Eerdere berichtgeving over Long COVID:
1. Long COVID Awareness #1 (Post-COVID-19 syndroom)/ COVID Long haulers (19 december 2020);
2. Long COVID Awareness #1 (Long COVID Syndrome/ Post-COVID-19 long haulers) (23 december 2020);
3. Long COVID awareness #2 ! (Assessment of post COVID-19 Syndrome and recovery options) (8 januari 2021);
De studies over Long COVID/ Post COVID-19-Syndroom/ Post Acute COVID-19 zijn 'levende documenten'. Per geval van Long COVID zal moeten worden beoordeeld wat de oorzaak is, om de behandeling daarop af te kunnen stemmen. In onderstaande bericht ga ik in op de verschillende syndromen die onder "Long COVID" vallen. Van de eerste corona-epidemie (SARS-CoV-1) uit 2003 zijn de langetermijngevolgen bekend, daarvoor kan worden gekeken naar de in 2020 afgeronde evaluatie die bijna 20 jaar aan opvolgingsonderzoeken telt. In 2020 is overigens ook een evaluatie van de langetermijngevolgen voor de eerste COVID-overlevers gepubliceerd.
Enkele ontstekingssyndromen/systemische syndromen zoals MIS zijn niet nieuw, maar zijn (terecht!) recentelijk weer in de belangstelling komen te staan. Het is vooral niet nodig dat Nederland opnieuw het wiel uitvindt voordat de ontwikkeling van een richtlijn voor behandeling van Long COVID gestalte krijgt. Artsen en verwijzers kunnen patiënten met symptomen van Long COVID o.m. laten testen op markers voor aanhoudende infectie en/of ontstekingsmarkers, markers voor cardiologische problemen.
Overzicht
1. Wat is Long COVID? Een kort overzicht van te onderscheiden syndromen en oorzaken;
2. Lessen uit de eerste corona-epidemie (2003-2005): een centrale plaats voor revalidatie en behandeling;
2.1 Langetermijnevaluaties van SARS-1;
3. Over de grenzen: leidraden en modules voor de beoordeling van Long COVID (voor huisartsen en verwijzers);
4. Etiologie: "Long COVID" als verzamelterm voor specifieke
syndromen: Mogelijke syndromen en onderliggende oorzaken van Long COVID;
4.1 Persistente infectie en persistente ontstekingssyndromen: verschillende behandelingen;
4.2 Chronisch Neuro-COVID-Syndroom;
4.3 Autonome Dysfunctie;
4.4 Multisystem Inflammatory Syndrome in Adults (MIS-A);
4.5 Myocarditis en pericarditis na COVID-19 (mogelijk i.v.m. MIS-A): verwijs door;
5 Longrevalidatie en conditieopbouw;
6 Nader te onderzoeken kwesties met betrekking tot Long COVID
1. Wat is Long COVID?
Long-COVID is geïntroduceerd door mensen die COVID-19 hebben gehad en na
weken of maanden nog met gezondheidsklachten te maken hebben. Het kan
gaan om vermoeidheid, om uitputting bij matige inspanning, afname van
longcapaciteit, een aanhoudende hoest, pijn op de borst, terugkerende
koorts en andere ziekteverschijnselen. De officiële term is "Post acute
COVID-19" of "Post-COVID-19 syndroom". De Long Alliantie Nederland
gebruikt de term "COVID-19 Associated Syndrome", CAS.
Aanhoudende klachten ná SARS-CoV-2-infectie worden onder de noemer "Long COVID", "Post Acute COVID-19", of "Post COVID Syndrome" gebracht. Of Long COVID bij iemand optreedt, heeft níet te maken met de ernst van het verloop van het coronavirus. Het kan zijn dat iemand die COVID heeft gehad, niet of nauwelijks ziek is geweest. Grofweg gaat het bij "Long COVID" om de volgende verschijnselen:
a. persistente ontstekingen: het kan zijn dat het lichaam nog steeds ontstekingsfactoren aanmaakt, waardoor de persoon met Long COVID zich ná infectie met het coronavirus, klachten als koorts of een ziek gevoel krijgt;
b. trombose of fibrose als gevolg van infectie met het coronavirus;
c. aanhoudende infectie met het virus, waardoor het virus langdurig in het lichaam aanwezig blijft;
d. MIS-A.
2. Lessen uit de eerste corona-epidemie (2003-2005): een centrale plaats voor revalidatie en behandeling
Om meer te weten te komen over Long COVID, moet worden gekeken naar de eerste corona-uitbraak, de SARS-corona-epidemie van 2003, die Nederland en de meeste Europese landen nooit heeft bereikt. SARS-CoV-1 is een directe verwante van het huidige coronavirus en de complicaties zijn gelijk. Met het oog op die epidemie, waarschuwde ik in maart 2020 voor de mogelijke langetermijncomplicaties van het huidige SARS-coronavirus (neurologische gevolgen, fibrose en trombose).
De les die uit de SARS-CoV-1-epidemie (2003-2005) kan worden getrokken ten aanzien van "Long COVID", is dat revalidatie en behandeling een centrale plaats in moeten nemen. De uitkomsten van de langetermijnevaluaties van SARS-CoV-1-overlevers zijn dat de totale longcapaciteit in 15 jaar níet is verbeterd, maar tijdige behandeling van longontstekingen tijdens de SARS-epidemie hadden die prognose kunnen verbeteren. De kans op herstel van de conditie is deels te beïnvloeden. Er is nooit een 100%-garantie op herstel, maar de vooruitzichten kunnen echt verbeterd worden door een juiste beoordeling en (long)revalidatie.
2.1 Langetermijnevaluaties van SARS-1
In een studie uit 2010 wordt bij 52% van de SARS-overlevers een
verslechtering van de diffusiecapaciteit van de longen geconstateerd
(DLCO). Bij ARDS heeft 76% van de patiënten na 5 jaar een beperking in
DLCO. Op de CT-scans werden matglasvlekken in de longen (ground glass
opacities), matglasvlekken tussen de longen en verstoring van de druk in
de longen (air trapping) gezien (Pulmonary sequelae in convalescent patients after SARS: evaluation with thin-section CT, Radiology, 1 september 2005).
Beschadiging van het epitheel weefsel en longfibrose verklaren deze
aanhoudende beperkingen van de longcapaciteit, terwijl gebrek aan
conditietraining de toestand verergert. De gemiddelde prestatie op de
6-minuten-looptest (6MWT) blijft ondermaats (The long-term impact of SARS on pulmonary function, exercise and health status, Respirology april 2010; 15(3): 543-550).
In
februari 2020 werd een evaluatie van 15 jaar gepubliceerd, die gaat
over voormalig SARS-patiënten die tussen 2003 en 2005 zijn behandeld. De
longfunctie (totale longcapaciteit, TLC en koolmonoxidediffusie, DCLO)
is over de afgelopen 15 jaar niet significant verbeterd in
SARS-patiënten met longfibrose. Directe behandeling van een
longontsteking kan voorkomen dat de longfunctie van
SARS-/COVID-overlevers verslechtert.
In 15 van de 71 geëvalueerde
patiënten is necrose in de heup opgetreden (femoral head necrosis) door
een stootkuur corticosteroïden, maar opmerkelijk genoeg (gunstig
gesproken) kan deze heupnecrose afnemen. Met gecontroleerde dosering van
corticosteroïden kan dit risico bovendien worden verkleind (Long-term
bone and lung consequences associated with hospital-acquired SARS: a
15-year-follow-up from a prospective cohort study. Bone Research 2020;
8:8).
3. Over de grenzen: leidraden en modules voor de beoordeling van Long COVID (voor huisartsen en verwijzers)
Nederland moet niet opnieuw het wiel uit willen vinden om Long COVID aan te pakken. Om meer te weten te komen over de langetermijngevolgen van het coronavirus, kunnen de evaluaties van SARS-Coronavirus-1 worden geraadpleegd.
Sommige landen, zoals Schotland, zetten direct aan het begin van deze coronapandemie in op het serieus nemen en behandelen van Long COVID. De eerste stap is erkenning: Long COVID is niet psychologisch, maar kan een duidelijk, soms zelfs scherp afgebakend fysiek syndroom zijn, waarbij niet-erkenning en de langetermijncomplicaties uiteraard wel psychologische gevolgen hebben voor de betrokkenen.
De Royal College of Practitioners heeft een speciale module gelanceerd voor artsen en verwijzers die met mogelijke Long COVID/Post COVID Syndrome worden geconfronteerd: "RCGP Course on Long COVID-19". Het Hopkins Instituut heeft richtlijnen en leidraden voor het verwijzen en behandelen van Long COVID/ Post COVID: "COVID-19 Resources for Practitioners". De RCOT heeft leidraden voor het behandelen van Long COVID-patiënten ontwikkeld: "Recovering from COVID-19". Let wel: de laatste leidraad gaat uit van "Post viral fatigue". De huisarts/verwijzer dient wel eerst uit te sluiten of het virus nog in het lichaam aanwezig is of dat er sprake is van een persistente ontstekingsreactie.
4. Etiologie: "Long COVID" als verzamelterm voor specifieke syndromen: Mogelijke syndromen en onderliggende oorzaken van Long COVID
De term "Long COVID" is een verzamelnaam voor niet-nader gedefinieerde syndromen. Het maken van een onderscheid op grond van de onderliggende oorzaak is wel belangrijk: MIS-A (Multisystem Inflammatory Syndrome in Adults) is weer anders dan fibrose of klachten door de gevolgen van COVID-trombose en COVID-coagulatiestoornissen.
4.1 Persistente infectie en persistente ontstekingssyndromen: verschillende behandelingen
Een eerste, belangrijke stap in de beoordeling van Long COVID, is het uitsluiten van persistente infectie met het coronavirus. Ook dienen aanhoudende ontstekingsreacties te worden beoordeeld (markers voor persistente ontstekingen zijn o.a. IL-6 of sCD25, C-reactief proteïne (CRP), ferritine en Lactate Dehydrogenase (LDH)). Waar de huisarts/verwijzer op kan laten testen, heb ik niet-uitputtend in de slides gezet. Het maken van het onderscheid tussen persistente virusinfectie en persistente ontstekingsreacties is van groot belang: aanhoudende infectie vraagt om de gewenste reactie met virusinhibitoren/virusremmers of Type I Interferonen (IFN), terwijl aanhoudende ontstekingsreacties of systeemsyndromen mogelijk gebaat zijn bij corticosteroïden of NSAIDs.
4.2 Chronisch Neuro-COVID-Syndroom
Het coronavirus kan direct het centrale zenuwstelsel infecteren (zie ook "Neuroinvasie van het Centraal Zenuwstelsel door SARS-CoV-2: een bespreking van klinische casus en neuroinvasieve mechanismen van het virus", 27 juli 2020). Zelfs na een "mild" verloop van infectie met het coronavirus, kunnen cognitieve beperkingen (problemen met het geheugen en de concentratie) optreden (Frequent neurocognitive deficits after recovery from mild COVID-19, Brain Communications Vol. 2, Issue 2, 2020). De TICS-M-diagnostiek voor dementie wordt gebruikt om de aard en intensiteit van cognitieve problemen ná COVID vast te stellen, maar er is behoefte aan een specifiek diagnostisch middel voor de vaak jonge groep Long COVID-patiënten. De Cambridge Automated Test Battery wordt daarvoor aangewezen ter verificatie (Frequent neurocognitive deficits after recovery from mild COVID-19, Brain Communications Vol. 2, Issue 2, 2020).
Directe virale infectie van het zenuwstelsel resulteert in o.a. encefalitis, meningitis en endotheliitis geassocieerd met necrose. Inflammatoire encefalitis, encefalopathie, ischemische beroerte zijn het gevolg van systemische ziekten in reactie op het virus. ADEM, ANE en Kawasaki-achtige verschijnselen zijn immuungerelateerde problemen die optreden ná infectie met het virus. Om in beeld te brengen wat de oorzaak precies is van neurologische klachten tijdens of na infectie met het coronavirus, kan het ruggenmergvocht worden getest op de aanwezigheid van SARS-CoV-2 en kan een MRI worden afgenomen (Deleterious Outcomes in Long-Hauler COVID-19: The Effects of SARS-CoV-2 on the CNS in Chronic COVID Syndrome, ACS Chemical Neuroscience, 2020 Dec 16; 11(24): 4017-4020).
Als Chronisch Neuro-COVID-Syndroom het gevolg is van verlies van neuronen door infectie van de hersencellen met het coronavirus, dan is verbetering niet mogelijk. Wordt de hersenstam aangetast door infectie met SARS-CoV-2 (N.B. de hersenstam is rijk aan de receptor ACE2), dan kunnen kenmerken van dysfunctie van het autonome zenuwstelsel optreden, zoals problemen met de ademhaling, bloeddrukregulering en chronische hoofdpijn (Persistent Brainstem Dysfunction in Long COVID: a hypothesis, ACS Chemical Neuroscience 2021 Feb 17; 12(4): 573-580). Microscopische infarcten in de hersenstam worden geassocieerd met
microtrombose en embolie als gevolg van SARS-CoV-2-infectie, met een rol voor
de ACE2-receptor als een mechanisme voor het letsel (Neuropathology
of COVID-19: a spectrum of vascular and acute disseminated
encephalomyelitis (ADEM)-like pathology, Acta Neuropathologica (2020):
140:1-6)
4.3 Autonome dysfunctie
Autonome dysfunctie als gevolg van COVID kan worden beoordeeld aan de hand van criteria voor orthostatische intolerantie (door het te ongecontroleerd vrijkomen van epinefrine en norepinefrine). Kenmerken zijn problemen met tachycardie en adrenerge spanning van het hartweefsel. Hoge cathecholamineniveaus zorgen voor een plotselinge lage bloeddruk. Als gevolg van de activering van auto-antilichamen ná infectie met het coronavirus, kan POTS optreden (Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome). Long COVID-symptomen die overeenkomsten vertonen met POTS (tachycardie bij het opstaan, met een significante versnelling van de polsslag) worden dus hoogstwaarschijnlijk veroorzaakt door autoimmuunaandoeningen ná COVID. Om de diagnose te stellen en longembolie, myocarditis (ontsteking van het hart) en aanhoudende longontsteking uit te sluiten, moeten ECG, bloedonderzoek, CT en een kieptest worden uitgevoerd (Autonomic Dysfunction in "Long COVID": rationale, physiology and management strategies, Royal College of Physicians, January 2021, ClinMed).
Behandelmogelijkheden
Behandeling van ernstige COVID-19-encefalitis met corticosteroïden en plasma (TPE) kan in sommige gevallen verbetering geven (Severe COVID-19-related encephalitis can respond to immunotherapy, Brain Vol. 143, Issue 12, December 2020). In een geval van ADEM (Acute Disseminated Encefalo-Myelitis) werden de ernstige symptomen bestreden met Methylprednisolon (Acute disseminated encephalomyelitis after SARS-CoV-2 infection, Neuroimmunology & Neuroinflammation, 1 June 2020). Bij meningoencefalitis als gevolg van COVID heeft toediening van hydroxychloroquine aanzienlijke verbetering gebracht Meningoencephalitis
without respiratory failure in a young female with COVID-19 infection
in Downtown LA, early April 2020, Brain, Behavior and Immunity, 2020
Jul; 87: 33).
4.4 Multisystem Inflammatory Syndrome in Adults (MIS-A)
MIS-A is een ontstekingssyndroom: het lichaam blijft verkeren in een staat, waarin het
probeert om een infectie op te ruimen. Deze ontstekingsreactie verschilt van ontstekingen en verstoorde werking van de organen die toe te
schrijven zijn aan hypoxie. In de schaarse literatuur over MIS-A
wordt een variatie aan symptomen vermeld. Patiënten kunnen zich melden
met aanhoudende keelpijn, koorts, zwakte, algehele malaise, stijfheid,
diarree, uitslag, shock, nierfalen, eetproblemen, druk, palpitaties van
het hart ("overslagen"), oorsuizen, hemofilie, een zwakke pols, lage
bloeddruk, misselijkheid, zeer donkere urine, pijn bij het slikken en
een brandend gevoel bij het plassen.
Om te bepalen of het MIS-A
is, moeten een RT-PCR en antigeentest worden afgenomen, aangevuld met
een meting van de ontstekingsmarkers en trombosemarkers CRP (C-reactief
proteïne), ferritine, D-dimeer, alanine aminotransferase (leverfunctie),
absolute aantal lymfocyten (ALC) en troponine (hartfunctie). Het
onderzoek wordt aangevuld met CT-scans om de organen te beoordelen, een
thoraxfoto om eventuele matglasvlekken op de longen te ontdekken, een
echo van het hart (TTE), ECG van het hart en ejectie-fractieonderzoek
van het hart (Multisystem inflammatory syndrome in children and adults, vgl. de ISARIC Case Report Form, een 20 pagina's tellend document van de WHO).
Behandeling met onder meer corticosteroïden, heparine, fenylefrine,
dobutamine, Remdesivir, tocilizumab, midodrine, norepinefrine en
vasopressine brachten verbetering (Case
Series of MIS-A Associated with SARS-CoV-2 Infection-- United Kingdom
and United States, March-August 2020, Morbidity and Mortality Weekly
Report CDC, 9 oktober 2020; 69(40): 1450-1456).
4.5 Myocarditis en pericarditis na COVID-19 (mogelijk i.v.m. MIS-A): verwijs door
In herstelde COVID-patiënten kunnen ontstekingen aan de hartspier
optreden. Een MRI-onderzoek onder 100 patiënten die hersteld zijn van
COVID, toonde dat 78% hartproblemen had en 60% een aanhoudende
ontsteking aan het hart. In de patiëntgroep werden aanwezigheid van LGE
(Late Gadolinium Enhancement, een marker voor fibrose en oedeem door
ontsteking van het hartzakje) en een duidelijke verhoging van troponine (Outcomes of Cardiovascular MRI in Patients Recently Recovered from COVID-19, JAMA Cardiology 2020;5(11):1265-1273). Artsen moeten COVID-19-verdenking betrekken in nieuwe cardiologische klachten van patiënten die zich bij hen melden (Myocardial injury and COVID-19: Possible mechanisms, Life Sciences 2020, 15 juli 2020; 253).
In
een onderzoek onder competitiesporters en duursporters werden bij 15%
afwijkingen gevonden op de Cardio-MR, die op myocarditis duiden, terwijl
bij 30,8% LGE aanwezig is. Ook bij deze groep traden fibrose en oedeem
door ontsteking van het hartweefsel als gevolg van COVID op (Cardiovascular
Magnetic Resonance Findings in Competitive Athletes Recovering from
COVID-19 Infection, JAMA Cardiology, 11 september 2020).
5. Longrevalidatie en conditieopbouw
Er
is thans geen richtlijn die terugkeer naar competitiesport en duursport
ná COVID-19 reguleert. De afname van troponine, ECG en een echo wordt in
alle gevallen (van asymptomatische COVID-19 tot COVID met ernstige
klachten) aanbevolen. Minimaal wordt 2 weken rust na de infectie
aangeraden. In geval van myocarditis (ontsteking van de hartspier) kan 3
tot 6 maanden rust worden aanbevolen. Als er "milde" COVID-19-infectie
is geweest, kan het sporten worden hervat volgens het
"50/30/20/10-principe": in de eerste week worden de normale intensiteit
en duur gehalveerd, tot in de vierde week nog maar 10% van de
intensiteit en duur van de sportactiviteiten wordt verminderd (Considerations
for Return to Exercise Following Mild-to-Moderate COVID-19 in the
Recreational Athlete, Muscoskeletal Journal of Hospital for Special
Surgery 2020 nov;16(Suppl 1): 102-107).
Patiënten die beademd zijn, kunnen post-IC-syndroom vertonen. In
patiënten die voor COVID-19 op de IC zijn opgenomen en mechanisch
beademd zijn, kan ook post-IC-syndroom (PICS) optreden. Het verdient
aanbeveling om een speciaal rehabilitatiecentrum in te richten om
patiënten na ontslag uit van de ziekenhuisafdeling op te vangen.
Patiënten die zijn beademd, dienen te worden onderzocht op barotrauma en
afzetting van melkzuur door uitputting van de ademhaling. Het is een
algemeen beeld dat COVID-patiënten die van de IC komen, ondermaats
scoren op de 6-minuten-looptest (6MWT).
Revalidatiespecialisten
dienen te controleren op neuropathie, myopathie (ontsteking van de
spieren), op cognitieve en neurologische functies, op de ademhaling, de
werking van het hart en spier-skeletfuncties. Neuromotorische oefeningen
moeten worden gedaan om ziekte en verslechtering van de
lichaamsfuncties door inactiviteit te voorkomen (Early
Rehabilitation in post-acute COVID-19 patients: data from an Italian
COVID-19 Rehabilitation Unit and proposal of a treatment protocol,
Edizioni Minerva Medica 2020 oktober;56(6):633-41).
Een
recente evaluatie van 145 COVID-19 patiënten na 100 dagen wordt
geconcludeerd dat de cardiopulmonaire schade (schade aan longen en hart)
is afgenomen en geen belemmering meer oplevert. Hoewel de CT-scans erop
lijken te duiden dat géén sprake is van longfibrose, is het onderscheid
tussen ontstekingen in het longweefsel en beginnende longfibrose
moeilijk te maken (Cardiopulmonary
recovery after COVID-19-- an observational prospective multi-center
trial, European Respiratory Journal 2020 december 10).
6. Nader te onderzoeken kwesties met betrekking tot Long COVID
In één van de slides hieronder heb ik informatie gezet over onbeantwoorde kwesties. Deze kwesties waren ook ná SARS-CoV-1 (2003-2005) nog niet voldoende duidelijk en verdienen tijdens deze pandemie opheldering. Het gaat om de vraag, of langetermijngevolgen van het coronavirus worden veroorzaakt door (niet-uitputtend!):
* Verstoring van het vetmetabolisme;
* Verandering van de ijzerhuishouding;
* Overactieve groeifactor (EGFR);
* Pericarditis. Een ontsteking van het hartzakje kan optreden bij COVID;
* Schade aan mitochondria/beperking mitochondriale gezondheid (verbetering mogelijk door fysieke activiteit en anti-oxidatieve voedingsstoffen). Mitochondria worden direct aangevallen door het coronavirus, SARS-CoV-2. Dit heeft op de korte en langere termijn invloed op de stofwisseling van de cel. Met aanpassingen in leefstijl en voedingspatroon kan de mitochondriale gezondheid worden verbeterd. Wat de ideale omstandigheden zijn voor het beschermen van mitochondria (preventie), moet nog nader worden onderzocht. Duidelijk is wel dat lichamelijke activiteit, Vitamine B, Vitamine D3, Vitamine C, Vitamine K, selenium, zink, quercetine en resveratrol onmisbaar zijn voor een gezonde cyclus van de cellen;
* "Molecular mimicry" van het coronavirus. Molecular mimicry betekent dat de code van de eiwitten van het virus sterke overeenkomst vertonen met de eiwitten van de mens (en andere dieren die vatbaar zijn voor ernstige besmetting met het coronavirus). Dit lastige gegeven is nog nooit "hard bewezen" en is dus deels hypothetisch. Het kan zijn dat het lichaam van de mens de eiwitten van het coronavirus aanziet voor lichaamseigen stoffen. Is dat het geval, dan wordt het virus opgenomen in de cellen van de mens en bestaat het risico dat ná COVID auto-immuunstoornissen optreden. Het lichaam valt dan de eigen cellen aan. Antifosfolipide antilichamen zouden het gevolg kunnen zijn van "molecular mimicry" van SARS-CoV-2.
