The quest for solutions to COVID's thrombosis pandemic: endothelial (glycocalyx) dysfunction and mitochondrial dysfunction are starting points

This is message is part of the "COVID-19 Thrombosis Collection", starting from April 2020. I have been actively reporting on the prominence of thrombosis and hypercoagulability as the main features of COVID since April 2020. Amidst the quest for vaccines to prevent infection with SARS-CoV-2, the thrombosis question must still be addressed. Firstly, because it is highly undesirable to create a generation of long-term cardiovascular, pulmonary and multiple organ damage due to COVID.  

In this message, I will shed light on the starting point of thrombosis in COVID-19. Timing is a crucial aspect and it will become increasingly clear that the early stages of SARS-CoV-2 infection determine the development of (multi-organ) microthrombosis. Endothelial and epithelial integrity are a big driving force in maintaining healthy blood circulation. Previously, I have reported that the glycocalyx (a gel-like barrier of the endothelium) should be protected and restored in order to prevent catastrophic thrombosis. In 2018, restoration of the glycocalyx was proposed as a promising therapeutic target to accelerate lung injury recovery in sepsis-induced injuries like ARDS (The Pulmonary Endothelial Glycocalyx in ARDS: A Critical Role for Heparan Sulfate, Current Topics in Membranes Vol. 28, 2018, P33-52).

Note that endothelial damage, mitochondrial damage, cytotoxicity of the virus, recruitment of adhesive molecules, leukocytes and macrophages (inflammation), thrombus generation, platelet aggregation, imbalance of the Renin-Angiotensin and Kallikrein System (RAS/KKS), complement activation and release of coagulation factors each contribute to COVID severity and that each of these mechanisms offers therapeutic targets. Some therapeutic options are directed at protection of the glycocalyx, prevention of cytokine cascades ("cytokine storms", which is not specific), complement C5b-9 (MAC) inhibition, platelet inhibition and induction of thrombolysis and fibrinolysis.

Previous messages:
1. A stubborn complication: the quest for solutions to COVID's thrombosis pandemic, 30 November 2020;
2. COVID-19 Hypercoagulation, thrombosis, embolism and urokinase pathways: an up-to-date research collection, 20 October 2020;
3. A remaining challenge: hypercoagulability characterizing COVID-19, despite anticoagulation practices, 5 October 2020;
4. Pathways towards deterioration in SARS-CoV-2 IV: the complement system, 29 August 2020;
Pathways to deterioration in SARS-CoV-2 II: coagulation disorders (haemostatic imbalance): mechanisms driving thromboinflammation and pulmonary fibrosis, 6 May 2020;
5. Pathways towards deterioration in SARS-CoV-2 I: Is enhancement of ACE2 in the RAAS system (Renin-Angiotensin-Aldosterone/Kallikrein) key?, 18 April 2020;

This message covers:
1.   The endothelium and epithelium as starting points;
2.   Platelets and megakaryocytes: bordering between apoptosis (loss) and overcompensation;
2.1 SARS-CoV-2 interacts with platelets through primer TMPRSS2 and the ACE2 receptor;
3.   Endothelial health and intrinsic pathways;
3.1 Mitochondrial oxidative stress, sialic acid, oxidative phosphorylation and antioxidant Nrf2;
3.2 Naked megakaryocytes indicative of immunothrombosis in COVID-19

1. The endothelium and epithelium as starting points
The reason behind thrombosis is the attempt of the body to restore damaged tissue through prothrombotic and fibrotic factors. When the site of injury is restored, thrombi (blood clots) and fibrin clots are cleared by fibrinolysis and thrombolysis. In COVID-19 and other thrombotic diseases, the system fails to remove the clots. Mechanisms driving thromboinflammation and thromboembolism in COVID-19 are intertwined at the interaction of endotheliopathy, coagulability and thrombocytopathy. If one or more of these mechanisms fail to maintain the balance between pro-thrombotic and antithrombotic activity, the risk of catastrophic thrombosis increases.

COVID-19 patients show a hypercoagulable state (enhanced thrombin) and impaired fibrinolysis, but othen than a "common" Disseminated Intravascular Coagulopathy (DIC), depletion of antithrombin and alpha-2 antiplasmin is not observed in COVID-19 coagulopathy. This is why COVID-coagulopathy is often diagnosed as "CAC". The state of CAC strengthens the view that endothelial damage is the determinant in COVID thrombosis. In cases of delayed catastrophic thrombosis in young and asymptomatic post-COVID-19 patients without underlying thrombotic risks, persistent mural thrombosis, low-grade thrombosis, viral inclusion bodies, hypercoagulability and elevated VWF are suggestive of ongoing endotheliopathy as a main cause (Delayed catastrophic thrombotic events in young and asymptomatic post COVID-19 patients, Journal of Thrombosis and Thrombolysis 2020, 7 November 2020).

It is proposed that schistocytes are adequate markers of endotheliopathy; fragments of red blood cells are result of damage to erythrocytes, indicative of diffuse endothelial damage with formation of microthrombi in the peripheral circulation (Evidence of systemic endothelial injury and microthrombosis in hospitalized COVID-19 patients at different stages of the disease, Journal of Thrombosis and Thrombolysis 2020, 6 November 2020).

The development of CAC depends on the interplay of endothelial cells, platelet-endothelium interaction and leukocytes. Elevated Von Willebrand Factor (VWF) levels, Plasmin activator inhibitor-1 (PAI-1 or SERPINE1) and angiopoietin 2 are markers of severity in COVID-19 coagulopathy. IL-6 and IL-beta correlate with fibrinogen upregulation. Platelets are involved in autophagy and programmed cell death. Platelets mediate between endothelial cells and leukocyte recruitment and release of inflammatory factors, contributing to thrombotic activity (Thrombocytopathy and endotheliopathy: crucial contributors to COVID-19 thromboinflammation, Nature Reviews Cardiology 2020 Nov 19: 1-16).

Coronaviruses also have a propensity to bind acetylated sialic acid residues on megakaryocytes and endothelial cells (Diagnosis, Management and Pathophysiology of Arterial and Venous Thrombosis in COVID-19, JAMA 2020;324(24)).

2. Platelets and megakaryocytes: bordering between apoptosis (loss) and overcompensation
Thrombocytopenia is progressive in COVID-19, which is reconcilable with the observation of early platelet aggregation. Platelet apoptosis (death of platelets) shifts platelet activation towards hyperactivation of remaining platelets. Hypoxia and endothelial damage further increase platelet activation and apoptosis. This was already observed in SARS-CoV-1 (2003)Thrombocytopenia in patients with SARS, Immune Hematology, April 2005; 10(2). Activated platelets express P-selectin and recruit alpha-granules, CCL2, CCL3, CCL7, IL-1beta, IL-7 and IL-8. IL-1beta is known to increase
endothelial permeability.

Hypoxia and C5a complement activation induces hyperactivation of platelets, antiphospholipid antibodies induce destruction
Platelet health depends on megakaryocyte health. The intrinsic pathways of BAK/BAX-mediated and FasL extrinsic apoptosis are downregulated in order to allow megakaryocytes to mature and to produce platelets from megakaryocytes. Bcl-xL mediates platelet survival. Platelet activation requires calcium through the mitochondrial cyclophilin D. Hypoxia and Reactive Oxygen Species/oxidative stress affect mitochondrial homeostasis. Hypoxia induces platelet hyperactivation, while antiphospholipid antibodies induce platelet destruction. Release of the complement factor C5a further induces hyperactivation of platelets.

2.1 SARS-CoV-2 interacts with platelets through primer TMPRSS2 and dysregulation of ACE2
SARS-CoV-2 RNA was found to interact with platelets, which means that virus is able to contribute to platelet hyperactivation (Circulation Research Vol. 127, Issue 11, November 6, 2020). This is compatible with the previous finding that platelets express the primer for SARS-coronavirus entry, TMPRSS2 and the ACE2-receptor (SARS-CoV-2 binds platelet ACE2 to enhance thrombosis in COVID-19, Journal of Hematology & Oncology 13, Article no. 120(2020). In severe COVID cases, formations of lung megakaryocytes and platelets were seen to obstruct the cardiopulmonary microvasculature. This is indicative of megakaryocytes hyperactivating surviving platelets to compensate for the loss of platelets (Apoptosis in megakaryocytes and platelets: the life and death of a lineage, Blood spotlight Vol. 131, Issue 6, February 8, 2018).

In response to interferon signaling, ACE2 is upregulated in the epithelium. This potentiates cellular uptake of SARS-CoV-2. Furthermore, SARS-CoV-2 is hypothesized to induce the release of IL-1 macrophages, acting on adhesion molecules and endothelial cells to provoke hypotension and septic shock through IL-6, TNF, arachidonic acid products thromboxane A2 and prostaglandins (Coronavirus-19 (SARS-CoV-2) induces acute severe lung inflammation via IL-1 causing cytokine storm in COVID-19: a promising inhibitory strategy, Journal of Biological Regulators and Homeostatic Agents 2020 Oct 5;34(6)).

3. Endothelial health and intrinsic pathways
The endothelium sits in a 'gel-like' layer, the endothelial glycocalyx. Endothelial cells are protected by pericytes. The function of the endothelium is to maintain vascular homeostasis through release of relaxation factors and contractile factors. Relaxation factors are Nitric Oxide (NO), Prostaglandin I2 (PGI2 or prostacyclin), contractile factors are endothelin, Reactive Oxygen Species (ROS), Angiotensin II (Ang II) and Thromboxane. Anti-inflammatory and anti-thrombotic factors are thrombomodulin, tissue factor pathway inhibitor (TFPI), antithrombin and protein C. Nitic Oxide suppresses cytokines, adhesion molecules such as VCAM and chemoattractants in order to prevent blood vessel permeability. NO further acts as an antiplatelet agent.

The endothelium is protected by tightly regulated High-Density Lipoproteins (HDL), which help maintain endothelial integrity by inhibition of blood cell adhesion to the vascular endothelium, reduction of platelet aggregation and coagulation and by promotion of fibrinolysis. HDL are proposed to downregulate TNF-alpha, which is a known major factor driving hyperinflammation (Endothelial Protection by High-Density Lipoproteins: From Bench to Bedside, Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology Vol. 23, Issue 10, October 2003).

3.1 Mitochondrial oxidative stress, sialic acid, oxidative phosphorylation and antioxidant Nrf2
During infection, accumulation of Reactive Oxygen Species (ROS) and mitochondrial oxidative stress enhances production of IL-1beta, IL-6 and Tumor Necrosis Factor, which contribute to the inflammatory state. In addition, CD68+ and CD163+ macrophages fill the pulmonary space, while CD16+ monocytes bind endothelial cells (Vascular Disease and Thrombosis in SARS-CoV-2 Infected Rhesus Macaques, Cell 2020; 183(5)). The decrease of NO and prostacyclin induce endothelial cell death. Activation of Adenosine Diphosphate (ADP) through P2Y purinoreceptors contributes to platelet aggregation and subsequent thrombus formation. Impairment of the intrinsic antioxidant NRF2 increases inflammation and endothelial cell apoptosis. In addition, removal of sialic acid from the endothelial glycocalyx impairs the antioxidant properties of Nrf2 exerted on mitochondria and reduced Nitric Oxide (eNOS) phosphorylation (OXPHOS) required to downregulate mitochondrial Oxidative Stress (Glycocalyx sialic acids regulate Nrf2-mediated signaling by fluid shear stress in human endothelial cells, Redox Biology 2021 Jan; 38: 101816 (published online Nov 28 2020).

Pro-thrombotic and pro-fibrotic activity is the natural way to restore the endothelium following injury. Upon loss of integrity, platelets and endothelial cells release vasoconstrictors thromboxane, ADP, PAI-1 and serotonin. Von Willebrand Factors (VWFs) and thrombin act pro-thrombotic. When restoration of the vasculature is done, fibrin and thrombi need to be cleared. Endothelial cells release tissue plasminogen activator (tPA) as a means of fibrinolysis. Endothelial dysfunction impairs fibrinolysis and thrombolysis (Fibrinolytic abnormalities in ARDS and versatility of thrombolytic drugs to treat COVID-19, Journal of Thrombosis and Haemostasis Vol 18, Issue 7, July 2020).

3.2 Naked megakaryocytes indicative of immunothrombosis in COVID-19
Megakaryocytopoiesis is the development of megakaryocytes, out of which blood platelets are eventually formed. Megakaryocytopoiesis is induced by thrombopoietin, erythropoietin, IL-6 and other cytokines. The final step in the process, following platelet production, is to remove the naked nuclei of megakaryocytes (NK-MK) through phagocytosis in the bone marrow and periphery. Thus, naked megakaryocytes are result of exhaustion for platelet production, instigated by endothelial injury.

SARS-CoV-2 infection of alveolar cells type II causes pneumocyte deficiency and disruptive hyaline membranes responsible for hypoxemia (Diffuse Alveolar Damage). IL-6 excess is hypothesized to stimulate megakaryocytopoiesis and platelet production in COVID-19; further evidence of ongoing inflammation is indicated by high serum ferritin and ferritinemia markers in bone marrow biopsy specimens (A proof of evidence supporting abnormal immunothrombosis in severe COVID-19: naked megakaryocyte nuclei increase in the bone marrow and lungs of critically ill patients, Platelets Vol. 31, Issue 8, 2020).

Next feature
Next feature will cover an extensive view of mechanisms involved in COVID-19 thrombosis, along the lines of key factors inflammation, coagulopathy, endotheliopathy and thrombosis. The very starting point of focus in COVID-19 is endothelial damage. It is safe to assume that adequate treatment of COVID-19 should include endothelial restoration therapeutics, anti-inflammatory drugs and antithrombotic therapeutics.

SARS-CoV-2: is aanpassing van ACE2 binnen het RAAS een therapeutische optie?

Dit bericht is de Nederlandse versie van mijn bericht van 18 april 2020: "Pathways to deterioration in SARS-CoV-2: is enhancement of ACE2 in the RAAS system key? 
Het is bekend dat de spike-glycoproteïne (S) van SARS-CoV-2 humaan Angiotensineconverterend enzym 2-receptoren (ACE2-receptoren) gebruikt om de cellen van de gastheer binnen te dringen. De ACE2-receptor wordt aangetroffen in type II alveolaire cellen (AT2) van de longen, slokdarmepitheelcellen, enterocyten uit ileum en colon, neusholte, vasculaire endothelia, nierweefsel, epithelia van de dunne darm, testes en op de epitheelcellen van mondslijmvlies (High expression of ACE2 receptor of 2019-nCoV on the epithelial cells of oral mucosa, International Journal of Oral Science, 24 February 2020 ), evenals in de hersenstam en neurale cortex. SARS valt ACE2-verrijkte cellen binnen, alleen om zichzelf zeer snel te repliceren om andere cellen te samentrekken. Van de infectie van type II-pneumocyten en het vrijkomen van virussen in de luchtwegen met de nabijheid van het pulmonale capillaire bed wordt sterk vermoed dat het systemische verspreiding van het virus naar andere organen mogelijk maakt (ACE2 Receptor Expression and SARS Infection Depend on Differentiation of Human Airway Epithelia, Journal of Virology, December 2005).

Is ARDS een adequate classificatie?
Het is nog onduidelijk wat precies de plotse achteruitgang is bij ernstig zieke SARS-CoV-2-patiënten. Een plotselinge verslechtering bij patiënten met zuurstoftekort wordt aangeduid als "Acute Respiratory Distress Syndrome" (ARDS). Het valt te betwijfelen of ARDS, gekenmerkt door bilaterale infiltraten, hypoxemie en kortademigheid (Acute Lung Injury and ARDS: Pathophysiology and Treatment, Missouri Medicine, Jul-Aug 2010), een geschikte classificatie is voor de pathofysiologie geassocieerd met SARS-CoV-2 (COVID-19 Pneumonia: ARDS or not?, Critical Care 24, Article number 154 (2020)). Over het algemeen wordt de rol van specifieke pathogenen voor de ontwikkeling van ARDS als moeilijk te beoordelen beschouwd (Acute Respiratory Distress Syndrome and Pneumonia: A Comprehensive Review of Clinical Data, Clinical Infectious Diseases, Vol. 43 Issue 6, 15 September 2006.

Pathologische bevindingen van een vroege COVID-casestudy: overactivering van T-cellen
In één geval met betrekking tot pathologische bevindingen van COVID-19 geassocieerd met ARDS, bleef de zuurstofverzadiging boven de 95% tot de veertiende ziektedag. Op dag 14 van de ziekte verslechterde de hypoxemie en daalde de zuurstofsaturatie tot onder de 60%, gevolgd door een hartstilstand. Bilaterale diffuse alveolaire schade met cellulaire fibromyxoïde exsudaten (wondvocht) werd waargenomen, evenals een toename van pneumocyten en hyaline membraanvorming in de rechterlong; de linkerlong vertoonde longoedeem met hyalinevorming. Deze bevindingen werden beschouwd als suggestief voor ARDS met vroege aanvang. In beide longen werden mononucleaire inflammatoire infiltraten waargenomen die gedomineerd werden door lymfocyten. 

Een van de belangrijkste bijdragen tot verslechtering in dit geval was waarschijnlijk een overactivering van T-cellen. Hoewel perifere CD4- en CD8-T-cellen waren verminderd, waren ze hyperactief. Grote hoeveelheden HLA-DR (die antigeen presenteren en een ligand aan T-cellen leveren) en CD38 (glycoproteïne op het oppervlak van immuuncellen) werden gezien. Concentraties van CCR6 + Th17 (T-helpercellen) waren hoog, CD8 T-cellen bleken hoge concentraties cytotoxische granulaten te bevatten (Pathological findings of COVID-19 associated with ARDS, The Lancet, February 18 2020). Soortgelijke observaties werden gedaan in een onderzoek uit 2005 (ACE2 Receptor Expression and SARS Infection Depend on Differentiation of Human Airway Epithelia, Journal of Virology, December 2005).

Cytokine storm en invasie van het centrale zenuwstelsel en een rol voor Tocilizumab
Cytokine-storm, een overreactie van het immuunsysteem van de gastheren, is geopperd om de mechanismen achter plotselinge verslechtering te verklaren (The cytokine release syndrome of severe COVID-19 and IL-6R antagonist Tocilizumab may be the key, International Journal of Antimicrobial Agents, 29 March 2020; zie ook Cytokine release syndrome in severe COVID-19, AAAS, 17 April 2020); zie ook Cytokine release syndrome bij ernstige COVID-19, AAAS, 17 april 2020). Een andere route zou de invasie van het centrale zenuwstelsel en de hersenstam kunnen zijn, wat het zuurstofgebrek van patiënten zou kunnen verklaren. Beide routes zijn onlangs door onderzoekers afgewezen, omdat de verstrekte gegevens nog steeds onvoldoende zijn om te bewijzen dat ofwel cytokinestorm ofwel betrokkenheid van het CZS een belangrijke rol speelt bij zuurstofgebrek - naast meervoudig orgaanfalen.

Multi-factor beoordeling
Allereerst moet worden opgemerkt dat er geen homogeen soort ARDS bestaat. ARDS is een definitie die het acute begin van hypoxemie beschrijft (ARDS subphenotypes: Understanding a heterogeneous syndrome, Critical Care, 24 March 2020). Evenzo is de immuniteitsrespons bij SARS-CoV-2-patiënten heterogeen: behandeling van immuniteitsrespons is geen 'one size fits all'-zaak. Dit wordt nog verder bemoeilijkt door het feit dat immunomodulatie de antivirale activiteit in de gastheer niet mag schaden.

Wat moet en kan worden geleerd van SARS-1 (2003) als het gaat om het beoordelen van medische factoren?
Een uitgebreide beoordeling met meerdere factoren kan nuttig zijn om de routes van SARS, van invasie tot achteruitgang, te verklaren. Het lichaam is een systeem waarin de aangetaste delen elk bijdragen aan de ernst van de ziekte. Immuniteit en cardiovasculaire mechanismen zijn met elkaar verweven, daarom kan niet worden aangenomen dat deze mechanismen onafhankelijk bijdragen aan verslechtering. Deze systemen zijn een basisbehoefte om de machine draaiende te houden. Ik zou zeggen dat SARS in hoofdzaak een onbalans in de homeostase veroorzaakt, gekenmerkt door ACE2-verstoring en onbalans van het Renine-Angiotensine-Aldosteronsysteem, schade aan endotheelweefsel, hetgeen aanzet tot de ontstekingssoep / cascade, trombotische gebeurtenissen - deze mechanismen versterken elkaar in een overdrive-modus. Het samenspel tussen ontsteking en veneuze trombo-embolie is niet alleen een oorzaak en gevolg, maar een verweven interactie. Zie bijvoorbeeld: ''The role of inflammation in Venous Thromboembolism', Frontiers in Pediatrics, 23 May 2018, 2018:6:142'. 

Wat SARS-CoV-1 duidelijk heeft gemaakt, is dat stollingsstoornissen vaak voorkomen in ernstige gevallen. Endotheliumbeschadiging kan een vroege oorzaak zijn van een ontstekingscascade, gevolgd door trombotische voorvallen. In een SARS-recensie uit 2004 werd gezegd dat de SARS-epidemie-ervaring van 2003 een verhoogde waakzaamheid tegen beroerte en andere trombotische SARS-gerelateerde gebeurtenissen zou moeten rechtvaardigen bij toekomstige uitbraken van coronavirussen (Large artery ischaemic stroke in SARS, Journal of Neurology 251, October 2004).

Ik kom bij wat me intrigeerde in het kader van andere ziektestudies (cardiovasculair) en wat mijn aandacht weer trok tijdens de vroege fase van de SARS-CoV-2-pandemie: dat is de plausibele rol van ACE2 als onderdeel van het RAAS-systeem en het nadelige verlies van ACE2 tijdens infectie met SARS-CoV-2

Het RAAS-systeem en ACE
Het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) reguleert de bloeddruk en de vochtbalans. De RAS genereert angiotensine II (Ang II), dat zich bindt aan receptoren in de hersenen, nieren, vasculatuur en immuunsysteem. Angiotensinogen (Agt) is een substraat van renine. Renin splitst Agt op Angiotensin I (Ang I), en wordt vervolgens door ACE gesplitst op Ang II. Renine komt voornamelijk tot uiting in de nieren. Mastcellen zijn betrokken bij de afgifte van renine. In 2006 werd gevonden dat de afgifte van renine door cardiale mastcellen kan worden veroorzaakt door ischemie (Classical Renin-Angiotensin System in Kidney Physiology, Comprehensive Physiology, Vol. 4 Issue 3, July 2014)).

Bradykinine is een substraat voor ACE. Bradykinie  heeft vaatverwijdende en natriuretische eigenschappen. ACE inactiveert bradykinine en staat daarom bekend als kininase II. ACE-remmers verhogen het niveau van bradykinine (Unraveling the pivotal role of Bradykinin in ACE inhibitor activity, American Journal of Cardiovascular Drugs, 3 June 2016). De remming van ACE wordt geassocieerd met angio-oedeem (Effect of bradykinin receptor antagonism on ACE inhibitor-associated angioedema, Journal of Allergy and Clinical Immunology, July 2017, Vol. 140 Issue 1).

ACE-AngII moet in evenwicht zijn met ACE2-Ang 1-7
ACE2 splitst een residu van Ang I om Ang 1-9 te vormen en zet Ang II om in vaatverwijdend Ang 1-7 (NCBI: gene ID), dat Ang II blokkeert en ACE remt ((ACE2, a new regulator of the renin-angiotensin system, Trends in Endocrinology and Metabolism, May 2004). In een studie uit 2008 werd voorgesteld dat verlies van ACE2-expressie en lokaal verhoogde Ang II-productie lekkage van longvaten veroorzaakte na SARS-infectie. Penninger noemt de katalytische inactivering van metabolieten van bradykinine door ACE2 als risicofactor (The discovery of angiotensin-converting enzyme 2 and its role in acute lung injury in mice, Experimental Physiology, 25 April 2008). Vermindering van ACE2 tijdens infectie met SARS is waarschijnlijk de oorzaak van onevenredige niveaus van bradykinine, wat tot lekkage kan leiden.

Ang II staat erom bekend een centrale rol te spelen bij endotheeldisfunctie. Ang II verhoogt niet alleen de bloeddruk via vasoconstrictie (vernauwing van bloedvaten), de werking op de Ang II type I-receptor (AT1) heeft een negatieve invloed op de vaatwand en versterkt oxidatieve stress, wat resulteert in endotheelbeschadiging en endotheelcelapoptose. Oxidatieve stress verhoogt de expressie van plasminogeenactivatorinhibitor type I (PAI-1), wat resulteert in de rekrutering en binding van ontstekingscellen aan het endotheel weefsel, wat leidt tot ontsteking en trombose (A review of the role of bradykinin and nitric oxide in the cardioprotective action of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors: Focus on Perindopril, Cardiology and Therapy 8, 1 October 2019).

Verbetering van ACE2 kan de sleutel zijn (New agents modulating the renin-angiotensin-aldosterone system- Will there be a new therapeutic option?, Experimental Biology and Medicine, 19 July 2016). Een recente follow-up van de studie van Penninger uit 2008 stelt menselijke recombinant ACE2 voor voor een ander mechanisme dat plausibel lijkt: de studie uit 2020 toont remming van het virus door hrsACE2 (Inhibition of SARS-CoV-2 infections in engineered human tissues using clinical-grade hrsACE2, Cell Journal Pre-Proof, April 2020). Eerder werd een vergelijkbare therapie voorgesteld met recombinant humaan ACE2, rhACE2, om de Ang II-plasmaspiegels te verlagen en Ang 1-7 en 1-5 te verhogen (Recombinant human ACE2: acing out Ang II in ARDS therapy, Critical Care, 13 December 2017) .

Wordt vervolgd...
In het volgende onderdeel zal ik de prevalentie van trombotische voorvallen en longembolie geassocieerd met SARS-CoV-1 (2003) en SARS-CoV-2 bespreken. Twintig jaar SARS heeft duidelijk gemaakt dat stollingsstoornissen optreden in SARS-gevallen - zelfs patiënten die terloops worden beschouwd als "niet in gevaar" lopen in feite risico op trombotische voorvallen. Houd er rekening mee dat al deze mechanismen, van ACE2-stoornis en ontregeling van het RAAS, ontsteking, trombose en trombocytopenie (stollingsstoornissen) en cytokinestorm met elkaar verweven zijn; deze mechanismen en pathologieën dragen bij tot verslechtering in ernstige gevallen van COVID-19.