Legitimiteit van overheidsbeleid tijdens crises en de ontkenning van het "A-woord"

DVHN, 30 mei 2020: "We worden minder bang en minder braaf, snakken naar het terras en willen géén mondkapjes".

Uit de corona-enquête, gehouden door Dagblad van het Noorden, blijkt dat een deel van de bevolking zich al fel tegen het dragen van een mondmasker verzet voordat het mondmasker ook nog maar gedragen is (want: op een enkeling na draagt niemand in Nederland op dit moment mondmaskers in gesloten publieke ruimten waar mensenmassa's samenkomen). Het voorstel om per 1 juno 2020 (..) in het openbaar vervoer mondkapjes te verplichten, stuitte op weerstand omdat mensen zich in hun gevoel van vrijheid aangetast voelen.

Nog altijd zeggen gemiddeld ongeïnformeerde Nederlanders "Je maakt mij niet bang met dit virus [SARS-CoV-2]", "Het is nu wel duidelijk dat corona niet erger is dan de griep" en "Ik ben géén risicogroep, mensen die wel tot een risicogroep horen moeten zich maar afzonderen". Favoriet is de leus "Kom niet aan mijn grondrecht, het recht op vrijheid".

Termen als 'bang' en 'braaf' leiden af van waar het werkelijk om gaat. Alles moet in het werk worden gesteld om een ernstig virus en de medische complicaties van SARS-CoV-2 te bestrijden. Helaas zijn bewoners van dichtbevolkte gebieden daarvoor afhankelijk van elkaars handelen. Met een virus is het gevaarlijk om te handelen volgens het credo "De ander blijft maar thuis, ik moet zelf weten wat ik doe met mijn leven". Een proces als virale besmetting werkt niet op die manier. Dragers besmetten immers anderen zonder zich daarvan bewust te zijn en geïnfecteerden besmetten op hun beurt weer mensen die niet direct contact hebben gehad met de initiële virusverspreider. Mensen leven meestal niet strikt afgezonderd, maar in dynamische sociale groepen: als er al "risicogroepen" zouden bestaan, dan kunnen deze niet volledig worden geïsoleerd van familieleden/vrienden/contacten die indirect in gevaar worden gebracht door geïnfecteerde mensen die zich niets aantrekken van de noodzaak om mondmaskers te dragen.

Ik plaats "risicogroepen" niet voor niets tussen aanhalingstekens: iedereen is een risicogroep voor SARS-CoV-2, omdat het virus voor iedereen gevaarlijk is en ná herstel permanente orgaanschade op kan leveren, ongeacht leeftijd of onderliggend medisch lijden. De kans op trombose, hersenbloedingen, onherstelbare longfibrose (zware littekenvorming in de longen, met ademhalingsproblemen tot gevolg) en overige orgaanschade is altijd groot bij een virus van het kaliber SARS. Als het een minder ernstig coronavirus zou zijn, was de term SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome) niet toegekend. SARS betekent, met andere woorden, dat mensen stikken. Helaas voelen veel Nederlanders de behoefte om te bewijzen dat ze sterker zijn dan een virus. Wilskracht en stoerdoenerij helpen niet in deze crisis.

Risicobewustzijn en voorzorgsmaatregelen hebben niets te maken met angst
Ongebreidelde angst is vooral ongeïnformeerde angst. Ik heb in de eigen omgeving gezien en gehoord dat mensen zichzelf de afgelopen maanden hebben opgesloten alsof er een apocalyps op de loer lag. "Blijf binnen" was de grootste misvatting die door de bevolking tot vervelens toe is verspreid. Zulke volkswijsheden hebben geen nut en werken averechts. De oproep om thuis te blijven was bedoeld om mensen te stimuleren om niet massaal naar winkelcentra, het strand of de meubelboulevard te gaan- wat toch geschiedde als gevolg van de weerzin tegen de zelfverzonnen volkswijsheid "blijf binnen".

Legitimiteit van het overheidsbeleid 
Wat duidelijk meespeelt in de recalcitrantie van de bevolking- het verzet tegen voorgestelde maatregelen om een pandemie aan te pakken- is de legitimiteit van het overheidsbeleid en het algehele overheidsoptreden. Vanaf het begin is géén consequente lijn gehanteerd. Mensen raken ervan overtuigd dat hun vrijheid willekeurig wordt afgepakt, omdat het beleid niet wordt gemotiveerd. Als er een onderbouwing is van het beleid, dan is deze onderbouwing contradictoir. Woordvoerders uiten in de media persoonlijke zienswijzen waarin de logica ontbreekt, uitspraken moeten later worden teruggenomen of genuanceerd omdat er op het moment van de uitspraak géén enkele feitelijke juistheid in te bespeuren was, prognoses zijn in strijd met voorhanden zijnde gevalideerde onderzoeken en de ene preprint wordt van de hand gewezen terwijl de andere preprint als 'resultaat' wordt geciteerd omdat dit resultaat in het voordeel lijkt van reeds uitgevaardigd beleid.
Met andere woorden: het is voor de bevolking niet transparant waarom een beleidsregel is ontworpen en ruimte om de motivering ter discussie te stellen, wordt niet geboden door een mentaliteit van volharding.

Ik zeg daarmee niet dat alles ter discussie moet worden gesteld. Natuurwetten hoeven niet te worden afgedaan als een subjectieve aangelegenheid. De ernst van SARS-CoV-2 is ook niet onderhevig aan discussie. De strijd over de vraag of het virus nu wel of niet ernstig is, is sinds 2003 een gepasseerd station. Wat nodig is, is dat duidelijkheid wordt gegeven over wélke voorzorgsmaatregelen noodzakelijk zijn. Schijnmaatregelen, ontoereikende maatregelen en lethargie helpen niet om deze crisis een halt toe te roepen.

Schijnmaatregelen en cirkelredeneringen om bewijs van andere transmissieroutes te ontkennen
Ik noem een concreet voorbeeld. De 1,5 meter maatregel is gebaseerd op een achterhaalde interpretatie van de theorie van Wells uit 1930. Het OMT en RIVM stellen 1,5 meter als prominente maatregel tegen transmissie. Algemene kennis van natuurkunde leert dat uitgeademde druppels gemiddeld 3 meter afleggen. Aërosolen, microscopische vaste deeltjes die gevormd worden uit druppels en andere vaste stoffen, bereiken een afstand van 8 meter, soms wel 10 meter. De 1,5 meter afstand-regel berust niet op wetenschappelijk bewijs, maar op een economisch-politiek compromis. Afstand houden werkt bovendien niet tegen aërogene transmissie, omdat bij deze besmettingsroute andere factoren meespelen: ventilatie, de concentratie van gassen en virale deeltjes en het aantal mensen in één gesloten ruimte. Om het risico op aërogene besmetting te beperken, is het houden van afstand geen geschikte maatregel.

Door het RIVM wordt aangegeven dat het verplichten van mondmaskers in het ov een vervangende maatregel is, omdat in het niet werkbaar is om in het ov 1,5 meter afstand te houden. Het voorstellen van twee maatregelen met ieder een eigen doelstelling als ware het twee alternatieven waaruit moet worden gekozen, getuigt van onbegrip van de natuurwetten. Bizar genoeg wordt alles in het werk gesteld om de aërogene transmissie van virussen te ontkennen. Bewijs wordt verworpen aan de hand van cirkelredeneringen: 'Het kan in dit onderzoek niet worden bewezen dat aërogene transmissie een besmettingsroute was, maar dat was ook niet de doelstelling van het onderzoek. Daarom nemen we aan dat de besmetting via directe druppels of fomieten plaatsvond. Het is niet bewezen dat druppelinfectie of fomieteninfectie in dit onderzoek de besmettingsroutes waren, maar het lijkt aannemelijker, dus passen we ons beleid niet aan'.

Het "A-woord": de hardnekkige ontkenning van de aërogene transmissieroute
De experts, biochemici, natuurkundigen, ingenieurs uit de aërosol wetenschap, worden op bizarre wijze gereduceerd tot 'believers'. Aërosolen zijn microscopische deeltjes, natuurkundige verschijnselen die deel uitmaken van ons dagelijks leven. Ze zijn niet waarneembaar voor het blote menselijke oog, maar dat maakt ze niet insignificant. Het ontkennen van een constant verschijnsel, dat in de wetenschap en medische praktijk nog nooit aan twijfel onderhevig is geweest, is zinloos en contraproductief. Als het niet uit economische overwegingen is dat de aërogene transmissie van SARS-CoV-2 wordt ontkend, dan is het onbegrijpelijk waarom de natuurwetten van de hand worden gewezen. Het is zelfs zo erg dat het "A-woord" bij voorkeur wordt vermeden.

Zelfs als economische belangen de overweging vormen om aërosole transmissie te ontkennen, dan is deze ontkenning nog contraproductief. Wat de samenleving moet onderkennen, is het belang van geschikte ventilatie en het dragen van mondmaskers in gesloten publieke ruimten. Het is een complexe aangelegenheid om in publieke gebouwen voor SARS-CoV-2-proof ventilatie te zorgen, maar het is niet onmogelijk. Het is bovendien een cruciale voorwaarde die moet worden vervuld voordat grotere groepen mensen zich in gesloten publieke ruimten op kunnen houde. Alles moet in het werk worden gesteld om transmissie te minimaliseren, zo mogelijk tot R0. "Aankijken, afwachten, aanmodderen" is géén optie en levert op de langere termijn juist nog meer financiële schade op.

Kortom: om de bevolking veilig deel te laten nemen aan dagelijkse activiteiten in gesloten publieke ruimten, is het nodig om de aërogene transmissie van SARS-CoV-2 te erkennen en het beleid daarop aan te passen. Beleidsregels die mondmaskers en geschikte ventilatie verplichten, moeten per direct worden toegepast. De 1,5 meter afstand-regel en het plaatsen van plastic of plexiglazen schermen zijn niet effectief om het hoofd te bieden aan aërogene transmissie. Daarom moeten deze maatregelen niet worden beschouwd als alternatief, maar als cumulatief: afstand van meer dan 3 meter beschermt tegen directe druppelinfectie, ventilatietechnieken en mondmaskers tegen aërogene transmissie en algemene hygiëne tegen infectie met fomieten (vaste deeltjes, zoals slijm en poep). Géén van deze maatregelen kan worden beschouwd als een vervanger voor één van de andere maatregelen. Neem dit alles in acht en het is niet langer nodig om te dwalen over risico's en de noodzaak van maatregelen.

Acknowledge the aerosol transmission route of SARS-CoV-2

Denying the aerosol transmission route is not going to get the world out of this pandemic
Since February 2020, I have been an advocate for the worldwide recognition of the aerosol transmission of SARS-CoV-2. Aerosols (aero-solutions) are a mix of micro droplets and solid particles with gasses, like the air surrounding us. Through breathing, tiny droplets are released into a gas cloud that travels through airflows. In indoor spaces, aerosols accumulate, saturating the air. This mechanism is known to contribute to the spread of infectious diseases, as is the case with Influenza, measles and SARS-CoV-1 (the coronavirus that was active during the 2003 epidemic). While airborne infection and aerosol transmission of viruses are not controversial among scientists (chemical engineers, biochemists and physicists), policy makers and health authorities fail to recognize the importance of aerosol transmission of SARS-CoV-2.

Instead, policies issued by the government and health authorities are based on the belief that infections only occur through fomites or through direct person-to-person droplet transmission. Remarkably, when droplet and fomite transmission fail to prove the exact transmission routes at work during superspreading events, the aerosol transmission route is rejected in advance, arguing that it is assumed that fomite and direct droplet transmission are the major transmission routes. Even more remarkable, health authorities discriminate between research on aerosol transmission routes of SARS-CoV-2 and research on droplet and fomite transmission. While preprints copied from the preprint server MedRxiv are deemed "supportive evidence" when these seem to confirm the predominance of fomites or direct (droplet) transmission, preprints from MedRxiv on airborne infection are rejected for 'not being peer reviewed yet'. Even more bizarre is that engineers, physicists and biochemists specialized in aerosol science are now pushed aside as "believers". People fail to understand that aerosols are minuscule parts of everyday life. It's not like they are insignificant because the bare human eye does not have the quality to spot them.

Aerosol transmission was reported to be the main transmission route in the Amoy Gardens Housing complex community during the 2003 SARS-CoV-1 epidemic (Evidence of Airborne Transmission of the SARS Virus, NEJM, 22 April 2004) and air distribution played a major role in the largest nosocomial SARS outbreak in Hong Kong (Role of air distribution in SARS transmission during the largest nosocomial outbreak in Hong Kong, Indoor air, April 2005, Volume 15, Issue 2). A more extensive read on cases of aerosol transmission of SARS-CoV-2, as well as insights in sets of genes imposing vulnerabilities on people who inherited these genetic traits, is published in the May edition of Human Genomics (COVID-19 vulnerability: the potential impact of genetic susceptibility and airborne transmission, Human Genomics, 2020; 14 :17). Repeatedly, since the 2003 outbreak of SARS-CoV-1, the global community has been urged to adopt measures to ensure ventilation rates and air filtration and to prevent aerosol generation during (medical and dental) procedures (Detection of Airborne SARS Coronavirus and Environmental Contamination in SARS Outbreak Units, Journal of Infectious Diseases, 1 May 2005, Volume 191, Issue 9).

No rigid divisive line should be drawn between transmission routes
Neither transmission route should be rejected, nor should there be drawn a sharp dividing line  between aerosol transmission and other transmission routes. Fomite transmission of faecal particles, urine and saliva contributes to the spread of SARS-CoV-2, as well as direct droplet transmission. There is more to this. Aerosols are even borne out of fomites ("airborne"). It starts with fomites like poop and saliva, which turn into aerosols generated by mechanisms like breathing, talking, using, drilling, flushing the toilet, draining down, ventilating, blowing into the air by mechanical climate control. Pathogens under both classifications (droplet and airborne) have the potential to be transmitted by aerosols, as should be recognized (Recognition of aerosol transmission of infectious agents: a commentary, BMC Infectious Diseases, 31 January 2019; 19; 101).

A recent test estimates that 1 minute of loud speaking generates at least 1,000 virion-containing droplet nuclei (particles) that remain airborne for more than 8 minutes. The droplets that were observed were regarded to be sufficiently small to reach the lower respiratory tract, implying an increased risk for infection (The airborne lifetime of small speech droplets and their potential importance in SARS-CoV-2 infection, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 13 May 2020).  

Large vs. small droplets: a definition too narrow
The point is, policies force people to maintain (social) distance of of approximately 5 feet, but maintaining distance does not protect against aerosol transmission. The distance provision is based on Wells' 1930 theory, which is now interpreted as a theory distinguishing between large and small droplets. In this view, small droplets would evaporate after exhaling/coughing/sneezing, as the environment is colder and drier than the lungs of the person exhaling the drops. Interestingly, research on airborne dispersion has centered on 'aggressive' forms of exhalation like sneezing and coughing for years, while it was already proven in 1946 that breathing and talking generate large amounts of aerosols (The size and duration of air-carriage of respiratory droplets and droplet-nuclei, Journal of Epidemiology and Infection, J.P. Duguid, September 1946).

The 'large drops vs. small drops'-debate is of relevance when it comes to measures preventing direct droplet transmission: ballistic research makes clear that medium and large droplets are transmitted mainly through the droplet-borne route. After dispersion into the air, aerosols are transmitted via the short-range and long-range airborne route. Regardless of the transmission route (direct droplets or airborne), surgical masks reduce infectiousness (Airborne spread of infectious agents in the indoor environment, American Journal of Infection Control, 2 September 2016, 44(9)).

The turbulent gas cloud does not respect social distance rules of 5 feet
Drops do not fly isolated through the air, but through a turbulent gas cloud. This is why the 1-2 meter/5 ft distance model falls short. The actual mechanism is called "multiphase turbulent gas cloud", which means that respiratory drops, mucus, nearby gases and moisture accumulate in a cloud. Depending on humidity and temperature of the environment and the size of the virus-carrying particles, this cloud can travel up to 8 meters through the air. Finally, particles settle on surfaces ánd remain up in the air (droplet nuclei = aerosols) for about 3 hours after evaporation from droplets to gas (Aerosol and Surface Stability of SARS-CoV-2 as compared to SARS-CoV-1, NEJM, 16 April 2020).

The distance rule is based on the assumption that air does not move though a space. This model created in 1934, called the 'Wells-Riley" model of well-mixed air, hypothesizes that there is an ideal homogeneous mixing of respiratory drops and an ideal homogeneous distribution of humans in any given space. Only ventilation rate is included in the well-mixed air model, while parameters of dose-response, air turbulence, flow direction, flow pattern and spatial heterogeneity should be included (Review and comparison between the Wells-Riley and dose-response approaches to risk assessment of infectious respiratory diseases, Indoor Air, Vol. 20 Issue 1, February 2010). This explains why some people sitting next to an infected person do not get infected, while people sitting at a greater distance can become infected through the movement of viral particles through air flows. An inter-personal distance of 2 m can only be considered to be reasonable when wearing face masks during public activities is compulsory (Airborne Transmission Route of COVID-19: Why 2 Meters/6 Feet of Inter-Personal Distance Could Not Be Enough, International Journal of Environmental Research and Public Health, MDPI, April 2020; 17(8)).
 
The Open Air Factor (OAF)

The "open-air factor" OAF refers to the influence of natural air flow and UV on the destabilization of viruses and other infections. Modern hospitals are generally worse at limiting the spread of viruses than hospitals dating from before 1950. Old-fashioned large windows that can be opened are conducive to limiting the spread of virus particles in the hospital (The open-air factor and infection control, Journal of Hospital Infection, April 9, 2019). In other words, being indoors is not ideal, poor ventilation is completely disastrous. A 2013 study confirms the suspicion that modern hospitals with small windows (that cannot be opened) and poor air conditioning accelerate the spread of SARS. Mechanical ventilation is not necessarily worse than natural airflows: the point is to achieve 'cross-ventilation', where air flows from the inside out (Roles of sunlight and natural ventilation for controlling infection: historical and current perspectives, Journal of Hospital Infection 84, June 20, 2013). A lack of SARS transmission among public hospital workers in Vietnam in 2003 was associated with a health policy of cross-ventilation, as well as a face mask policy (Lack of SARS Transmission among public hospital workers, Vietnam, Emerging Infectious Diseases, Februari 2004; 10(2)). A massive body of knowledge on the clinical management of SARS outbreaks is to be found in the Review 'Clinical management and infection control of SARS: lessons learned', Antiviral Research, Volume 100, Issue 2, November 2013.

But cross-ventilating a room is not sufficient to minimize the risk of aerosol transmission. Larger exhaled droplets can be moved upwards by heat, then spread and dispersed horizontally. Ventilation is determined by factors ventilation rate, flow direction and flow pattern (Ventilation control for airborne transmission of human exhaled bio-aerosols in buildings, Journal of Thoracic Disease, July 2018; 10(suppl. 19)). The spatial distribution of viral particles is dependent on airflow pattern. Ventilation dilution depends on ventilation rate. This explains why natural airflow, which has an effective ventilation rate, dilates viral particles. 

Using ventilation as means to reduce the risk of airborne transmission of SARS-CoV-2
I've mentioned that natural ventilation is preferable to ensure natural airflow. The ventilation rate of natural airflow is effective when it comes to the dilation of droplet nuclei. As a result, the concentration of viral nuclei in air is minimized. However, objects should not get in the way of the airflow. Another consideration is that people should avoid the course of the airflow, to reduce the risk of becoming infected with viral nuclei. 

Recirculation of air should be avoided, as air recirculation increases the risk of airborne transmission. The Open Air Factor is recommended: replace recirculation with Open Air if possible. 
Disinfection agents and radiation can speed up destabilization of SARS-CoV-2. UV-C is known to inactivate SARS-CoV-1 within 15 minutes; this might be similar with regards to SARS-CoV-2 (Inactivation of the coronavirus that induces SARS, SARS-CoV, Journal of Virological Methods, October 2004; 121(1)).

Further reading 

1. Judson SD, Munster VJ. Nosocomial transmission of emerging viruses via aerosol‐generating medical procedures. Viruses. 2019;11(10). doi:10.3390/v11100940

2. Tran K, Cimon K, Severn M, Pessoa‐Silva CL, Conly J. Aerosol generating procedures and risk of transmission of acute respiratory infections to healthcare workers: A
systematic review. PLoS One. 2012;7(4). doi:10.1371/journal.pone.0035797

3. Li Y, Huang X, Yu ITS, Wong TW, Qian H. Role of air distribution in SARS transmission during the largest nosocomial outbreak in Hong Kong. Indoor Air.
2005;15(2):83‐95. doi:10.1111/j.1600‐0668.2004.00317.x

4. Grosskopf K, Mousavi E. Bioaerosols in health‐care environments. ASHRAE J. 2014;56(8):22‐31.

5. Lindsley WG, Blachere FM, Thewlis RE, et al. Measurements of airborne influenza virus in aerosol particles from human coughs. PLoS One. 2010;5(11).
doi:10.1371/journal.pone.0015100

6. Moriyama M, Hugentobler WJ, Iwasaki A. Seasonality of Respiratory Viral Infections. Annu Rev Virol. 2020:1‐19. doi:10.1146/annurev‐virology‐012420‐022445

Denkbeeldige lockdown en schadelijk laconiek gedrag

Een denkbeeldige lockdown met overvolle winkelstraten
Er is geen lockdown geweest in Nederland. Mensen hebben zichzelf ingebeeld dat er een lockdown was opgelegd. Afgezien van de sluiting van kappers, scholen en horeca heeft de bevolking geen restricties opgelegd gekregen. Dat was te merken, getuige de vanaf maart 2020 aanhoudende drukte in winkels en op meubelboulevards. Waarom bestaat dan toch de hardnekkige misvatting dat de vrijheid van mensen de afgelopen maanden is ingeperkt door een lockdown?

Via sociale media is de leus "blijf zoveel mogelijk binnen" verspreid, waarmee mensen zichzelf hebben wijsgemaakt dat ze niet meer buiten mogen komen. Met "blijf zoveel mogelijk" thuis wordt uitgedrukt, dat voorkomen moet worden dat openbare ruimten frequent en onbeschermd worden bezocht, waarmee verspreiding van het virus vrij spel krijgt. Wat niet de bedoeling is, is dat mensen zichzelf in hun huis opsluiten. Het gedrag is tegenstrijdig: enerzijds leggen mensen zichzelf op dat ze zoveel mogelijk binnen moeten blijven, anderzijds is de drukte in de winkelstraten niet afgenomen.

Door degenen die zichzelf hebben wijsgemaakt dat de lockdown is opgelegd, wordt geklaagd over de (grondwettelijke) aantasting van de vrijheid. De discussie wordt gedramatiseerd door voor te wenden dat Nederland voor altijd een samenleving zal zijn waarin fysieke afstand moet worden gehouden tot vreemden. Het cliché luidt dat de samenleving op slot zou blijven tot er een vaccin beschikbaar is. De ernst van SARS-CoV-2 wordt gebagatelliseerd door te stellen dat de dood bij het leven hoort, dat er niet-risicogroepen bestaan en dat het virus vrijwel alleen gevaarlijk is voor zieken en ouderen. Het anti-maatregelenkamp stelt bovendien de economie en de noodzaak tot indamming van het virus lijnrecht tegenover elkaar, als twee elkaar uitsluitende waarden. Volgens het anti-maatregelenkamp moet de samenleving volledig worden opengesteld, zonder beschermende middelen zoals mondmaskers. Het mondkapje wordt geschuwd omdat mensen bang zijn dat hun uiterlijk er niet voordelig in uitkomt en omdat het mondkapje geen zin zou hebben.

Mondkapjes: de enige manier om aërosole transmissie te beperken
Vanuit het RIVM is de informatie over het dragen van mondmaskers tegenstrijdig. Het zou een vervangende maatregel zijn, wanneer het houden van 1,5 meter afstand niet mogelijk is. Daarbij wordt genegeerd dat de 1,5 meter afstand-regel geen nut heeft. SARS-CoV-2 wordt verspreid via aërosole transmissie. Dat wil zeggen dat het virus door een besmette persoon aan de lucht wordt afgegeven, door te ademen, te praten en te hoesten. Het virus blijft in kleine deeltjes in de lucht hangen in een gesloten ruimte. Ook als mensen 1,5 meter afstand houden, blijven deze virusdeeltjes in de lucht hangen. Daarom is het nodig om een gecertificeerd mondmasker te dragen dat virusdeeltjes uit de lucht kan filteren. Door allocatie van middelen (onder meer door het transporteren van mondmaskers naar China in februari 2020) heeft de overheid ervoor gezorgd dat voor zowel medici als voor burgers geen of onvoldoende gecertificeerde mondmaskers beschikbaar zijn. Het is dus juist dat het dragen van een mondkapje de drager zélf niet beschermt.

Het dragen van een mondmasker om te voorkomen dat men een ander beschermt, is weer een andere maatregel. Als iedereen verplicht een mondkapje draagt, ook niet-gecertificeerde exemplaren, dan is de kans op transmissie kleiner dan wanneer er géén mondkapjes in gesloten publieke ruimten worden gedragen. Het risico op transmissie zou verder worden gereduceerd wanneer wél gecertificeerde mondmaskers met een filter verkrijgbaar zouden zijn voor iedereen. Zolang die persoonlijke bescherming er niet is, is het niet veilig om in gesloten publieke ruimten te komen waar geïnfecteerden rond kunnen lopen.

Iedereen is een risicogroep voor SARS-2
Het meest hardnekkige misverstand is dat er "niet-risicogroepen" zouden bestaan. Risicogroepen zouden in deze opvatting ouderen en chronisch zieken zijn, die kunnen worden afgezonderd van de samenleving, zodat jonge mensen zonder onderliggend medisch lijden weer onbeschermd de samenleving in kunnen (dat is: bijeenkomsten in gesloten publieke ruimten, uitgaansleven, volle collegezalen en volle treinen).

In de eerste maanden van 2020 werd bekend dat de gemiddelde leeftijd van ernstig getroffen SARS-2-patiënten gemiddeld 52 jaar is (Clinical characteristics of Coronavirus disease 2019 in China, NEJM, 30 april 2020). Aan de voorwaarde "comorbiditeiten" is al snel voldaan, zo is een verhoogde bloeddruk een factor die wordt geassocieerd met een ernstig verloop van SARS. Het is echter niet duidelijk of sommige patiënten al een verhoogde bloeddruk hadden vóór infectie met SARS-CoV-2.

Evenals bij SARS-1 het geval was, is iedereen een risicogroep voor SARS-CoV-2. Dat heeft ermee te maken dat alle leeftijdscategorieën en ook mensen zonder aanwezig medisch lijden te maken kunnen krijgen met een cytokinestorm (een overdreven reactie van het immuunsysteem). Tromboinflammatie is daarnaast een kenmerkende complicatie van SARS-coronavirussen. Ook bij jongeren worden coagulatiestoornissen waargenomen, die worden veroorzaakt door de combinatie van een ontstekingsreactie en een cytokinecascade (een 'waterval' van eigen stoffen die helpen om een immuunreactie op gang te brengen).

Blootstelling aan het virus is geen mogelijkheid, gezien de ernst van de complicaties
Onafhankelijk van leeftijd en ernst van het ziekteverloop, ontstaat bij SARS-patiënten op langere termijn schade aan het longweefsel. Pulmonaire fibrose, een veelvoorkomende complicatie van SARS-coronavirussen, brengt mee dat 8 maanden na het herstel nog verdikkingen in het longweefsel worden gezien en dat de longcapaciteit permanent slechter is. Ook andere organen, waaronder de nieren en het hart, kunnen schade oplopen door besmetting met SARS-CoV-2.

Gezien deze complicaties is een bewust blootstelling aan het virus om "immuniteit" op te bouwen, een kansloze doelstelling. Gedoseerde blootstelling kan niet, omdat niet bekend is of een veilige minimale virale lading bestaat die bij kan dragen aan het opbouwen van immuniteit. Als één van deze voorwaarden niet kan worden vervuld (veilige dosis of effectiviteit voor het bereiken van immuniteit), dan is blootstelling aan het virus geen mogelijkheid.  

Waar het nu op aankomt
Dat gewacht moet worden tot het moment dat een vaccin beschikbaar is, is niet juist. Het treffen van maatregelen om verspreiding van het virus aan banden te leggen is nodig om:
- een geschikte behandeling voor tromboinflammatie als gevolg van SARS-CoV-2 beschikbaar te maken;
- immunomodulatie te ontwikkelen zonder het immuunsysteem zodanig plat te leggen dat het lichaam het virus niet meer kan bestrijden;
- andere behandelmethoden beschikbaar te hebben om immuniteit op te bouwen, bijvoorbeeld door plasma met antilichamen toe te dienen;
- het gen te vinden dat de cytokinestorm veroorzaakt en het exacte eiwit van SARS-CoV-2 te vinden dat het weefsel beschadigt en de cytokinestorm en tromboinflammatie bij de patiënt verergert.

Pathways to deterioration in SARS-CoV-2 (Part II): coagulation disorders/haemostatic imbalance: COVID is thromboinflammation and pulmonary fibrosis

Hemostatic imbalance in SARS-CoV-2
In this series, I discuss the haemostatic imbalance typically involved in SARS-CoV-2, the virus that causes COVID-19. As can be learned from the SARS-CoV-1 epidemic (2003) and its massive body of knowledge still expanding since 2003, the topic of deterioration should not mainly focus on "SARS as a lung disease"; under no condition the key role of coagulation disorders as a response to inflammation should be underestimated. 

 

The threefold mechanism involved in highly infectious diseases like SARS consists of haemostatic, inflammatory and thrombotic responses, which has become recognized only recently (The era of thromboinflammation: Platelets are dynamic sensors and effector cells during infectious diseases, Frontiers in Immunology, 13 September 2019). In this technical feature, I will discuss:

1.   Determining factors of SARS-CoV-2 associated thromboinflammation;
2.   Mechanisms underlying Thrombocytopenia;
2.1 Von Willebrand Factor- ADAMTS-13 (metalloprotease) mechanism in Thrombotic   Thrombocytopenic Purpura;
3.   Interaction of endothelial damage and platelet consumption;
3.1 NETs: Neutrophil Extracellular Traps: exaggeration of a normal inflammatory process?
4.   Dynamics of (pro)thrombin and fibrin;
4.1 Inflammatory effects of thrombin, promoting microvascular thrombosis, DIC and MOF;
4.2 Fibrinolysis dysregulates the barrier function of fibrin, resulting in accumulation of leukocytes associated with ischemia;
4.3 Urokinase pathway: the role of Serpine1 overexpression in fibrin clotting and inflammation;
4.4 Diffuse Alveolar Damage (DAD);
4.5 Pulmonary fibrosis;
5.   Rare cases of thrombosis: antiphospholipid antibodies (COVID-19);
6.   Treatment with LMWH in hypercoagulant patients

1. Determining factors of SARS-CoV-2 associated thromboinflammation
1.1 Prognostic factors for severity of SARS-1 and SARS-2 cases
In a cohort study concerning 191 severely ill SARS-CoV-2 patients, low lymphocyte counts, severe lymphopenia, leukocytosis (elevated white blood cells), elevated alanine aminotransferase (ALT, severely elevated by a damaged liver), lactate dehydrogenase, high-sensitivity cardiac troponin I, creatinine kinase, elevated D-dimer levels, serum ferritin, IL-6, prolonged prothrombin time and procalcitonin were observed in cases of severe deterioration (Clinical course and risk factors for adult inpatients with COVID-19 in Wuhan: China: a retrospective cohort study, The Lancet, 9 March 2020).

Increased D-dimer levels of more than double the upper limit of normal is a prognostic marker for the risk of venous thromboembolism (Pulmonary embolism in patients with COVID-19: Time to change the paradigm of CT, Thrombosis Research, June 2020). The level of inflammatory IL-6 was reported to be extremely high in critically ill COVID-19 patients (Detectable Serum SARS-CoV-2 viral load (RNAaemia) is closely correlated with drastically elevated interleukin 6 (IL-6) level in critically ill COVID-19 patients, Clinical Infectious Diseases, 17 April 2020).

Similarities are found in a 2004 SARS-Cov study. Predictive factors for respiratory failure were initial absolute neutrophil count (ANC), peak CK level, peak CRP level. peak LDH level and lowest lymphocyte count. Most patients had elevated C-reactive protein levels and lymphopenia, other common abnormal findings included leukopenia, thrombocytopenia and elevated levels of aminotransferase, lactate dehydrogenase and creatinine kinase (Clinical Manifestations, Laboratory Findings and Treatment Outcomes of SARS patients, Emerging Infectious Diseases, May 2004).

In a study involving 85 severe cases of SARS-CoV-2, 81,2% of patients had significantly low eosinophil (white blood cells) on admission, 60% had neutrophils above the normal range, 77,6% of patients had lymphocytes below the normal range and 78,8% of patients had albumin below the normal range. Elevated procalcitonin of more than 0,5 was associated with a death chance of 93%.It has been hypothesized that eosinophilopenia may be related to depletion of CD8 T-cells, rendering SARS-CoV-2 infected patients with lower levels of IL-5, an interleukin involved in proliferation of eosinophils (Clinical features of  85 fatal cases of COVID-19 from Wuhan: A retrospective observational study, 3 April 2020).

1.2 Most typical factors associated with SARS-CoV-2 thrombotic risk 
On admission, patients with a severe progression of SARS-CoV-2 present with elevation of D-dimer levels and fibrin/fibrinogen degradation products, but abnormalities in prothrombin time, partial thromboplastin time and platelet counts are not common. While platelet counts progressively decrease, no bleeding has been reported, regardless of DIC occuring. The hypothesis is posed that this indicates a local expression of DIC, pulmonary vascular thrombosis with subsequent activation of fibrinolysis. Pulmonary thrombosis could induce prothrombotic endothelial dysfunction, which causes an inflammation cascade via complement and cytokine release and blood coagulation with vascular microthrombosis that induces local consumption coagulopathy (Pulmonary thrombosis in 2019-nCoV pneumonia?, Journal of Thrombosis and Haemostasis, 15 April 2020).

Elevations in PT are limited, while aPTT is normal on admission. 10 days after admission, progressive DIC, decreased fibrinogen, increased D-dimer and increased PT have been reported. The level of inflammation on admission is indicated by elevated levels of IL-6, correlating with elevated fibrinogens (COVID-19 and its implications for thrombosis and anticoagulation, American Society for Hematology, 27 April 2020). Thrombocytopenia is reported in 12% of cases. Fibrinolytic shutdown occurs in sepsis. However, the pattern of prothrombic coagulopathy noticed in SARS-CoV-2 patients differs from what is noticed in sepsis, where thrombocyte count is usually decreased (The procoagulant pattern of patients with COVID-19 acute respiratory distress syndrome, Journal of Thrombosis and Haemostasis, 17 April 2020).

1.3 Platelet count: progressive decrease as a precursor for deterioration
Interestingly, some case studies show that on admission of patients with SARS-CoV-2, prothrombin time, platelet count and activated partial thromboplastin time are within the normal range, while D-dimer levels are typically elevated (Acute aorto-iliac and mesenteric arterial thromboses as presenting features of COVID-19, Letter to British Journal of Haematology, 30 April 2020). In 2003, the most prominent finding in severe clinical courses was thrombocytopenia. Platelet count had progressively decreased in 90% of the most severe cases, suggesting the occurrence of disseminated intravascular coagulation following damage to the pulmonary capillary membrane caused by inflammatory platelet aggregation and microthrombus formation (Prognostic factors for SARS: a clinical analysis of 165 cases, Clinical Infectious Diseases, Vol. 38 Issue 4, 15 Februari 2004).
 
Thrombocytopenia (low count of blood platelets that contribute to clotting following bleeding) and elevated D-dimer (fibrin degradation) levels can be explained by excessive activation of coagulation cascade and platelets. In addition to endothelial dysfunction, Von Willebrand Factor (VWF) activation, the release of tissue factors and activation of the Toll-like receptor (TLR) result in homeostatic imbalance. Platelets are key in inciting an inflammatory response through connection of white blood cells and clotting (The era of thromboinflammation: platelets are dynamic sensors and effector cells during infectious diseases, Frontiers in Immunology, 13 September 2019). Upon triggering an inflammatory response, Toll-like receptor 2 (TLR2) is known for its promotion of thrombosis (Stimulation of Toll-like receptor 2 in human platelets induces a thromboinflammatory response through activation of phosphoinositide 3-kinase, Circ Res. (2009) 104:346–54).

Markers to assess severity of SARS-CoV-2/COVID-19

2. Mechanisms underlying thrombocytopenia in SARS-CoV-2
Three mechanisms by which coronaviruses interfere with the hematopoietic system are hypothesized. They may interact.

1. The first hypothesis is that SARS-CoV-2, like other coronaviruses, enter bone marrow cells and platelets through aminopeptidase CD13, present on epithelial cells, subsequently inducing growth inhibition and apoptosis, which leads to inhibition of hematopoiesis (formation of blood cells and platelets), resulting in thrombocytopenia. Activation of the macrophage system (the recruitment and release of inflammatory cytokines) consumes red blood cells. Following the activation of T-cells (transporter cells), an inflammatory soup containing IL-6 causes immune damage to lung tissue. Damage to capillary tissue ruptures megakaryocytes (in which platelets are produced) and blocks platelets, impairing platelet release into the pulmonary system. It should be noted that IL-6, SARS-proteins ORF3a and ORF8a and a variety of cytokines contribute to epithelial and vascular permeability, further increasing the inflammatory cascade.

2. A second hypothesized mechanism is that antibodies are detected on platelet surfaces by the reticuloendothelial system (RES), a part of the immune system located in endothelial tissue. Platelet destruction is a result of platelets being coated by anti-platelet antibodies.

3. A third hypothesis explains common clinical findings in severe cases of SARS-CoV-2. Damaged pulmonary endothelial cells activates platelets in the lungs, aggregating microthrombi, followed by platelet consumption. This seems to be compatible with DIC seen in SARS-CoV-2 cases (Mechanism of thrombocytopenia in COVID-19 patients, Annals of Hematology, 30 March 2020).

Remarkably, when the Von Willebrand Factor is knocked out of mice, adenovirus-induced thrombocytopenia does not occur. Virus-induced thrombocytopenia most likely depends on the interaction between platelets and Von Willebrand Factor, a clotting factor involved in the adherence of platelets to the injured subendohelium (Adenovirus-induced thrombocytopenia: the role of the van Willebrand factor and P-selectin in mediating accelerated platelet clearance, Blood Vol. 109 Issue 7, 1 April 2007).

Activated endothelium upregulates VCAM-1, a protein mediating the adhesion of leukocytes to vascular endothelium. Viral inflammation activates endothelial cells, stimulates the generation of endothelial cell-derived Microparticles (MPs), which are associated with an elevated release of Ultra-Large molecular weight von Willebrand Factor (ULVWF) plasma multimers. Endothelial Microparticles are involved in the regulation of blood flow, inflammation, transport and coagulation (Endothelial Microparticle-Derived Reactive Oxygen Species: Role in endothelial signaling and vascular function, Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2016:5047954).

2.1 Von Willebrand Factor- ADAMTS-13 (metalloprotease) mechanism in Thrombotic Thrombocytopenic Purpura (TTP)
The hemostatic function of the Von Willebrand Factor (VWF), affixed to the subendothelium, is to recruit platelets to injured vessels by binding to the platelet GP Ib-IX-V complex. VWF is stored in megakaryocytes/platelets and in histamine-activated endothelial cells. Following stimulation of the endothelium, Ultra Large multimers of the VWF (ULVWF) are released, binding to platelets firmly.

The release of hyper-reactive ULVWF is moderated by ADAMTS-13, a metalloprotease with thrombospondin motif. ADAMTS-13 cleaves Von Willebrand Factors. If this mechanism fails due to deficiency of ADAMTS-13, thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) occurs. The acquired form of TTP is a result of antibodies directed against ADAMTS-13. An inherent 'weakness' of ADAMTS-13 is the absence of a transmembrane domain; a soluble form of ADAMTS-13 adheres to the A3 domain of VWF (ADAMTS-13 interacts with the endothelial cell-derived Ultra-large von Willebrand Factor, Journal of Biological Chemistry, 8 August 2003, Vol. 278, No.32).

ADAMTS-13 prevents formation of thrombi. This metalloprotease is key in downregulating thrombosis and inflammation. Deficiency of ADAMTS-13 does not constitute TTP or ischemic stroke by itself, but it does induce the prothromobotic state to be enhanced by other ADAM metalloproteases, cytokines and MMPs.

3. Interaction of endothelial damage and platelet consumption
Endothelial damage is associated with Multisystem Organ Failure (MOF), as recently reported in a severe case of COVID-19. Endothelial dysfunction is mentioned as a principal determinant of microvascular dysfunction, by shifting towards enhanced vasoconstriction with subsequent organ ischaemia, inflammation with tissue oedema and a pro-coagulant state. In addition, induction of apoptosis and pyroptosis is hypothesized to have a key role in endothelial cell injury, impairing microcirculation in vascular beds (Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19, The Lancet, 20 April 2020).

Damaged lung tissue and pulmonary endothelial cells results in platelet aggregation in the lungs, while thrombi formations at the injured site might cause platelet consumption. Long term ventilation may result in pulmonary fibrosis. Further increased platelet consumption and decreased platelet production can result in thrombocytopenia (Thrombocytopenia in patients with SARS, Immune Hematology, April 2005; 10(2)).

The key role of ACE2 receptors as the entry site for SARS-CoV-2 is explanatory. Found on epithelial cells, the ACE2 receptor is a target for inflammatory cell infiltration and indirect endothelial cell apoptosis (cell death). Induction of cell death and pyroptosis (inflammatory programmed or caspase-1 cell death) is associated with microcirculatory dysfunction in vascular beds (Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19, The Lancet, 20 April 2020).

3.1 NETs: Neutrophil Extracellular Traps: exaggeration of a normal inflammatory process?
Upon pathogen detection, activated platelets promote neutrophil extracellular traps (NETs). NETs contain chromatin, histone and granulate enzymes expelled by activated neutrophils. This process is called NETosis. P-selectin, derived from platelets, facilitates platelet-neutrophil interactions during the early stage of the NETosis process. Platelet GPIba and integrin aIIbb3 are mediators of  NETosis. The release of cathepsin G and serine protease (among which TMPRSS2) by activated neutrophils can cause an exagerrated activation of platelets, coagulation and thrombosis as well as endothelial damage (The era of thromboinflammation: Platelets are dynamic sensors and effector cells during infectious diseases, Frontiers in immunology, 13 September 2019).

Eosinophils, mast cells and macrophages are reported to be capable of releasing NETs. Noteworthy is that neutrophils undergo programmed cell death that must be distinguished from apoptosis and necrotic cell death (Regulation of Innate Immune Responses by Platelets, Frontiers in immunology, 2019; 10: 1320).

Uncontrolled NET formation contributes to arterial and venous thrombosis (Neutrophil Extracellular Traps: Villains and targets in arterial, venous and cancer-associated thrombosis, Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology September 2019, Vol. 39, Issue 9). NET formations were observed at the site of superficially eroded plaques to contribute to thrombus progression (Platelet Interaction with Innate Immune Cells, Karger Transfusion Medicine and Hemotherapy, March 2016; 43(2)).

4. Dynamics of (pro)thrombin and fibrin
4.1 Inflammatory effects of thrombin promoting Microvascular thrombosis, DIC and MOF 
Disseminated intravascular coagulation (DIC) and deep venous thrombosis (DVT) are explicitly mentioned in a 1999 review concerning the mechanism between infectious diseases and coagulation disorders (Review: Infectious Diseases and Coagulation Disorders, The Journal of Infectious Diseases, 1 July 1999). Microvascular thrombi are known to form (Pathogenesis of disseminated intravascular coagulation in sepsis, JAMA, 1993 vol. 270) following the conversion of fibrinogen into fibrin. Microvascular thrombosis, multi-organ failure and hemorrhage occur due to consumption of coagulation factors and activation of the fibrinolytic system. While DIC is associated with both platelet and clotting factor consumption, hemolytic uremic syndrome (HUS) and thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) are not associated with consumption of clotting factors; HUS and TTP are characterized by thrombocytopenia (Par. 2.1 describes the mechanism of VWF and ADAMTS-13 underlying TTP).

The function of prothrombin is to enhance clotting by activating platelets and by converting fibrinogen to fibrin. Although thrombin is a necessary enzyme, thrombin also contributes to further inflammation. The controlling of thrombins by antithrombin III, tissue factor pathway inhibitor and protein C system is compromised by infections such as SARS-CoV-2, promoting microthrombosis, DIC and Multisystem Organ Failure. In addition to Deep Venous Thrombosis, high prevalence of acute pulmonary embolism has been reported (COVID-19 Complicated by Acute Pulmonary Embolism, Radiology: Cardiothoracic Imaging 2020:2(2):e200067).

4.2 Fibrinolysis dysregulates the barrier function of fibrin, resulting in accumulation of leukocytes and neutrophils associated with ischemia
Thrombin activation of endothelial and immune effector cells induces production of growth factors, chemokines and cytokines and alters adhesion. Thrombin stimulation of endothelial cells results in the expression of chemokines including IL-6, IL-8, Platelet Activating Factor (PAT) and MCP-1, Monocyte Chemoattractant Protein, proangiogenic mediators (growth factor-beta), proadhesive factors such as ICAM-1, an intercellular adhesion molecule and P-selectin. PPACK-alpha-thrombin enhances leukocyte recruitment to injured endothelial sites.

The binding of thrombin to platelet GPIbα reduces platelet activation and early leukocyte migration. Fibrin binds alpha-thrombin and acts as a physical barrier to leukocyte migration. Following fibrinolysis, the migration of leukocytes to the site of injury is extensive, suggesting that fibrin retards leukocyte trafficking. Inducing fibrinolysis by rt-PA (Plasminogen Activator) dysregulates the physical barrier activity of fibrin, resulting in enhanced leukocyte migration and neutrophil accumulation, associated with ischemia. The finding that plasminogen activator-induced fibrinolysis induces thromboinflammation by dysregulation of the physical barrier function of fibrin poses a therapeutic target (Thrombin-dependent intravascular leukocyte trafficking regulated by fibrin and the platelet receptors GPIb and PAR4, Nature Communications 6, Article 7835, July 2015).

4.3 Urokinase pathway: the role of Serpine1 overexpression in fibrin accumulation and inflammation
Patients with SARS have significantly lower counts of platelets and lymphocytes (Role of vascular cell adhesion molecules and leukocyte apoptosis in the lymphopenia and thrombocytopenia of patients with SARS, Microbes and Infection, January 2006, 8(1)). It should be noted, though, that it is still unclear whether apoptosis is responsible for the reduction of blood cells. The urokinase pathway could be key. The function of the urokinase system is to regulate fibrinolytic and procoagulative responses to prevent hemorrhage and vascular permeability.

A 2013 study reports that, following SARS-CoV-1 infection, excess fibrin was likely mediated by Serpine1-driven inhibition of the urokinase and tissue type plasminogen activators (PLAU and PLAT) and by blocking of plasmin activity by α2-plasmin inhibitor. SARS dysregulates the profibrinolytic signaling of the urokinase system and increases Serpine1 (also: PAI-1 or Plasminogen activator-1) expression. Fibrin accumulation stimulates profibrotic growth factors and cytokines. Collagen deposition and fibrosis are result of fibroblast. Fibrin and fibrin breakdown products enhance vascular permeability, stimulating migration of inflammatory cells and recruiting neutrophils to the lungs.

PLAT serves as an anticlotting agent
Tissue plasminogen activator (PLAT or tPA), inhibited by Serpine, serves as an anticlotting agent by promoting cleavage of plasminogen into plasmin and stimulating the breakdown of fibrin clots. This explains why lack of Serpine1 leads to hemorrhage (bleeding). Serpine1-knockout mice succumb to SARS-CoV infection faster than control groups, while viral load is unaffected by Serpine1 (Mechanisms of SARS Coronavirus-Induced Acute Lung Injury, American Society for Microbiology, July/August 2013, Volume 4 Issue 4).

A clotting problem due to overexpression of Serpine1
When working properly, the urokinase/coagulation system is balanced: upon detection of damage to the endothelium, cells induce te release of fibrin to the site of injury. During this stage in which the body needs to repair its tissue, Serpine1 prevents the premature breakdown of fibrin. Later on in the process, fibrin needs to be dissolved. This is where tPA/PLAT and plasminogen is bound to fibrin within the thrombus, to protect PLAT against inhibition by Serpine1, enabling plasmin generation and fibrinolysis (breakdown of fibrin clots). Inhibition of Nitric Oxide induces expression of Serpine1, which ultimately results in fibrosis. Overexpression is caused by factors such as the release of inflammatory cytokines, Ang II, Transforming Growth Factor-beta (TGF-beta), aldosterone and lipoproteins (Serpins in thrombosis, hemostasis and fibrinolysis, Journal of Thrombosis and Haemostasis, July 2007; 5).

4.4. Diffuse Alveolar Damage (DAD)
Diffuse Alveolar Damage (DAD) has been observed as a characteristic feature in severe cases of SARS-CoV-2 (Pulmonary Fibrosis and COVID-19: the potential role for antifibrotic therapy, The Lancet Respiratory Medicine, 15 May 2020). Alongside DAD, the presence of microthrombi in pulmonary arteries is reported (Thromboembolic Findings in COVID-19 Autopsies: Pulmonary Thrombosis or Embolism?, Annals of Medicine, 15 May 2020). Acute-phase DAD is characterized by hyaline membranes in the pulmonary alveoli.

In SARS-CoV-1 patients, exudative-phase DAD and increased macrophages, along with edema, hemorrhage and hyaline membrane formation were observed during the early stage of infection. 10 days post-infection, SARS-CoV-1 patients showed DAD occupying up to 100% of the lung, as well as pulmonary fibrosis resulting in long-term consistent loss of lung elasticity.

Hemorrhage indicates premature breakdown of fibrin products, indicated by vascular leakage into alveolar spaces and development of DAD. In mice models with severe cases of SARS-infection, an elevation of serum albumin was observed (Mechanisms of SARS-Coronavirus-Induced Acute Lung Injury, mBio Microbiology ASM, July/August 2013, Vol. 4 Issue 4, e00271-13); see also 'Serum prealbumin is a prognostic indicator in idiopathic pulmonary fibrosis', The Clinical Respiratory Journal, 18 May 2019..

4.5 Pulmonary fibrosis mechanisms
Impairment of STAT1, a key protein in interferon mediated immunity responses, causes SARS-CoV to induce an innate inflammatory cascade, including large amounts of macrophages, neutrophils and eosinophils (white blood cells). Excessive activation of M2 macrophages results in pulmonary fibrosis. In addition, impairment of ACE2 in the Renin-Angiotensin System (RAS) enables Ang II to induce pulmonary hypertension, increasing the risk of pulmonary fibrosis. While the RAS induces neutrophil recruitment to lung tissue, neutrophils, cytokines such as IL-6 and Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF) and infected T cells can stimulate pulmonary fibrosis.

Upon detection of fluid, haemorrhage and fibrin in the alveoli, a coagulation cascade increases the release of factors, among which is F10 that cleaves prothrombin into thrombin (Blood clotting Factor 10. Thrombin activates fibrinogen to fibrin (The coagulation factors fibrinogen, thrombin and Factor XII in inflammatory disorders, Frontiers in Immunology, 2018:9:1731). The accumulation of blood clots incites fibrinolysis, a system to clear fibrin formations by cleaving plasmins into plasminogens. These mechanisms underlying fibrosis and fibrin clearance explain why tiny clots are found in tissue from SARS-CoV-2 infected patients. A 2015 review stresses the importance of attention for pulmonary fibrosis in emerging coronavirus infections (Molecular pathology of emerging coronavirus infections, Journal of Pathology 2015: 235).

5. Rare cases of thrombosis: antiphospholipid antibodies in patients with COVID-19
A case study of three patients admitted to the ICU mentions the presence of anticardiolipin IgA antibodies and anti-β₂-glycoprotein I IgA and IgB antibodies. These antiphospholipid antibodies target phospholipid proteins, which may rarely result in thrombosis (Coagulopathy and antiphospholipidantibodies in patients with COVID-19, NEJM, 2020;382:e38).

6. Treatment with LMWH- a Low Molecular Weight Heparin policy in hypercoagulant patients
Anticoagulant treatment with LMWH (heparin) is recommended in the early stage of the disease (Hypothesis for potential pathogenesis of SARS-CoV-2 infection- a review of immune changes in patients with viral pneumonia, Emerging Microbes and Infections, 2020; 9(1)). Heparin has anti-inflammatory properties (Anti-inflammatory effects of heparin and its derivates: a systemic review, Pharmacological Sciences, 12 May 2015). In patients with markedly elevated D-dimer levels, adjustment of LMWH is associated with lower 28-day mortality (Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality risk in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy, Journal of Thrombosis and Haemostasis, 27 March 2020). The International Society on Thrombosis and Haemostasis' guidance prescribes that all patients requiring hospital admission should receive LMWH (Pulmonary embolism in patients with COVID-19: Time to change the paradigm of computed tomography, Thrombosis Research, June 2020; 190).

The risk of Heparin-Induced Thrombocytopenia (HIT) is a complicating factor. However,  thrombosis-associated thrombocytopenia must be distinguished from HIT. Thrombosis and thrombocytopenia are not paradoxical: what is observed is VTE with consumption of platelets early on in the course of the disease, before the administration of heparin. Even in patients with HIT who need anticoagulants, lepirudin and argatroban are considered safe thrombin inhibitors (Thrombocytopenia due to acute venous thromboembolism and its role in expanding the differential diagnosis of Heparin-Induced Thrombocytopenia, American Journal of Hematology 76:69-73 (2004). In addition to its anticoagulant properties, heparin is mentioned to have antiarrhytmic effects (Anticoagulant and antiarrhytmic effects of heparin in the treatment of COVID-19 patients, Journal of Thrombosis and Haemostasis, 14 May 2020).

 

Next feature: interactions of MMPs, notably MMP9, ADAMTS-13 and VWF in severe SARS-CoV-2 cases
In this "deterioration series", I have mentioned the involvement of Von Willebrand Factor platelet binding to the injured endothelium and the role of ADAMTS-13 in taming down the release of overactive ULVWF into the plasma. There is more to it. Upregulated MMPs are notable contributors to pulmonary fibrosis. In next feature, I will elaborate on the influence of overexpression of MMP-9 on thrombus formation and the role of ADAMTS-13 in thrombosis. While a lack of ADAMTS-13 does not consitute TTP or ischemic stroke by itself, deficiency of ADAMTS-13 induces a prothrombotic state to be enhanced by other metalloproteases and inflammatory cytokines.