[update] [ pharmacovigilance 2 ] COVID-vectorvaccins en het risico op trombose of trombocytopenie: stel beleid op ter behandeling van ernstige bijwerkingen

Pharmacovigilance: het voorzorgsprincipe
"De kans is groter dat je door de bliksem wordt getroffen, dan dat je trombose krijgt door het AZ-vaccin". 

Dat soort statistische vergelijkingen zijn volkomen nutteloos. Ze zijn bedoeld om het risico op schade door vaccinatie te relativeren. Ze leiden af van de enige belangrijke vraag:
"Welke specifieke risico's zijn verbonden aan dit vaccin en hoe kunnen die worden bestreden?"

Deze vraag hoort bij het principe van "pharmacovigilance", wat zoveel betekent als: we nemen alle voorzorgsmaatregelen in acht om schade [ernstige bijwerkingen] te voorkomen. Daarvoor móeten juist alle specifieke risico's worden onderkend. In plaats van de vergelijking te trekken met ongelukken, is het dus zaak om het causaal verband tussen het COVID-vaccin en trombose en trombocytopenie te leggen. Ook als de incidentie van ernstige bijwerkingen laag is op het totaal aantal gevaccineerde personen, dient beleid te worden opgesteld om eventuele ernstige bijwerkingen te kunnen behandelen.

Ik heb dit onderwerp eerder besproken in het bericht van 16 maart 2021: "Over het causaal verband tussen de AstraZeneca-vaccins en trombose kan pas iets zinnigs worden gezegd, als de case reports worden gepubliceerd". Daarin stelde ik aan de orde dat de causaliteitsvraag, die kan worden beantwoord aan de hand van de case reports, in het bijzonder van belang is voor het bijwerken van de bijsluiter van het vaccin. Reeds in maart 2021 vermeldde de bijsluiter van het AstraZeneca-COVID-19-vaccin dat voorzichtigheid geboden was bij mensen met een voorgeschiedenis van trombose (zie bijsluiter NL-6654/exp.02-2023), maar dit voorzorgsprincipe was slechts gericht op het voorkomen van blauwe plekken.

Platelet Factor 4
Het is in de case reports bekendgemaakt welke factor ervoor heeft gezorgd dat mensen ná vaccinatie met het AstraZeneca-vaccin (ChAdOx1 COVID-19) trombose of trombocytopenie ontwikkelden. In de studie van NEJM van 9 april 2021 wordt geconcludeerd dat alle vijf patiënten die ernstige klachten kregen na vaccinatie met AstraZeneca, antilichamen tegen factor IV (Platelet Factor 4 of PF4) hadden ontwikkeld (Thrombosis and Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination, NEJM, 9 april 2021). Vier van hen kregen een ernstige hersenbloeding. In één van de patiënten werden ongebruikelijke tromboses waargenomen op een scan. Trombose en trombocytopenie zijn bekende complicaties van COVID en van het eerste SARS-Coronavirus uit 2003. In dit geval gaat het echter om VAED, "Vaccine Associated Enhanced Disease" (Vaccine-associated enhanced disease: Case definition and guidelines for data collection, analysis and presentation of immunization safety data, Europe PMC, Vaccine 23 februari 2021).

Met het publiceren van de case studies is duidelijk geworden welke middelen verbetering kunnen brengen bij trombose en trombocytopenie: dat zijn vroege toediening van intraveneuze immunoglobuline, prednisolon en warfarin.

Ontwikkel een richtlijn om ernstige bijwerkingen van vaccins te bestrijden
Na de gevallen van ernstige trombose en trombocytopenie door vaccinatie met AstraZeneca is internationaal de neiging ontstaan om het vaccin te wantrouwen. Het is niet nodig om AstraZeneca en andere vaccins die op vergelijkbare wijze tot stand zijn gekomen, definitief af te schrijven. In plaats daarvan dienen Nederland en andere landen nu direct een richtlijn te ontwikkelen om de risico's van het vaccin te kunnen bestrijden.

Richtlijnen voor het behandelen van met vaccins geassocieerde trombose en trombocytopenie zijn er nog niet. De internationale "Society of Thrombosis and Haemostasis Research (GTH)" heeft een voorstel voor een richtlijn ter behandeling gepubliceerd. Het testen op antilichamen tegen PF4/heparinecomplexen dient standaard te zijn. Voor de behandeling dienen hoge doses intraveneuze immunoglobuline en toediening van fondaparinux of danaparoid te worden overwogen (Diagnosis and Management of Vaccine-Related Thrombosis Following AstraZeneca COVID-19 Vaccination: Guidance Statement from the GTH, Hämostasoelogie Progress in Homeostasis, 1 april 2021).

Wat moet nog nader worden onderzocht?
Wat niet kon worden vastgesteld op grond van de case studies, zijn de volgende punten:
- Waren de personen die ernstige bijwerkingen kregen ná ontvangst van het AZ-vaccin, al eerder (recentelijk) geïnfecteerd met SARS-Coronavirus-2?;
- Richtten de antilichamen zich uitsluitend tegen Platelet Factor 4, of zijn er ook andere factoren die een heftige reactie met antilichamen oproepen na vaccinatie?;
- Eén van de getroffen patiënten gebruikte hormoonsuppletie. Verhoogt het gebruik van anticonceptie het risico op trombose na toediening van het vaccin?

Concluderend
Laat de vergelijkingen met vliegtuigongelukken of blikseminslag voor wat ze zijn. Zulke relativeringen dragen nooit bij aan een oplossing. Slechts één vraag dient centraal te worden gesteld:

"Wat is het causaal verband tussen het vaccin en de bijwerkingen?"

Die causaliteitsvraag is van belang voor de ontwikkeling van beleid gericht op het voorkomen van ernstige bijwerkingen. De case studies die op 9 april 2021 zijn gepubliceerd, dragen bij aan het vinden van de juiste behandeling voor het voorkomen van "VAES", ofwel met het vaccin geassocieerde complicaties. Er is geen reden om AstraZeneca en andere COVID-vaccins af te schrijven. In plaats daarvan moet het voorzorgsprincipe ("pharmacovigilance") worden gehanteerd om VAES te voorkomen. Het is tijd dat Nederland en andere landen een richtlijn ontwikkelen voor de behandeling van trombose en trombocytopenie die ontstaan na toediening van de COVID-vaccins.

[Pharmacovigilance 1] Over het causaal verband tussen de AstraZeneca-vaccins en trombose kan pas iets zinnigs worden gezegd, als de case reports worden gepubliceerd

De EMA berichtte dit weekend dat "Er geen aanleiding was om aan te nemen dat de recente trombotische gevallen die waren opgetreden ná vaccinatie met AstraZeneca, het gevolg waren van dit COVID-vaccin".

Over welgeteld twee minuten zal de EMA een nieuwe verklaring afgeven nadat op zondag bekend was geworden dat een persoon zonder bekend medisch lijden binnen een etmaal na toediening van AstraZeneca was komen te overlijden met het beeld van trombocytopenie (een laag gehalte aan witte bloedplaatjes). In totaal heeft AstraZeneca 37 gevallen van trombose-activiteit doorgegeven. In perspectief: 17 miljoen vaccins van AZ zijn inmiddels gezet.

Trombose en trombocytopenie (een te laag niveau bloedplaatjes): typerend voor COVID
COVID zelf wordt gekenmerkt door trombotische gebeurtenissen die volgen op infectie met het SARS-Coronavirus-2 (SARS-CoV-2). Sinds 2003 is het een algemeen beeld dat zowel trombose als cytopenie kunnen optreden bij infectie met het SARS-coronavirus. Gedurende de ontwikkeling van de ziekte verschuift de toestand van trombose-activiteit naar een te laag niveau bloedplaatjes. Aan het begin van de infectie wordt de bloedplaatjesproductie opgeschroefd. Bloedplaatjes trekken vervolgens trombi en fibrine aan om microtrombi te vormen in het weefsel van de longen en andere organen. Dit is een poging van het lichaam om beschadigingen te repareren. Een deel van de bloedplaatjes wordt opgeslokt door microtrombose. Bij gebrek aan voldoende bloedplaatjes worden de resterende bloedplaatjes hyperactief gemaakt. Dit is een vorm van overcompensatie die tot totale uitputting van de bloedplaatjesproductie leidt. Het beeld van trombose met hyperactieve bloedplaatjes, gevolgd door een ziekelijk laag niveau van bloedplaatjes, is progressieve trombocytopenie. In zeldzame gevallen kan TTP optreden, trombotische trombocytopenie. Een patiënt met TTP zal paarse plekken op het lichaam en aan de extremiteiten vertonen.

De causaliteitsvraag uit oogpunt van "Pharmacovigilance": het voorzorgsprincipe
De belangrijkste vraag is: is er een causaal verband tussen de toediening van het AstraZeneca-vaccin en de trombosegevallen die bij AstraZeneca zijn gemeld?

De antwoorden die ik tot nu toe heb gehoord, alsmede de verklaring van de EMA die tot gisteren op hun pagina stond, trekken relativerend bedoelde vergelijkingen: "Het virus veroorzaakt trombose, er is geen aanwijzing dat AZ in deze gevallen voor trombose heeft gezorgd" en "17 miljoen vaccins van AZ zijn al toegediend, dus het aantal trombosegevallen onder de AZ-populatie is erg laag".

Mogelijke verklaringen
Vergelijkend onderzoek geeft echter geen antwoord op de causaliteitsvraag. Om iets zinnigs over het verband tussen de AstraZeneca-vaccins en trombose te kunnen zeggen, is het noodzakelijk dat eerst de case reports van de getroffen personen worden gepubliceerd. Het kan namelijk zijn - en dat is iets waarvoor AstraZeneca al een waarschuwing gaf in de bijsluiter - dat de mensen die ernstige trombose of trombocytopenie ontwikkelden ná ontvangst van het vaccin, (aangeboren) trombotische factoren hebben die maken dat dít vaccin niet geschikt voor ze was. Onderaan dit bericht heb ik de waarschuwing van AstraZeneca geplaatst.

Een tweede verklaring is dat een deel van deze personen reeds was geïnfecteerd met het SARS-coronavirus en in de periode ná toediening van het vaccin ernstige trombotische klachten ontwikkelden. Een derde, zéér plausibele verklaring, is dat deze personen recentelijk een infectie met het coronavirus hebben gehad (of nog onder de leden hebben) en dat het vaccin de immuunreactie nog eens een extra stimulans geeft. Vaccinoloog John J.L. Jacobs waarschuwde er in november 2020 al voor: als iemand die het vaccin krijgt, recentelijk besmet is geweest met het coronavirus, kan het vaccin een ongewenste reactie van het immuunsysteem op gang brengen ('boost').

Vooralsnog zullen relativeringen en vergelijkingen geen antwoord bieden. Dat 22 gevallen op 17 miljoen vaccins "relatief laag" is, is geen bewijs voor het causaal verband tussen het vaccin en de gemelde trombosegevallen. De klinische casus moeten eerst bekend worden gemaakt.

Over de bijsluiter
Op de Nederlandstalige webpagina van AstraZeneca, COVID-19, zijn de bijsluiter, informatie voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg (Z4-29107) en SmPC (NL-6654/exp.02-2023) te vinden. De bijsluiter maakt duidelijk dat bij mensen met een voorgeschiedenis van trombotische activiteit en trombocytopenie voorzichtigheid is geboden, maar opvallend genoeg gaat het om het risico op blauwe plekken (zie afbeelding). Over de veiligheid van het AZ-vaccin voor mensen met een ernstige immuunstoornis is geen informatie beschikbaar, omdat mensen met ernstige immuunziekten werden uitgesloten van de trial. Ook mensen met ernstige cardiovasculaire, metabole en endocriene aandoeningen werden in de testfase uitgesloten van onderzoek. Opvallend is dat in de SmPC-bijlage wordt gemeld dat mensen met een bekende voorgeschiedenis van een SARS-CoV-2-infectie zijn uitgesloten bij alle onderzoeken in de trials van het AstraZeneca-vaccin.

Het was bij aanvang van het vaccinatieprogramma dus nog helemaal niet duidelijk hoe de AstraZeneca-vaccins zouden uitpakken bij immunogecompromitteerde personen en personen met een voorgeschiedenis van corona-infectie.

Voorzichtigheid geboden met trombose en trombocytopenie, vanwege het risico op blauwe plekken

Geen nadere informatie over contra-indicaties bij het inenten van reeds met SARS-CoV-2 besmette personen