Wat is Long COVID of Post-COVID Syndroom?
Long COVID is de gebruikelijke term voor Post-Acute SARS of Post-COVID-Syndroom. Het betekent dat klachten aanhouden nádat iemand van COVID herstelt lijkt te zijn. Long COVID is een verzamelterm. Verschillende klachten kunnen onder Long COVID vallen en Long COVID heeft verschillende oorzaken. Iemand kan bijvoorbeeld voor lange tijd ontstekingsreacties hebben, vergeetachtig zijn of longproblemen hebben. Die longproblemen kunnen worden veroorzaakt doordat het virus langere tijd in het lichaam aanwezig blijft, of doordat het virus bloedstollingsziekten (trombose) veroorzaakt. Trombose, endotheliumschade (schade aan het weefsel waarmee de vaten zijn bekleed), fibrose en aanhoudende activering van ontstekingsfactoren zijn kenmerkend voor zowel COVID als Long COVID.
Long COVID is niet nieuw. Sterker nog, het verschijnsel is al 20 jaar in de wereld, al is de term pas in 2020 geïntroduceerd. De voorloper van COVID-19, de SARS-CoV-1-epidemie, duurde van 2003 tot 2005. Na de SARS-1-epidemie werden soortgelijke klachten als bij Long COVID gemeld.
Sinds de eerste SARS-epidemie van 2003-2005 is het Post-Acute SARS Syndroom, de equivalent van Long COVID (Post-COVID), geregeld geëvalueerd.
Het is reeds 20 jaar bekend dat Long COVID (= Post-Acute SARS) aanhoudende trombose, fibrose en endotheliopathie met MOF (multi-orgaanfalen) tot gevolg is.
Evenals begin 2020 wordt bevestigd dat leefstijl, (over)gewicht/BMI en medische voorgeschiedenis niet van invloed zijn op de ernst van COVID en de ontwikkeling van Long COVID.
In dit bericht:
1.1. Algemeen bekende klachten bij Long COVID (Post-Acute SARS Syndroom);
1.2. Kenmerken van Long COVID;
1.3. Case study: trombose in het hart van een 21-jarige met Post-COVID;
2. Wat zijn de mogelijke oorzaken van Long COVID?
De Long COVID-pyramide;
2.1. Aanhoudende inflammatie van een specifiek fenotype;
2.2. COVID-patiënten kunnen anti-ACE2-antilichamen ontwikkelen;
2.3. Microtrombose en endotheliopathie: een veranderde VWF:ADAMTS-13-ratio en verhoging van Factor VIII;
2.4. De Spike-proteïne van SARS vernietigt mitochondria en veroorzaakt DNA-schade in hartweefsel;
2.5. Mestcel-activeringssyndroom als oorzaak van Long COVID;
2.6 NETs (Neutrophil Extracellular Traps);
2.6.1. NETs en ANCA in auto-immuunziekten, vaculitis en endotheliumschade;
2.6.2. De wisselwerking van IL-8 met NETs;
2.6.3. De prominentie van IL-8 in acute SARS: opmaat naar IL-8-depletie in Long COVID?;
3. Is er méér kennis over Long COVID ten opzichte van 2003 (= SARS-1)?
4. Zijn medische predisposities (overgewicht, hoge bloeddruk en diabetes) van invloed op Long COVID?
5. Wat zijn de verschillen tussen man en vrouw?
6. Zijn er markers om Long COVID (objectief) te beoordelen?
7. Is er een overeenkomst met ME (Encefalomyelitis)?
Voorgaande versies van mijn berichtgeving over Long COVID:
1. Long COVID (Post-COVID-syndroom)/COVID Long Haulers: wat houdt het in en wat weten we van 20 jaar SARS-evaluaties?, december 2020;
2. Long COVID awareness: neuro-COVID en aanhoudende infecties, 2021;
3. Nederland, ontwikkel een richtlijn voor Long COVID!, 2021;
1.1. Algemeen bekende klachten bij Long COVID (of Post-Acute SARS Syndroom):
- Een verslechterde longfunctie;
- Endotheliopathie en schade aan de glycocalyx;
- Mitochondriale dysfunctie (daaronder begrepen een verstoord celmetabolisme);
- Ontstekingen aan het hart;
- Cognitieve problemen;
- Neurologische problemen;
- Bloedstollingsziekten (trombose, falende trombolyse);
- Fibrotische orgaanschade (falende fibrinolyse);
- Oorsuizen, misselijkheid, aanhoudende keelpijn, spierzwakte, nierproblemen, lage bloeddruk, zwakke pols, huiduitslag, donkere urine
1.2. Kenmerken van Long COVID:
- Verslechterde longfunctie (gemeten aan de hand van DLCO (koolmonoxidediffusie), TLC (totale longcapaciteit) en prestatie op de 6MWT (6-minuten-looptest));
- Immuungerelateerde verstoring van het autonome systeem, met orthostatische intolerantie (POTS) tot gevolg. POTS is Posturale Orthostatische Tachycardie, een storing in het autonoom systeem die acute veranderingen teweegbrengt in de bloeddruk, polsslag en tolerantie voor positieverandering;
- Aanwezigheid van LGE (late gadolinium enhancement, een marker voor fibrose door ontsteking van het hartzakje) en een verhoging van troponine;
- Longfibrose;
- MIS-A: aanhoudende ontstekingsreacties van het lichaam;
- Een aanhoudend lager niveau van witte bloedcellen
1.3. Case study: trombose in het hart van een 21-jarige met Post-COVID
In een recente rapportage over een 21-jarige zonder medische voorgeschiedenis wordt melding gemaakt van trombose in de onderste holle ader en wanden van de kamers van het hart. In de vier maanden voorafgaand aan de rapportage was het CRP significant verhoogd. SARS-CoV-2 veroorzaakt niet alleen trombose door hypercoagulatie en overactivering van het endothelium; microtrombi ("microclots") zijn antigenen die een autoimmuunreactie kunnen veroorzaken (Post-Acute COVID syndrome (PACS) right atrioventricular and vena cava thrombus on top of a myxoma: A Case Report, Journal of Cardiothoracic Surgery (2022) 17:261).
De vorming van microtrombi wordt bovendien versterkt, doordat SARS fibrinolyse en trombolyse (het afbreken van bloedstolsels) tegengaat (Mechanisms of SARS Coronavirus-Induced Acute Lung Injury, American Society for Microbiology, July/August 2013, Volume 4 Issue 4).
2. Wat zijn de mogelijke oorzaken van Long COVID?
De Long COVID-Pyramide
Aan Long COVID liggen drie mechanismen ten grondslag:
1. Schade aan het endothelium & glycocalyx en activering van endotheelcellen;
2. Trombose en hypercoagulatie;
3. Aanhoudende auto-immuunreactie
2.1. Aanhoudende inflammatie van een specifiek fenotype
Bij SARS-CoV-1 werd 60 dagen na herstel, aanhoudende ontstekingsactiviteit waargenomen. Macrofagen, NK-cellen (Natural Killer Cells), CD8+-T-cellen en ontstekingsfactoren (IL-6 en TNF-alfa) bleven verhoogd aanwezig, terwijl in de macrofagen in de longblaasjes persistente virusdeeltjes werden aangetroffen. Opmerkelijk genoeg was de activiteit van neutrofielen in reactie op IL-8 ondermaats (Persistence of lung inflammation and lung cytokines with high-resolution CT during recovery from SARS, Respiratory Research 2005; 6(1): 42).
Een analyse van de casus van 47.910 volwassen Long COVID-patiënten weergeeft een opmerkelijk beeld. Er is in het algemeen weinig bewijs voor systemische ontstekingsreacties in Long COVID; de ontstekingsmarkers IL-6, TNF-alfa en IL-2 en de marker CRP zijn niet significant verhoogd (More than 50 long-term effects of COVID: a systematic review and meta-analysis, Sci Rep. 2021;11(1):16144).
Opmerkelijk is de medio 2022 gepubliceerde bevinding dat een subgroep van Long COVID-patiënten IL-8 en IFNγ-deficiënties heeft. Het niveau van IL-2, IL-6, IL-17 (inclusief Th17), IL-13 en IL-4 is in deze groep ook sterk gereduceerd. Dat Long COVID-patiënten een tekort aan IL-8 hebben, kan worden verklaard door een eerdere overactivering, gevolgd door uitputting. De uitputting van IL-8 heeft tot gevolg dat de wondheling van het weefsel in de organen in een later stadium wordt verhinderd. Aangezien infiltraten van door SARS geïnfiltreerde macrofagen voor schade aan het longweefsel zorgen, verklaart een IL-8-tekort de suboptimale genezing (Cytokine Deficiencies in Patients With Long COVID, Journal of Clinical and Cellular Immunology Vol 13, Issue 6). Deze bevinding lijkt echter tegengesteld aan bevindingen dat NETs en IL-8 voor aanhoudende fibrose en trombose bij Long COVID-patiënten zorgen.
2.2. SARS-CoV-2/COVID-patiënten kunnen anti-ACE2-antilichamen ontwikkelen
Eén van de belangrijkste receptoren voor het virus SARS-CoV-2 is de receptor voor ACE2, een eiwit dat betrokken is bij de bloeddrukregulering. Als een patiënt immuniteit tegen het bindingsdomein van COVID (RBD) ontwikkelt, kan het lichaam ook een antilichaam ontwikkelen tegen het lichaamseigen ACE2-eiwit. Dit heeft ontregeling van de bloeddruk en overactiviteit van het immuunsysteem tot gevolg (Development of ACE2 autoantibodies after SARS-CoV-2 infection, PLoS One 2021; 16(9) ).
> Advies: onderzoek de Long COVID-patiënt op anti-ACE2-antilichamen
2.3. Microtrombose en endotheliopathie: een veranderde VWF:ADAMTS-13-ratio en verhoging van Factor VIII
In een recente evaluatie zijn 330 post-COVID-patiënten getest op de 6-minute-walking-test, een test om het uithoudingsvermogen te beoordelen.
26% van de geteste personen met post-COVID had een verhoging van Factor VIII. Van alle patiënten met beperkingen in het normale uithoudingsvermogen, had maar liefst 55% een verhoging van de VWF:ADAMTS13-ratio (Impaired exercise capacity in post-COVID-19-syndrome: the role of the VWF-ADAMTS13-ratio, Thrombosis and Haemostasis Vol. 6, Issue 13).
De VWF, Von Willebrand Factor, is een trombotische factor, betrokken bij de bloedstolling. ADAMTS-13 of ADAMTS13 is een anti-trombotische factor, een soort "schaar" die de VWF in bedwang dient te houden. Bij infectie met het SARS-Coronavirus heeft de VWF de neiging om de overhand te krijgen. Dit leidt tot meer aanmaak van stollingsfactoren, onderdrukking van fibrinolyse (de normale verwijdering van stolsels), ontregeling van endotheelcellen en een staat van hypercoagulatie.
Net als bij COVID, zijn de vorming van microtrombi en ontregeling van het endothelium (het weefsel waarmee de bloedvaten en organen zijn bekleed) kenmerkend voor Long COVID. De VWF:ADAMTS13-ratio zou standaard moeten worden gemeten bij Long COVID. Ook is orgaanschade bij Long COVID fysiek vast te stellen door MRI, zo blijkt uit het project-#COVERSCAN (Multiorgan Impairment in low-risk individuals with Post-COVID-19-Syndrome: a prospective, community-based study, BMJ Open 2021; 11(3)).
De MRI en CT zijn echter niet altijd toereikend om te onderscheiden tussen microtrombose en lokale ontstekingen bij Long COVID-patiënten. Aanvullend onderzoek is nodig: een biopt en V/Q SPECT-scan kunnen onontdekte microtrombi in beeld brengen.
> Advies:
- 6-MWT uitvoeren
- D-dimeer en FVIII-serumniveau meten
- VWF:ADAMTS13-ratio meten
- MRI toepassen op orgaanschade en microtrombi
- Om te onderscheiden tussen microtrombi en lokale ontstekingen, biopt afnemen en/of V/Q SPECT uitvoeren
2.4. De Spike-proteïne van SARS vernietigt mitochondria en veroorzaakt DNA-schade in hartweefsel
Het is algemeen erkend dat COVID een verhoogd risico geeft op hartinfarcten, myocarditis, hartfalen, schade aan het hartweefsel, trombose en ritmestoornissen ("Long-term cardiovascular outcomes of COVID", Nature Med 2022;28(3)).
Het Spike-proteïne en het NSP13-proteïne van SARS-CoV-2 houden herstel van door het virus beschadigd DNA tegen. Door de mitochondria (het deel van de cel dat verantwoordelijk is voor de stofwisseling) te manipuleren, verschaft het virus zich een weg door de cellen van de gastheer. Dysfunctionele mitochondria houden ontstekingen aan het hartweefsel in stand; bovendien veroorzaken vrijgekomen deeltjes van de door COVID gekaapte mitochondria de voortijdige dood van hartcellen.
In COVID-patiënten met trombocytopenie (een tekort aan bloedplaatjes) en coagulopathie (een stollingsstoornis) worden regelmatig anti-cardiolipin-antilichamen tégen de mitochondria gevormd, waardoor schade aan het hartweefsel optreedt ("Transcriptomic profiling of cardiac tissues from SARS-CoV-2 patients identifies DNA damage", Immunology 2022;1-17).
2.5 Mestcel-activeringssyndroom (MCAS) als oorzaak van Long COVID
Mestcellen of mastocyten zijn betrokken bij de regulering van het immuunsysteem. Ze worden gevormd in het beenmerg. Om te kunnen rijpen, dienen ze zich vast te zetten op weefsels. Daar drukken ze antigenen FcεRI (de IgE-receptor) en Kit (een stamcelreceptor) uit. Mestcellen zijn betrokken bij allergische (ontstekings)reacties. De functie van de mestcel is meerzijdig: de granulen van mestcellen (blaasjes) bevatten zowel antistollingsfactoren/anticoagulanten zoals tPA en heparine, als ontstekingsfactoren/endotheliumactivatoren zoals TNF en histamine.
Mastocyten reguleren macrofagen, monocyten, dendrieten (de uitlopers), B-cellen, T-cellen en Natural Killer-cellen (NKs). Mestcellen zijn de belangrijkste bron voor de aanmaak van cytokinen in het vaatweefsel van de longen (Mast cells activated by SARS-CoV-2 releases Histamine which increases IL-1 levels causing cytokine storm and inflammatory reaction in COVID, Journal of Biological Regulators and Homeostatic Agents 2020, Vol. 34, Issue 5).
Activering van epitheelcellen in de longen en fibroblasten door SARS-CoV-2 zet de reactie met mestcellen en ontstekingsfactoren in gang. Beschadigde endotheelcellen en epitheelcellen en cytokinen stimuleren mestcellen. Mestcellen detecteren het virus via Toll-like receptor 3 (TLR-3). Bovendien beschikken mestcellen in de longen over de ACE2-receptor, één van de belangrijkste bindingsdomeinen van SARS-CoV-2 (COVID hyperinflammation and Post-COVID illness may be rooted in mast cell activation syndrome, International Journal of Infectious Diseases 100 (2020) 327-332).
In de acute fase stimuleert SARS-CoV-2 de productie van IL-1 via mestcellen. IL-1 is toxisch voor het vaatweefsel. In het longweefsel (interstitieel en in de longblaasjes) afkomstig van autopsies van COVID-patiënten worden grote hoeveelheden chymase-positieve mestcellen met degranulatie in combinatie met oedeem, bloedingen en necrose van het longweefsel aangetroffen. Chymase is een ontstekingsfactor die door mestcellen wordt vrijgelaten. Chymase activeert TGF-beta en MMP-9, een proces dat resulteert in fibrose en hypercoagulatie in COVID (Role of Mast Cells in the Pathogenesis of Severe Lung Damage in COVID-19 Patients, Respiratory Research (2022) 23:371). Bovendien worden mestcellen door IL-33 en Substantie P gezamenlijk geactiveerd, om de aanmaak van VEGFs (Endothelial Growth Factors), IL-1beta en TGF te verhogen.
Door stimulatie van mestcellen komen ontstekingsfactoren zoals histamine, Prostaglandinen (PGs), tryptase en chymase, leukotrienen, heparinen, TNF-α, Il-1β, groeifactoren en Platelet Activating Factor (PAF) vrij. SARS-CoV-2 activeert mestcellen via de GPRX2-receptor, terwijl de afgifte van substantie P en neurotensine gelijktijdig wordt bevorderd (Pathophysiology of Post-COVID Syndromes: a new perspective, Virology Journal (2022) 19:158).
Substantie P en neurotensine zorgen voor doorlaatbaarheid van het vaatweefsel én de Bloed-Hersenbarriere (BBB) en voor ontsteking van het longweefsel. Het zijn bradykinine, neurolysine, substantie P en neurotensine die in COVID en Long COVID verantwoordelijk zijn voor een peptidestorm die de integriteit van het vaatweefsel aantasten (Between two storms, vasoactive peptides or bradykinin underlie severity of COVID?, Physiological Reports 2021 Mar 9(5)).
Endotheelcellen (ECs) genereren IL-1, IL-6 en CXC-chemokines. Dit stimuleert mestcellen om histamine vrij te maken, waardoor IL-8 en IL-6 worden bevorderd. Macrofagen in de longblaasjes worden door SARS-CoV-2 geactiveerd via de TLR. In reactie hierop maken macrofagen op hun beurt IL-1 aan, om mestcellen te stimuleren om nog meer IL-6 te produceren. Activering van de FceRI-receptor op mestcellen door IgE-antilichamen zorgt ervoor dat histamine wordt vrijgelaten. De afgifte van histamine en activering van de H2-receptor (Histamine-2) genereert cAMP en bevordert de productie van caspase-1, gevolgd door de productie van IL-1 in macrofagen en de synthese van IL-6. De ontsteking kan slechts gedeeltelijk worden geremd door inhibitie van granulocyten (Mast
cells activated by SARS-CoV-2 releases Histamine which increases IL-1
levels causing cytokine storm and inflammatory reaction in COVID,
Journal of Biological Regulators and Homeostatic Agents 2020, Vol. 34,
Issue 5).
Inhibitie van de H2-receptor en toediening van enkel een H1-blocker zijn ineffectief om MCAS te behandelen. Een voorgestelde behandelmethode is het blokkeren van de H4-receptor. De H4-receptor stimuleert mastcellen via de MAPK-route voor transport van eosinofielen (afweercellen); ook bevordert H4R de ontstekingsreactie via T-cellen en dendrieten. Een tweede voorstel is de toediening van stabilisatoren. Mestcelstabilisatoren zoals hydrocortison en clarithromycin kunnen de afgifte van histamine en cytokinen remmen. Mogelijke behandelmethoden voor specifieke mestcelinhibitie zijn de toediening van JAK1/JAK2-remmers en inhibitie van FcR1 door butyrate.
Interessant is een studie uit 2021 die aantoont dat Cromolyn en Cetirizine de ontstekingsreactie onderdrukken door CD45+-cellen in het hartweefsel te reduceren. Blokkering van de H1-receptor werkt in deze studie preventief tegen "lekkend" vaatweefsel. Daarentegen wordt de ontstekingsreactie nog wel opgewekt door chymase, tryptase en leukotrienen, de cytokinen die door mestcellen onafhankelijk van de H1-receptor worden vrijgelaten (Mast Cells are the Trigger of Small Vessel Disease and Diastolic Dysfunction in diabetic obese mice, Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 2021;41).
Lokale hypoxie kan resulteren in de afgifte van Weibel-Palade-lichamen (WPB) door het endothelium. Bestanddelen van WPB zijn de von Willebrand Factor (vWF) en P-selectin. Hierdoor worden bloedplaatjes en leukocyten in het endothelium geactiveerd. Bloedplaatjes bieden hun oppervlak aan aan stollingsfactoren, terwijl leukocyten Neutrophil Extracellular Traps (NETs) vormen. In dit milieu kunnen de anti-trombotische eigenschappen van mestcellen niet verhinderen dat de pro-trombotische eigenschappen van mestcellen bijdragen aan het ontstaan van Diepe Veneuze Trombose (DVT) (Mast Cell Granular Contents are Crucial for Deep Vein Thrombosis in Mice, Circulatory Research September 29, 2017).
2.6 NETs (Neutrophil Extracellular Traps)
Om virussen en andere pathogenen weg te werken, worden neutrofielen geactiveerd. NETs vormen een "val" van chromatinedeeltjes, met het doel om granulen van eiwitten los te laten op het virus. NETs worden gevormd door vezels van geactiveerde neutrofielen, verkorte DNA-histonen ("decondensed DNA" verwijst naar mitose-exit), chromatine uit de celkern, elastase, cathepsin-G en MPO.
Neutrofielen (NTs) reageren op ontstekingscytokinen, chemokines, interferonen (IFN) en DAMPs van virussen en andere pathogenen. In de vorming van NETs zijn vervolgens neutrofielelastase (NE) en PADA4 betrokken, die chromosomaal DNA en gasdermin D vrijlaten. Het is de bedoeling dat de celkernen van neutrofielen hiermee beschadigd raken om NETs te kunnen vormen. Een belangrijke functie van NETs is de inactivering van virussen door cathelicidins en MPO. NETs stimuleren daarnaast het immuunsysteem door IFN in dendritische cellen (DCs) te activeren en T-lymfocieten te activeren. In reactie hierop kunnen virussen de aanmaak van IL-10 stimuleren om de activering van NTs via de TLR-route tegen te houden.
In het proces van NET-vorming kan het weefsel echter schade oplopen. De vorming van NETs wordt geassocieerd met een toename van de ontstekingsfactoren IL-6, IL-8/CXCL8, CCL5 en Platelet Factor 4. De keerzijde is dat NETs de aggregatie van bloedplaatjes, de vrijlating van cytokinen en complementfactoren stimuleert, terwijl geactiveerde bloedplaatjes en neutrofielen. NETs stimuleren bovendien de transformatie van epitheelcellen (epithelium-mesenchymal transition, EMT), waarbij de epitheelcellen worden afgebroken. Bovendien zorgen histonen voor polarisatie (negatieve lading van de celmembranen) waardoor lysis van de celmembranen, weefselschade en ontstekingen optreden (NETs and COVID: A new frontiers for therapeutic modality, International Immunopharmacology 104 (2022)).
NETs stimuleren epitheelcellen in de bronchiën om de ontstekingsfactoren (cytokinen) IL-8, TNF-a, IL-1α en IL-1β af te geven. Met name de expressie van het type IL-1 en IL-36 wordt door NETs gestimuleerd om een ontsteking van de luchtwegen te bevorderen (Neutrophil Extracellular Traps activate IL-8 and IL-1 expression in human bronchial epithelia, American Journal of Lung Cellular and Molecular Physiology 2020 Jul 1). Er ontstaan feedbackloops van IL-1β met NETs. Daaraan wordt bijgedragen door activering van NLRP3 in longmacrofagen door NETs. Tijdens de acute fase van SARS/COVID stimuleren NETs de aanmaak van METs, gevormd door pro-ontstekingsmacrofagen (M1).
De bloedplaatjesgebonden-TLR4 kan bovendien worden geactiveerd om neutrofielen te stimuleren in de vorming van NETs. In reactie op dit proces activeren NETs P-selectin, om daarmee nog meer bloedplaatjes te aggregeren en zo trombose-activiteit te veroorzaken. Het complementsysteem gaat via de C3-cascade interactie aan met Tissue Factor op het celmembraan van neutrofielen, om bloedplaatjes te activeren en NET-vorming verder te stimuleren (NETs and COVID: A new frontiers for therapeutic modality, International Immunopharmacology 104 (2022)).
Een opvallende bevinding is dat anti-NET-IgG en anti-NET-IgM (antilichamen) werden gevonden bij patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen voor COVID. Deze anti-NET-antilichamen worden via een Lupus-achtige perifere route van de B-immuuncellen gevormd bij mensen met een "hyperimmune" reactie in de vroegste fase van de infectie met SARS-CoV-2. Serum-DNase wordt beperkt door de anti-NET-antilichamen. Het gevolg is dat NETs niet normaal worden afgebroken, wat bijdraagt aan trombose (Autoantibodies stabilize neutrophil extracellular traps in COVID, JCI Insight 2021;6(15)).
De afbraakproducten van NETs die blijven circuleren (cir-mtDNA, neutrophil elastase, myeloperoxidase) vormen DAMPs (Damage Associated Patterns), die de ontstekingsreactie blijven activeren. Er ontstaat zo een feedbackloop van ontstekingsfactoren en NETs (Persistence of NETs and Anticardiolipin Auto-Antibodies in Post-Acute Phase COVID Patients, Journal of Medical Virology 2022;1-9).
2.6.1. NETs en ANCA in auto-immuunziekten, vasculitis en endotheliumschade
In 2017 is een review gepubliceerd waarin werd gesteld dat aanhoudende NETosis (de vorming van Neutrophil Extracellular Traps) en een daaropvolgende verstoorde afbraak van NETs wordt geassocieerd met de ontwikkeling van auto-immuunziekten (Neutrophil Extracellular Traps (NETs) in Autoimmune Diseases: A comprehensive Review, Autoimmunity Reviews Vol. 16, Issue 11, November 2017). Neutrofielen, IL-8, Neutrophil Cytoplasmic Antibody (ANCA) activeren de NET-formatie. ANCA, een antilichaam betrokken in de immuunreactie, activeert neutrofielen en monocyten via PR3 en MPO. Het nadeel is dat bij overactivering van monocyten en neutrofielen, degranulering van het vaatweefsel en schade aan endotheelcellen optreden (Vasculitides, Nephrology Secrets 2019).
NETs bevatten een grote hoeveelheid aan auto-antigenen; onder meer Annexin A1, dsDNA, citrullines, cathelicidin, Apolipoproteïne A1, MPO, PR3, Properdin, TF, MMP-8, MMP-9, LAMP-2 en HMGB-1. Dit maakt NETs het middelpunt van autoimmuunziekten, omdat NETs een "loop" in stand houden met auto-immuunontstekingen. Bovendien zorgt stimulering van NETs met TNF-α ervoor, dat complementfactoren C3a, C5a en C5b-9 (MAC) worden gegenereerd. Complementfactoren zijn grotendeels verantwoordelijk voor het in stand houden van trombose-activiteit.
NETs activeren inflammasomen, die nauw zijn betrokken bij ontstekingsreacties. PMA-NETs activeren caspase-1, vervolgens NLRP3, waardoor IL-18 en IL-1β worden vrijgelaten. Deze interleukinen/cytokinen stimuleren weer de aanmaak van NETs.
Door B-cel geactiveerde immuuncomplexen activeren neutrofielen door aan de Fc-gammareceptor
(FcRIIIb) te binden en NETs te stimuleren. Ook in dit proces ontstaat een feedbackloop die wordt versterkt doordat NETs in staat zijn om CD4+ T-cellen te bewerken.
Door activering van de TLR4 (in reactie op een virus, ontsteking of een aandoening zoals Antifosfolipidesyndroom, APS) worden bloedplaatjes overactief. Bloedplaatjes stimuleren op hun beurt neutrofielen door HMGB1 vrij te laten (Neutrophil Extracellular Traps (NETs) Take the Central Stage in Driving Autoimmune Responses, Cells 2020;9, 915).
2.6.2. De wisselwerking van NETs met IL-8
Een onderzoek uit 2019 naar de invloed van IL-8 en NETosis op de ontwikkeling van atherosclerose is wat mij betreft zeer relevant voor zowel SARS/COVID in de acute fase, als Long COVID.
IL-8 stimuleert ontstekingen via de Src, ERK, p38 en MAPK-route
IL-8 (CXCL8) stimuleert de ontstekingsreactie door te binden aan de receptoren CXCR1 en CXCR2. Opvallend is dat inhibitie van Src, ERK en p38 de IL-8-gestimuleerde NETosis via CXCR2 remt. Dit houdt in dat de activering van de IL-8/CXCR2-NETs-as via de Src- en MAPK-routes verloopt.
IL-8 versterkt de adhesie van monocyten aan endotheelcellen, een proces dat schade aan het vaatweefsel versterkt. Dit proces wordt waargenomen in atherosclerose. De TLR9-agonist stimuleert de aanmaak van NETs en NF-kB- p65 fosforylering. Een behandelmogelijkheid is het toedienen van een TLR9-antagonist of NF-kB-inhibitor, of een Scr-, ERK- of p38-inhibitor (NETs induced by IL-8 aggravate atherosclerosis via activation of NF-kB signaling in macrophages, Cell Cycle 2019 Vol. 18, no. 21).
NETs bevorderen de aanmaak van IL-8 in macrofagen via TLR-9/NF-kB p65
Stimulatie met Lipopolysacchariden (LPS) en PMA van NETs bevordert de aanmaak van IL-8 mRNA, IL-6 en IL-1β in macrofagen via de route van TLR-9/NF-kB p65 fosforylering.
COVID-neutrofielen: IL-8-gedreven degranulering stimuleert trombose
De neutrofielen van COVID-patiënten reageren door stimulering met IL-8 met MPO-, lysozyme, CAMP-, cathepsin S-, en TREM1-depletie. Dit duidt op een proces van degranulering. In rijpende neutrofielen van COVID-patiënten wordt wel een (normaal) verhoogd gehalte van Cathepsin G en ELANE gemeten; dit bekent dat de expressie niet verandert, maar dat een versterkt proces van degranulering verantwoordelijk is voor een tekort aan granulocyten, die verantwoordelijk zijn voor het op gang brengen van de immuunreactie op (virus)infecties.
Fibrinogenen (FGA, FGG en FGB) en de coagulatie-factoren FV, FX en FIX zijn verhoogd in reactie op COVID-neutrofielen. Dit duidt op een vicieuze cirkel van IL-8 en trombotische factoren, veroorzaakt door COVID (Self-sustaining IL-8 loops drive a prothrombotic neutrophil type in severe COVID, JCI Insight 2021;6(18)).
Wat zijn er voor behandelmogelijkheden om NETosis te remmen?
Uitschakeling van CXCR2 houdt NETosis tegen en zorgt voor verbetering van de toestand bij atherosclerose. Dit kan door een anti-CXCR2-antilichaam toe te dienen. De stimulering van ontstekingscytokinen door NETs kan worden behandeld met een TLR-9 antagonist, of NF-kB-inhibitie. De TLR-9-antagonist IRS869 onderdrukt de aanmaak van onstekingscytokinen IL-6, IL-8 en IL-1β. Inhibitie van NF-kB met BAY11-7082 heeft een sterker effect dan de TLR-9-antagonist (Neutrophil Extracellular Traps induced by IL-8 aggravate atherosclerosis via activation of NF-kB signaling in macrophages, Cell Cycle Vol. 18, Issue 21, 2019).
2.6.3 De prominentie van IL-8 in acute SARS: een opmaat naar IL-depletie in Long COVID?
Het profiel van COVID in de kritieke fase toont depletie en uitputting van CD4 en CD8 T-cellen, dominantie van overactieve neutrofielen, monocyten en macrofagen (markers: CD64, CD16, HLA-DR, CD11b en CD69) en overactivering van cytokinen (IL-8, IP-10 en MCP-1). Twee cytokinen worden excessief geproduceerd bij de ontstekingsreactie door COVID: IL-8 en CXCL1/GROa; het niveau van IL-8 en GROa in het longvocht van COVID-patiënten in de acute fase van SARS, is 200 keer zo hoog als dat van de ontstekingsfactoren IL-6 en TNF-a.
IL-8 wordt geassocieerd met longfalen; de PaO2/FiO2 is meetbaar gereduceerd, wat duidt op een falende longfunctie.
Er zijn twee IL-8-remmers. Dit zijn het antilichaam HuMaxIL-8 en de inhibitor Reparixin (The Role of Interleukin-8 in Lung Inflammation and Injury: Implications for Management of COVID and ARDS, Frontiers in Pharmacology Vol. 12, Januari 2022).
3. Is er meer kennis over Long COVID ten opzichte van 2003 ( = SARS-1)?
Er is niet veel veranderd op het gebied van de kennis over de
langetermijngevolgen van SARS. Zoals bekend is sinds die eerste epidemie
van 2003, hebben COVID-patiënten multi-orgaanschade (MOF) als gevolg van
trombose en fibrose, veroorzaakt door COVID.
Long COVID is het gevolg
van (micro)trombose en schade aan het endotheel weefsel in de vaten en
organen. Ook in "milde" gevallen (dat zijn COVID-gevallen waarbij de
infectie mild lijkt te verlopen) worden microtrombose en fibrose
aangetroffen en blijft het endothelium overactief, wat weer
trombose-activiteit stimuleert. Zoals sinds 2003 bekend is, zijn
beroertes, schade aan het hartweefsel, neurologische problemen, een
verhoogde kans op Alzheimer en schade aan het DNA algemene gevolgen van
SARS/COVID.
4. Zijn medische predisposities (overgewicht, hoge bloeddruk en diabetes) van invloed op Long COVID?
Nee. Grote cohortstudies vinden geen verband tussen een hoog BMI, Diabetes Type 2 en een hoge bloeddruk en het risico op Long COVID ("Risk of Clinical Sequelae after the acute phase of SARS-CoV-2 infection: retrospective cohort study", BMJ 2021;373).
5. Wat zijn de verschillen tussen man en vrouw?
Mannen hebben een hoog risico op een ernstig verloop van de acute fase van COVID, doordat de basale niveaus van IL-6, CRP, complementfactoren, coagulatie- en andere trombotische factoren verhoogd zijn bij het mannelijk geslacht.
Bij vrouwen wordt in de Long COVID-fase een lagere diffusiecapaciteit in de longen waargenomen, een objectief meetbaar symptoom. Spierzwakte en uitputting in de Long COVID-fase correleren bij vrouwen met een verhoging van IL-6.
Het gen voor de TLR-7 (Toll-like receptor-7) bevindt zich op het X-chromosoom. TLR-7 activeert de antivirale IFN-I-respons.
6. Zijn er markers om Long COVID (objectief) te beoordelen?
Omdat COVID een bloedstollingsziekte is en beschadiging van het endothelium en verandering van het vaatweefsel tot gevolg heeft, is het belangrijk om niet alleen naar ontstekingsmarkers te kijken, maar ook naar biomarkers voor verandering van het vaatweefsel. Ten tijde van dit schrijven was de studie naar markers voor verstoring van het vaatweefsel als onderliggende stoornis in de Long COVID-groep nog in de pers (zie: Elevated vascular transformation blood biomarkers in Long COVID indicate angiogenesis as a key pathophysiological mechanism, Molecular Medicine (2022) 28:122).
Recentelijk is een ranglijst opgesteld voor de meest relevante biomarkers die duiden op verstoring van het vaatweefsel door COVID. Dit zijn als volgt:
1. ANG-1 (Angiopoietin-1);
2. P-sel (= P-Selectin);
3. MMP-1;
4. VE-Cad;
5. Syn-1;
6. Endoglin;
7. PECAM-1;
8. VEGF-A;
9. ICAM-1;
10. VLA-4;
11. E-SEL;
12. Trombomoduline;
13. VEGF-R2;
14. VEGF-R3
De prominente marker in deze ranglijst, Angiopoietin-1 (Angpt-1), is betrokken bij de regulering van de bloeddruk. Angpt-1 beschermt het vaatweefsel tegen ontstekingen en "lekkages van de vaten" en zorgt voor behoud van het endothelium van de vaten en organen.
Angiopoietin-2 (Angpt-2) zorgt daarentegen voor beschadiging van het vaatweefsel door de barrièrefunctie van het weefsel te doorbreken. Zoals ik in mijn bericht van 25 december 2020 aangaf, is Angiopoietin-2 (Angpt-2) een indicator voor de ernst van COVID (zie: The quest for solutions to COVID's thrombosis pandemic: endothelial glycocalyx dysfunction and mitochondrial dysfunction are starting points, 25 december 2020, paragraaf 1.1).
Hoewel Angpt-1 een beschermende functie heeft, is de verhoging ervan een indicator voor Long COVID. Dit houdt in dat het vaatweefsel op lange termijn te maken heeft met schade door COVID, waarvoor voortdurend een beroep moet worden gedaan op het herstellende mechanisme van Angpt-1. Dat de marker Angpt-1 in Long COVID verhoogd blijft, betekent dat de schade aan het endothelium door COVID onvoldoende wordt opgelost.
De tweede belangrijke marker in deze ranglijst is. P-Selectin. P-Sel faciliteert het transport en de aanhechting van bloedplaatjes, is betrokken bij de vroege ontstekingsreactie. P-Selectin faciliteert de vorming van NETs (Neutrophil Extracellular Traps), formaties van neutrofielen (zie: Pathways to deterioration in SARS-CoV-2: coagulation disorders driving thromboinflammation and pulmonary fibrosis in COVID, 6 mei 2020).
Opvallend is dat het niveau van P-Sel in Long COVID lijkt te duiden op een voortdurende verhoging van het niveau lymfocyten (witte bloedcellen) en niet op een aanhoudende aggregatie van bloedplaatjes.
7. Is er een overeenkomst met ME?
In 2020 zijn Long COVID-patiënten zelf naar voren gekomen met de gedachte dat ME (Myalgische Encefalo-myelitis). De symptomen van Post-COVID-Syndroom/Long COVID en ME kunnen gelijkenis vertonen, maar de biologische markers zijn verschillend. Dit maakt dat de behandeling anders is.
In het onderzoek naar biologische markers voor Long COVID zijn 14 markers in een ranglijst geplaatst, zie de ranglijst onder paragraaf 6. Alle 14 markers zijn verhoogd in het geval van Long COVID. Bij ME is er daarentegen géén verhoging in de serumniveaus van P-Sel en onder meer de adhesiemoleculen (ICAM) en de VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor).
