Etnische verschillen zijn van levensbelang: L858R komt relatief vaak voor onder Oost-Aziatische niet-rokers én het perspectief is slechter bij Oost-Aziaten
De EGFR-exon21-mutatie (L858R) veroorzaakt Niet-Kleincellige Longkanker (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC) bij vaak jonge, vrouwelijke patiënten die niet hebben gerookt. Een risicofactor voor een slecht perspectief bij longkanker die wordt veroorzaakt door de EGFR-exon21-mutatie, is het hebben van de Oost-Aziatische etniciteit, of een voorouder met Oost-Aziatische genen. Deze specifieke mutatie komt relatief vaak voor onder Oost-Aziaten.Toch wordt in West-Europese studies niet of onvoldoende onderkend dat patiënten met een Oost-Aziatische voorouder een andere behandeling nodig hebben dan patiënten met West-Europese genen.
Nog afgezien van de etnische verschillen in medicijnmetabolisme, moet worden onderkend dat de behandeling in Nederland voor patiënten met de L858R-mutatie ernstig tekortschiet. Het is een verschrikkelijk perspectief dat het geen gebruik is om het kankerweefsel te sensibiliseren door de gelijktijdige toepassing van een TKI, immunotherapie of cytostatica en anti-angiogenese. Doorgaans wordt duale therapie van twee TKIs, een combinatie van een TKI met chemo, TKI en immuuntherapie, ook niet toegepast. De juiste behandeling is niet beschikbaar voor de patiënt met een EGFR-exon21-mutatie.
In de verouderde literatuur en berichtgeving wordt wel gezegd dat het perspectief van de EGFR-exon21 -mutatie gunstig is, maar het tegendeel is waar. Dat heeft ermee te maken dat Osimertinib op zichzelf niet voldoende is om progressie van groei van tumorcellen tegen te gaan.
Het perspectief: de levensverwachting van patiënten met de EGFR-exon21-mutatie bij monotherapie met Osimertinib is ~17 maanden
De behandeling bestaat in Nederland anno 2023 uit het toepassen van monotherapie, door een Tyrosine-Kinase Inhibitor. Van de huidige generatie TKI bestaat de behandeling uit de toediening van 80mg Osimertinib. De gemiddelde levensverwachting vanaf de start van Osimertinib, is 17 maanden. Het is merkwaardig dat een TKI zoals Osimertinib in de eerste maanden tot wel 12 maanden na de start van de behandeling voor afname van de tumorlaesies kan zorgen.
Het is in dat geval niet zo dat de behandeling in het geheel niet aanslaat, maar de perspectieven van patiënten met EGFR-exon21-mutaties zijn slecht. Gemetastaseerde tumoren van de EGFR-exon21-mutatie zijn nog altijd niet te behandelen (tenzij de metastase nog "naïef" is, d.w.z. dat er niet eerder chemo en/of TKIs zijn toegepast. Bovendien moet de conditie van de patiënt goed genoeg zijn om cytostatica te mogen geven).
Hoe kan de plotselinge "turnover" van kankercellen na ~12-17 maanden schijnbaar effectieve behandeling met een TKI worden verklaard, als géén resistentiemechanismen worden gevonden?
Het is de vraag wat de plotselinge turnover van maligne cellen veroorzaakt. Als het tumorweefsel is geanalyseerd en er wordt géén resistentiemechanisme gevonden, wat zou dan de verklaring kunnen zijn van de "rapid cell turnover"? Met andere woorden: hoe kan het dat een TKI in de beginfase van de behandeling een remmend effect heeft, maar na ongeveer een jaar effectiviteit verliest? Ik geef mijn eigen visie, een korte verkenning van de mogelijke verklaringen van het ontbreken van een effectieve behandeling van de EGFR-exon21-mutatie. Hierbij moet de kanttekening worden geplaatst, dat tumorweefsel altijd bestaan uit heterogene maligne cellen: een tumor is níet opgebouwd uit één type kankercel, maar een hoeveelheid aan verschillende cellen.
Een opmerking vooraf: het kan ook gebeuren dat geen sprake is van een "turnover" van kankercellen, maar van oligometastasen zich in het centrale zenuwstelsel ophouden. Oligometastasen zullen niet worden gedetecteerd en de BBB (Blood Brain Barrier; bloed-hersenbarrière) of het beenmerg beschermt zich schuilhoudende uitgezaaide kankercellen. De BBB is moeilijk te doordringen voor de meeste medicijnen.
1. In 30-60% van de gevallen van resistentie tegen Osimertinib zijn de betrokken resistentiemechanismen nog niet bekend in de wetenschappelijke (internationale) database;
2. Een mogelijkheid is dat het metabolisme van de patiënt een wijziging doormaakt;
3. De etnische invloed van Oost-Aziatische genen op het gebrek aan effectiviteit van de behandeling kan samenhangen met een van Westerse patiënten afwijkend medicijnmetabolisme door verschillen in het CYPP2D6-enzym in de lever (cytochrome P450);
4. De tumorcellen kunnen het mitochondriale metabolisme (NADPH/TCA-cyclus/OXPHOS) in de cel van het gezonde weefsel manipuleren, om weerstand te bieden tegen TKIs, immunotherapie en/of cytostatica;
5.Een andere mogelijke verklaring is dat het tumorweefsel ondersteuning krijgt van "helper cells", onder meer door celweefsel te infiltreren;
6. De EGFR werkt in samenspel met de VEGFR. In het geval van een mutatie aan de EGFR-receptor dient de behandeling ook op de VEGF-receptor te worden gericht;
7. De intracellulaire en extracellulaire pH-waarde wordt gemanipuleerd door het tumorweefsel, om een gunstig milieu te verzekeren voor overleving van de maligne cellen.
Waarom monotherapie bij een EGFR-exon21-mutatie ineffectief en inefficiënt is
Een exon21-mutatie aan de EGFR-receptor (L858R) maakt de structuur van de EGFR instabiel. Hoewel het "hardnekkige" type deletie of mutatie zeer kwaadaardig is, zorgt de stabiele structuur ervoor dat de EGFR in dat geval gevoeliger is voor TKIs. De instabiele exon21-mutatie bindt niet goed aan een TKI zoals Osimertinib, waardoor monotherapie niet geschikt is voor de EGFR-exon21-mutatie.
Om een TKI, dan wel cytostatica en/of immuuntherapie effectief te laten zijn voor de L858R-mutatie, dienen de tumorcellen te worden sensibiliseerd.
Anti-angiogenese van de VEGF-receptor: noodzakelijk voor het sensibiliseren van tumoren
Om voorzien te worden van voeding, maken tumorcellen vaatweefsel aan. De VEGF (vascular endothelial growth factor) is betrokken bij de vorming van vaatweefsel. VEGF stimuleert de overleving, migratie, maar ook de doorlaatbaarheid (permeabiliteit) van endotheliumcellen.
De permeabiliteit van de VEGF in tumorweefsel zorgt ervoor dat monotherapie ineffectief wordt, omdat het therapeutisch middel "weg kan lekken". Anti-angiogenese remt niet alleen de aanmaak van vaatweefsel door de tumorcellen, maar beperkt ook de afvoer van de medicatie. Als in dit voorbeeld Osimertinib wordt gecombineerd met anti-angiogenese, wordt het tumorweefsel ontvankelijk gemaakt voor deze TKI, terwijl de TKI ook niet wordt afgevoerd door de activiteit van de VEGF.
Mogelijkheden voor behandeling van kanker door de EGFR-exon21-mutatie/L858R: de nabije toekomst
Ik verken een aantal potentiële behandelingen voor kanker en longmetastasen van het type-EGFR-exon21-mutatie. Deze behandelingen bieden hoop voor de nabije toekomst, maar ze moeten wel benut worden:
-1. Duale behandeling. Combinant-TKI en chemo. De effectiviteit van een TKI kan worden vergroot door aanvullend cytostatica op te nemen in de behandeling. De conditie van de patiënt moet daarvoor goed genoeg zijn (o.a. mobiliteit, lever- en nierfunctie). Als op het moment van ontdekking van longkanker door EGFR-exon21-mut. reeds uitzaaiingen worden aangetroffen, waaronder in de hersenen, kan een combinant-TKI + chemo worden toegepast op het naïeve tumorweefsel;
- 2. Duale therapie met kinaseremmers;
- 3. Crispr-Cas-techniek. Met Crispr-Cas (gebaseerd op onderzoek naar poepbacteriën, gestart in 1987) wordt het genetisch materiaal van een pathogeen (virus/bacterie/schimmel) toegepast om de oncogene mutaties op te sporen, op te knippen en vervolgens te vernietigen of te plakken;
- 4. Beïnvloeding van de intracellulaire en extracellulaire pH-waarden die door de kankercellen worden gemanipuleerd tot een gunstig milieu om in te overleven. De pH-wijziging is geen "bystander effect" van tumoractiviteit. Het aanpassen van de intracellulaire en extracellulaire tumor-pH maakt de overleving van de tumorcel moeilijker; de wijzing van de pH-waarden vergroot zo de effectiviteit van de behandeling met TKIs, cytostatica of immuuntherapie;
- 5. Behandeling met pathogenen. zoals SARS. De Spike S1-proteïne van SARS heeft de potentie om kankercellen te vernietigen;
- 6. Immuuntherapie, met een complexe rol voor eosinofielen. Ontstekingsfactoren en immuuncomponenten, waaronder eosinofielen, cytokinen en interleukinen, hebben de potentie om tumorcellen aan te vallen. De effectiviteit en het profiel van eosinofielen, cytokinen en interleukinen zijn afhankelijk van het tumormilieu. Bij een gunstig tumormilieu kan het profiel van de eosinofiel juist tumorbevorderend werken;
- 7. Targeting GRP78. Het oudste onderzoek over de rol van GRP78 in kanker dat in de database van NCBI is gepubliceerd, komt uit 1977. In dit onderzoek werd gesteld dat GRP78 kankercellen beschermt tegen glucosedeprivatie (Glucose depletion accounts for the induction of transformation-sensitive membrane proteins in Rous sarcoma virus, Proc. Natl. Acad Sci USA, 1977 Sep;74(9)).
In 2020 werd een onderzoek gepubliceerd over de rol van GRP78 in kankermutaties, de rol van GRP78 in de overleving van de tumorcel en in infectie met SARS-CoV-2/COVID (GRP78 targeting: Hitting two birds with a stone, Life Sciences Vol. 260, 1 november 2020). GRP78 is onderdeel van de familie van chaperone-eiwitten HSPA5.
Selectieve inactivering van Glucose regulating protein 78 zorgt ervoor dat endotheliuminflammatie en longschade (Acute Lung Injury) worden beperkt (Selective Inactivation of Intracellular BiP/GRP78 Attenuates Endothelial Inflammation and Permeability in Acute Lung Injury, Scientific Reports 2019;9).
Lopende trials en "not yet recruited": NSCLC - EGFR exon21 mutation
De zoekterm "progressed on Osimertinib" en "EGFR exon21 mutation" levert de volgende resultaten op:
1. De resistentiemechanismen tegen Osimertinib in patiënten met een EGFR-mutatie worden nog onderzocht. Op Clinical Trials is te zien dat het Erasmus MC, Radboud, Academisch Ziekenhuis Maastricht, Universitair Medisch Centrum Groningen en de Vrije Universiteit nog géén patiënten hebben geworven voor dit onderzoek.
Het Antoni van Leeuwenhoek is in 2023 het enige academische ziekenhuis dat patiënten recruteert voor het onderzoek naar resistentiemechanismen tegen Osimertinib;
2. APG-1252 + Osimertinib. Uitgesloten van deze trial zijn patiënten die chemo, bestraling, immuuntherapie en gerichte therapie ontvingen en/of die operatie hebben ondergaan;
3. PD-L1;
4. FLAURA Trial
5. ORCHARD Trial
