[ pharmacovigilance 3 ] COVID-vectorvaccins en trombose & trombocytopenie: PF4 [automated updates]

Terugblik
1. Over het causaal verband tussen de AstraZeneca-vaccins en trombose kan pas iets zinnigs worden gezegd, als de case reports worden gepubliceerd (over de noodzaak van pharmacovigilance) (16 maart 2021);
2. [Pharmacovigilance] Addressing the causality question of thrombosis and thrombocytopenia and the AstraZeneca COVID vaccine is necessary (18 maart 2021);
3. [update pharmacovigilance] COVID-vectorvaccins en het risico op trombose of trombocytopenie: stel beleid op ter behandeling van ernstige bijwerkingen ;

Pharmacovigilance is een treffende term voor het voorzorgsprincipe bij de toepassing van medische behandelingen. Het voorzorgsprincipe brengt onder meer mee dat farmaceuten in de bijsluiter dienen te waarschuwen voor mogelijke (ernstige) bijwerkingen van een medicijn. Het voorzorgsprincipe houdt ook in dat het verband tussen een medicijn/vaccin en ernstige bijwerkingen die zich hebben voorgedaan, dient te worden onderzocht. Het vaststellen van het causaal verband tussen een medicijn/vaccin en ernstige bijwerkingen dient ertoe om specifieke risico's in de bijsluiter te kunnen vermelden en om de juiste behandeling te vinden om deze bijwerkingen tegen te gaan.

In het bericht "COVID-vectorvaccins en het risico op trombose of trombocytopenie: stel beleid op ter behandeling van ernstige bijwerkingen" meldde ik dat in een kleine studie van 5 patiënten die ná ontvangst van het AstraZeneca-vaccin, trombose en trombocytopenie ontwikkelden, werd vastgesteld dat alle vijf patiënten antilichamen tegen Platelet Factor 4 (PF4, bloedplaatjesfactor 4) hadden aangemaakt. De meest recente case reports bevestigen dit beeld in de meeste, maar niet alle gevallen.

Platelet Factor 4: een gemene deler in de meeste, maar niet alle gevallen
Onlangs is de meest recente case study naar trombose en trombocytopenie ná vaccinatie met AstraZeneca (ChAdOx1 nCoV-19) gepubliceerd. Van de 23 onderzochte patiënten werden er maar liefst 22 positief getest op de ontwikkeling van antilichamen tegen Platelet Factor 4 (PF4). Anti-PF4-antilichamen zijn in géén van de gevallen gerelateerd aan het gebruik van heparine. Uit voorzorg wordt heparine vermeden en worden andere anticoagulanten, zoals Argatroban, Danaparoid, Fondaparinux of directe oraal toegediende anticoagulanten gegeven. Vroege toediening van intraveneuze immunoglobuline (IVIG) wordt in een aantal gevallen als een succesvolle behandeling beschouwd (Pathologic Antibodies to Platelet Factor 4 after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination, NEJM 2021).

Een overeenkomstige bevinding is gedaan in een case report over de ontwikkeling van trombotische trombocytopenie na ontvangst van het Janssen-vaccin (Ad26.COV2.S). Net als het AstraZeneca-vaccin, is het Janssen-vaccin een niet-replicerend vectorvaccin op basis van een adenovirus (Thrombotic Thrombocytopenia after Ad26.COV2.S Vaccination, NEJM 2021). 

Opvallend
Een case report meldt de ontwikkeling van trombose in de bovenste oogader (SOVT), een beroerte en trombocytopenie, 10 dagen na vaccinatie met het AstraZeneca-vaccin. In tegenstelling tot de hiervoor genoemde gevallen, werden géén antilichamen tegen PF4 gemeten. De test op antilichamen tegen PF4 werd afgenomen op dag 4 ná toediening van heparine. Om de trombotische trombocytopenie te behandelen, werden intraveneuze Dexamethason, levetiracetam en lacosamide voorgeschreven. Op 8 dagen na opname in het ziekenhuis werd phenprocoumon als anticoagulant voorgeschreven. Na 26 dagen is de patiënt uit het ziekenhuis ontslagen (Bilateral superior ophthalmic vein thrombosis, ischaemic stroke and immune thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 vaccination, Lancet Clinical Picture 2021). 

Het meest opvallende contrast met de case reports in NEJM is een case report van de Lancet in 2021. In dit geval wordt niet gemeld of de patiënt op antilichamen tegen PF4 is onderzocht. Blijkbaar is in het geheel géén PF4-antilichamen-assay afgenomen. In tegenstelling tot de andere gevallen, wordt in deze casus de dosis heparine opgeschroefd van een lage dosis LMWH naar een therapeutische dosis heparine. Het doel is om anti-Factor Xa-activiteit te bereiken. Deze aanpak blijkt succesvol. Na 12 dagen werd de LMWH vervangen door dabigatran (Pulmonary embolism and thrombocytopenia following ChAdOx1 vaccination, Lancet Clinical Picture 2021).

Immunotrombocytopenie (ITP) na ontvangst van een COVID-RNA-vaccin
In "Journal of Blood Medicine" is de case report geplaatst van een geval van ernstige immunotrombocytopenie, die enkele uren ná ontvangst van het RNA-COVID-vaccin van Moderna werd ontwikkeld. De patiënt reageerde niet op een initiële dosis Dexamethason, IVIG, rituximab, methylprednisolon en romiplostim, maar wel op een tweede dosis romiplostim en corticosteroïden. Een trombopoietin-receptorantagonist (TPO-RA) wordt aanbevolen, omdat deze níet de gewenste immuunreactie onderdrukken. TPO-RA moet wel zeer selectief worden gegeven, omdat deze het risico op trombose vergroot (Severe, Refractory Immune Thrombocytopenia Occurring After SARS-CoV-2 Vaccine, Journal of Blood Medicine 2021; 12: 221-224).

Wordt vervolgd
De gemene deler van de meeste gevallen van ernstige bijwerkingen na ontvangst van een COVID-vaccin op basis van een vector (de drager, een virus) is bekend, dat is Platelet Factor 4. In het overgrote deel van de gemelde ernstige bijwerkingen ná vaccinatie met een vectorvaccin, ontwikkelden de getroffenen anti-PF4-antilichamen. In géén van de case studies worden antilichamen tegen de Spike-eiwitten van het vaccin (de S-proteïne van het virus SARS-CoV-2) waargenomen. De ernstige bijwerkingen kunnen dus worden verklaard door het vectorvirus (= de drager) en/of één van de overige bestanddelen van het vaccin. Bij ieder vaccin dat over één van deze eigenschappen beschikt, kunnen de hiervoor besproken bijwerkingen optreden; het ligt er dus niet aan, dat het een COVID-vaccin is.

Het causaal verband tussen het vaccin en de ernstige, zeer specifieke bijwerkingen, is daarmee deels vastgesteld. Wat moet worden onderzocht, is waarom bij een klein deel van de gevaccineerde populatie deze anti-PF4-antilichamen worden gevormd in reactie op het vaccin. Met deze onderzoeksvraag kan nog specifieker worden gezocht naar de behandeling van ernstige bijwerkingen.

Het is niet nodig om AstraZeneca en Janssen (Johnson & Johnson) definitief af te schrijven, omdat deze vaccins het eerst werden geassocieerd met Trombotische Trombocytopenie (trombose + een ernstig tekort aan bloedplaatjes). Wat wél nodig is, is dat Nederland een richtlijn ter behandeling en bestrijding van ernstige bijwerkingen tengevolge van COVID-vaccins invoert en deze zo snel mogelijk in praktijk brengt. Enkele succesvolle behandelingen heb ik hiervoor genoemd in de bespreking van de verschillende casus. Het Nederlandse beleid wordt gekenmerkt door uitstel, chaos en vertraging, terwijl het vaccinatieprogramma óók inclusief AstraZeneca en Janssen vlot door kan stromen als de richtlijnen nu eens paraat zouden zijn.

[Pharmacovigilance 1] Over het causaal verband tussen de AstraZeneca-vaccins en trombose kan pas iets zinnigs worden gezegd, als de case reports worden gepubliceerd

De EMA berichtte dit weekend dat "Er geen aanleiding was om aan te nemen dat de recente trombotische gevallen die waren opgetreden ná vaccinatie met AstraZeneca, het gevolg waren van dit COVID-vaccin".

Over welgeteld twee minuten zal de EMA een nieuwe verklaring afgeven nadat op zondag bekend was geworden dat een persoon zonder bekend medisch lijden binnen een etmaal na toediening van AstraZeneca was komen te overlijden met het beeld van trombocytopenie (een laag gehalte aan witte bloedplaatjes). In totaal heeft AstraZeneca 37 gevallen van trombose-activiteit doorgegeven. In perspectief: 17 miljoen vaccins van AZ zijn inmiddels gezet.

Trombose en trombocytopenie (een te laag niveau bloedplaatjes): typerend voor COVID
COVID zelf wordt gekenmerkt door trombotische gebeurtenissen die volgen op infectie met het SARS-Coronavirus-2 (SARS-CoV-2). Sinds 2003 is het een algemeen beeld dat zowel trombose als cytopenie kunnen optreden bij infectie met het SARS-coronavirus. Gedurende de ontwikkeling van de ziekte verschuift de toestand van trombose-activiteit naar een te laag niveau bloedplaatjes. Aan het begin van de infectie wordt de bloedplaatjesproductie opgeschroefd. Bloedplaatjes trekken vervolgens trombi en fibrine aan om microtrombi te vormen in het weefsel van de longen en andere organen. Dit is een poging van het lichaam om beschadigingen te repareren. Een deel van de bloedplaatjes wordt opgeslokt door microtrombose. Bij gebrek aan voldoende bloedplaatjes worden de resterende bloedplaatjes hyperactief gemaakt. Dit is een vorm van overcompensatie die tot totale uitputting van de bloedplaatjesproductie leidt. Het beeld van trombose met hyperactieve bloedplaatjes, gevolgd door een ziekelijk laag niveau van bloedplaatjes, is progressieve trombocytopenie. In zeldzame gevallen kan TTP optreden, trombotische trombocytopenie. Een patiënt met TTP zal paarse plekken op het lichaam en aan de extremiteiten vertonen.

De causaliteitsvraag uit oogpunt van "Pharmacovigilance": het voorzorgsprincipe
De belangrijkste vraag is: is er een causaal verband tussen de toediening van het AstraZeneca-vaccin en de trombosegevallen die bij AstraZeneca zijn gemeld?

De antwoorden die ik tot nu toe heb gehoord, alsmede de verklaring van de EMA die tot gisteren op hun pagina stond, trekken relativerend bedoelde vergelijkingen: "Het virus veroorzaakt trombose, er is geen aanwijzing dat AZ in deze gevallen voor trombose heeft gezorgd" en "17 miljoen vaccins van AZ zijn al toegediend, dus het aantal trombosegevallen onder de AZ-populatie is erg laag".

Mogelijke verklaringen
Vergelijkend onderzoek geeft echter geen antwoord op de causaliteitsvraag. Om iets zinnigs over het verband tussen de AstraZeneca-vaccins en trombose te kunnen zeggen, is het noodzakelijk dat eerst de case reports van de getroffen personen worden gepubliceerd. Het kan namelijk zijn - en dat is iets waarvoor AstraZeneca al een waarschuwing gaf in de bijsluiter - dat de mensen die ernstige trombose of trombocytopenie ontwikkelden ná ontvangst van het vaccin, (aangeboren) trombotische factoren hebben die maken dat dít vaccin niet geschikt voor ze was. Onderaan dit bericht heb ik de waarschuwing van AstraZeneca geplaatst.

Een tweede verklaring is dat een deel van deze personen reeds was geïnfecteerd met het SARS-coronavirus en in de periode ná toediening van het vaccin ernstige trombotische klachten ontwikkelden. Een derde, zéér plausibele verklaring, is dat deze personen recentelijk een infectie met het coronavirus hebben gehad (of nog onder de leden hebben) en dat het vaccin de immuunreactie nog eens een extra stimulans geeft. Vaccinoloog John J.L. Jacobs waarschuwde er in november 2020 al voor: als iemand die het vaccin krijgt, recentelijk besmet is geweest met het coronavirus, kan het vaccin een ongewenste reactie van het immuunsysteem op gang brengen ('boost').

Vooralsnog zullen relativeringen en vergelijkingen geen antwoord bieden. Dat 22 gevallen op 17 miljoen vaccins "relatief laag" is, is geen bewijs voor het causaal verband tussen het vaccin en de gemelde trombosegevallen. De klinische casus moeten eerst bekend worden gemaakt.

Over de bijsluiter
Op de Nederlandstalige webpagina van AstraZeneca, COVID-19, zijn de bijsluiter, informatie voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg (Z4-29107) en SmPC (NL-6654/exp.02-2023) te vinden. De bijsluiter maakt duidelijk dat bij mensen met een voorgeschiedenis van trombotische activiteit en trombocytopenie voorzichtigheid is geboden, maar opvallend genoeg gaat het om het risico op blauwe plekken (zie afbeelding). Over de veiligheid van het AZ-vaccin voor mensen met een ernstige immuunstoornis is geen informatie beschikbaar, omdat mensen met ernstige immuunziekten werden uitgesloten van de trial. Ook mensen met ernstige cardiovasculaire, metabole en endocriene aandoeningen werden in de testfase uitgesloten van onderzoek. Opvallend is dat in de SmPC-bijlage wordt gemeld dat mensen met een bekende voorgeschiedenis van een SARS-CoV-2-infectie zijn uitgesloten bij alle onderzoeken in de trials van het AstraZeneca-vaccin.

Het was bij aanvang van het vaccinatieprogramma dus nog helemaal niet duidelijk hoe de AstraZeneca-vaccins zouden uitpakken bij immunogecompromitteerde personen en personen met een voorgeschiedenis van corona-infectie.

Voorzichtigheid geboden met trombose en trombocytopenie, vanwege het risico op blauwe plekken

Geen nadere informatie over contra-indicaties bij het inenten van reeds met SARS-CoV-2 besmette personen