Temidden van de COVID-pandemie is er een opleving van de "Vitamine D-hype", na eerdere Vitamine C-, Resveratrol- en Vitamine B-hypes. Allereerst wil ik zeggen dat geen enkele voedingshype effectief zal blijken om de pandemie te beteugelen. De verwachtingen moeten niet tot onrealistische hoogten stijgen: geen enkele voedingsstof of geen enkel supplement voorkomt het optreden van ziekten. Er zijn te veel factoren bij betrokken bij (infectie)ziekten en ontstekingen, er is niet een 'one-size-fits-all'-oplossing. Het is wel begrijpelijk dat mensen zich afvragen of vitamine D-tekorten een rol spelen in deze pandemie. De achterliggende gedachte is dan ook niet nieuw: de Hope-Simpson-doctrine, opgesteld in 1981, luidt dat "seizoensprikkels gerelateerd aan UV-straling een verklaring zijn voor seizoensgebonden epidemieën" (Epidemische influenza en vitamine D, Epidemiology & Infection 2006 Sep, 134).
Niettemin zijn voedingsgewoonten wel degelijk relevant met betrekking tot ontstekingen en immuniteitsgerelateerde ziekten. Vitamine D wordt in verband gebracht met beperking van ontstekingsmechanismen bij systemische en infectieziekten. Andere uitvoerig beschreven immuunmodulerende voedingsstoffen zijn zink, selenium en vitamine A. In dit bericht zal ik de immuunmodulerende mechanismen van vitamine D bespreken, evenals de veronderstelde cardioprotectieve en antitrombotische eigenschappen van vitamine D. Merk op dat het modulerende effect op het renine-angiotensine-aldosteron System-Kallikrein-systeem (RAS / KKS) nog altijd controversieel is, vanwege het ontbreken van menselijke in vivo-onderzoeken die de het causaal verband tussen vitamine D en modulatie van RAS/KKS aantonen. Achtereenvolgens zal ik de volgende onderwerpen bespreken:
1. Vitamine D;
1.1. Vitamine D-metabolisme;
1.2. Het immuunlandschap van vitamine D: aangeboren en adaptieve immuniteit;
2. Relatie tussen vitamine D, het cardiovasculaire systeem en (diep veneuze) trombose;
2.1. Associatie van laag serum 25-Hydroxyvitamine D met veneuze trombose en embolie;
2.2. Lage vitamine D-gehaltes tijdens het optreden van ischemische beroerte worden geassocieerd met een verhoogd risico op veneuze trombo-embolie en neurologische achteruitgang;
2.3. Bloedplaatjesaggregatiestoornissen en modulerende eigenschappen van VitD;
2.4. Genetische indicaties voor anticoagulatieve eigenschappen van vitamine D;
2.5. Endotheliale functie en anti-oxidatieve eigenschappen van vitamine D;
2.6 Een rol voor vitamine K2 (menaquinone);
3. Auto-immuunziekten en vitamine D-tekort;
3.1. Antifosfolipide (antilichaam) syndroom, trombose en vitamine D;
4. De RAS- en ROCK-hypothese;
5. Remmende en immuunmodulerende eigenschappen van vitamine D-metabolieten;
6. Waarschuwingen: toxiciteit en hypercalciëmie
1. Vitamine D
1.1 Vitamine D-metabolisme
Vitamine D is een aanduiding voor een groep steroïde hormoonverbindingen. Vitamine D is een lipofiele (in vet oplosbare) steroïde. Vitamine D2 (ergocalciferol) wordt gevormd na bestraling met ultraviolet-B (UVB) van plant ergosterol en vitamine D3 (cholecalciferol) wordt in de huid gegenereerd door interactie van 7-dehydrocholesterol met UV-straling. Calcitriol (1,25-dihydroxycholecalciferol of 1,25 (OH) 2D3 (= 1,25 dihydroxyvitamine D3)) is de actieve vorm van vitamine D na omzetting van 25-hydroxyvitamine D3 (25 (OH) D3) in de nieren en lever. Hoewel D2, ergocalciferol meestal wordt aangetroffen in supplementen, wordt D3, cholecalciferol beschouwd als het meest potentiële farmacologische middel (PubChem: samenvatting van de Cholecalciferol-verbinding).
1.2 Het immuunlandschap van vitamine D: aangeboren en adaptieve immuniteit
Terwijl de endocriene locaties van calcitriol de tubuluscellen van de nieren zijn, zijn de paracriene en autocriene locaties de macrofagen, monocyten en dendrieten van het aangeboren immuunsysteem. De vitamine D-receptor (VDR) reguleert ontstekingsgenen zoals CD14 en cathelicidin antimicrobieel peptide (CAMP). Vitamine D is een belangrijke regulator van rijping, differentiatie en stimulerende capaciteit van dendrieten, afgeleid van monocyten. Vitamine D antagoneert pro-inflammatoire activiteit van Nuclear Factor-geactiveerde T-cellen (NF-AT) en NF-KB in T-cellen (Vitamine D-signalering in de context van aangeboren immuniteit: focus op menselijke monocyten, Frontiers in Immunology 2019; 10: 2211) . Mensen met een genetische modificatie van de vitamine D-receptor, het C-genotype (ACG in plaats van ATG) waarin het VDR-allel wordt verkort, vertonen een hogere expressie van NF-kB, NFAT en een hogere IL-2-expressie in dendrieten en monocyten, dus een ander immuunprofiel (Vitamine D: Effect on Haematopoiesis and Immune System and Clinical Applications, International Journal of Molecular Sciences 2018 Sep; 19 (9): 2663).
Een studie uit 2013, gericht op ontstekingen tijdens de zwangerschap, biedt enkele punten over hoe vitamine D betrokken is bij de regulering van aangeboren immuniteit. Na stimulatie van menselijke myometriumcellen met lipopolysacchariden (LPS) en toediening van 100 nmol / L vitamine D3, bleek vitamine D de inflammatoire cytokines IL-2, IL-9, IL-13 en TNF-α, chemokines MCP-1, CXCL te verlagen -10 en CXCL-11, IL-1β, connexin 43, COX-2, Toll-like Receptor-4 en -5 (TLR-4 en TLR-5, zie Toll-Like Receptors in Antiviral Innate Immunity, Journal of Molecular Biology 20 maart 2014; 426 (6): 1246-1264) en de prostaglandinereceptor. Vitamine D3 verhoogde ontstekingsremmende IL-10 en verhoogde ontstekingsremmende activiteit via TLR-10 (vitamine D stimuleert ontstekingsremmende respons, remt contractiel-geassocieerde eiwitten en moduleert tolachtige receptoren in menselijke myometriumcellen, Reproductive Sciences 2013 april; 20 (4): 463-475).
Hoewel correlatie geen verband houdt met causaliteitsvragen, bleken serum-TNF-α-concentraties negatief gecorreleerd te zijn met serum 25 (OH) D-concentraties bij gezonde vrouwen, wat aangeeft dat vitamine D de sterk inflammatoire TNF-α (serumtumor necrosefactor-alfa-concentraties zijn negatief gecorreleerd met serum 25 (OH) D-concentraties bij gezonde vrouwen, Journal of Inflammation 2008; 5:10). Vitamine D is intrinsiek gekoppeld aan autofagie: TLR-8-activering in macrofagen induceert de expressie van CAMP en de vitamine D-receptor, terwijl TLR-8-agonisten HIV remmen via vitamine D- en CAMP-autofagie (Toll-Like Receptor 8-liganden activeren een vitamine D-gemedieerde Autofagische respons die het humane immunodeficiëntievirus type 1 remt, PLoS Pathogens 2012; 8).
De aangeboren immuniteit is een eerstelijns verdediging van de gastheer tegen pathogenen, bestaande uit vasculaire endotheelcellen, enzymen die tot expressie worden gebracht door epitheelcellen en fagocyten, cathelicidines (CAMP), complementfactoren, Toll-Like Receptor, mestcellen, macrofagen, dendrieten, neutrofielen en natuurlijke killercellen. . Interactie van TLR2 / 1 met vitamine D 25 (OH) 2D3 stimuleert de expressie van cathelecidine. 25 (OH) 2D3 reguleert CAMP en verdedigt β2. Vitamine 1,25 (OH) 2D3 moduleert de fysieke epitheliale barrière. Vitamine D vermindert de doorlaatbaarheid van de darmen en het hoornvlies en beschermt zo de weefselintegriteit tegen migratie van inflammatoire cytokines. De adaptieve immuniteit bestaat uit T- en B-cellen, die een immunologisch geheugen vormen (herkenning van pathogenen en aanpassen van een adequate respons).
Met betrekking tot het adaptieve immuunsysteem kan de rol van vitamine D bij het onderdrukken van Th1, Th17, de daaropvolgende blokkering van Nuclear Factor Activated T-cellen (NFAT) en inductie van FOXP3- en Treg-cellen niet achtereenvolgens worden bewezen door in vivo studies (Vitamine D: Nutrient, Hormoon en immunomodulator, Nutrients 2018 nov; 10 (11): 1656). Een verklaring zou kunnen zijn dat in vitro studies en dierprofielen sterk verschillen van menselijke in vivo vitamine D interactie met T-cellen, Tregs (T-regulatoren) en T-helpercellen.
2.1 Associatie van laag serum 25-Hydroxyvitamine D met veneuze trombose en embolie
Er wordt gespeculeerd dat vitamine D anticoagulerende eigenschappen heeft. Omdat de onderzoeken niet zijn geëvalueerd, kunnen vooralsnog geen harde conclusies worden getrokken over de rol van vitamine D bij het voorkomen van trombose. Een hoofddoelstelling is dat de rol van vitamine D-suppletie is gericht op markers van coagulatie in plaats van op oorzakelijke factoren. Een studie wees uit dat een lage 25 (OH) D-niveau was geen risico op veneuze trombo-embolie (VTE), terwijl beoordelingen suggereren dat een lage 25 (OH) D-niveau bescheiden kan verhogen het risico van VTE in blanken (serum 25 (OH) D en risico van veneuze trombo-embolie: The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study, Journal of Thrombosis and Haemostasis Vol. 12, Issue 9, september 2014). Een cohortonderzoek met 18791 deelnemers bewijst een correlatie (geen causaliteit!) tussen afnemende niveaus van 25 (OH) D en incidentie van veneuze trombo-embolie (25-Hydroxyvitamine D-concentraties en risico op veneuze trombo-embolie in de algemene populatie met 18791 deelnemers, Journal of Thrombosis en Haemostasis Vol. 11, Issue 3, maart 2013).
Hoewel uit een studie bleek dat normale serumspiegels van 25 (OH) D niet geassocieerd werden met toekomstig risico op veneuze trombo-embolie (VTE), is een belangrijke beperking dat proefpersonen met (ernstig) vitamine D-tekort niet waren opgenomen in deze studie (serumspiegels van vitamine D zijn niet geassocieerd met het toekomstige risico op veneuze trombo-embolie de Tromso Study, Haemostase en trombose 2013 May;. 109 (5)). Aan de andere kant werd in een grote cohortstudie en meta-analyse van 18 onderzoeken, die in totaal 29 jaar klinische follow-ups omvatten, een toenemend risico op ischemische hartziekte, myocardinfarct en vroegtijdig overlijden waargenomen bij afnemende plasmaconcentraties van 25-hydroxyvitamine D. De waarschijnlijke mechanismen van Vit D-deficiëntie die het risico op ischemische hartziekte en infarct verhogen, zijn verhoogde niveaus van afgifte van parathyroïdhormoon, ontsteking, trombogeniciteit, dyslipidemie en progressie van extracellulaire matrixremodellering, evenals verhoogde transcriptie van het renine-gen, daaropvolgende hypertensie, atherosclerose en ischemie (25 -Hydroxyvitamine D-niveaus en risico op ischemische hartziekte, myocardinfarct en vroege dood, arteriosclerose, trombose en vasculaire biologie Vol. 31, nummer 11, november 2012).
Antitrombotische mechanismen van vitamine D zijn naar verluidt een versterking van het anticoagulerende effect van warfarine na 3 maanden vitamine D-suppletie in vergelijking met de placebogroep. In een andere studie resulteerde suppletie met cholecalciferol in verlaagde niveaus van E-selectine, VCAM en ICAM-1, wat wijst op verbetering van de endotheelfunctie. Hoewel inactief, zou cholecalciferol kunnen bijdragen aan endotheliale stabilisatie door middel van vitamine D-receptor (VDR) onafhankelijke mechanismen (opkomende rol van vitamine D en de bijbehorende moleculen in routes die verband houden met pathogenese van trombose, Biomoleculen 2019 nov; 9 (11): 649).
Zo werden in een rapport uit 2018 associaties gevonden tussen lage serum-vitamine D-spiegels en de ontwikkeling van veneuze trombo-embolie (VTE) bij patiënten met ischemische beroerte tijdens een revalidatieverblijf in een ziekenhuis (lage vitamine D-spiegels zijn geassocieerd met de ontwikkeling van diepe veneuze trombo-embolische voorvallen bij patiënten met ischemische beroerte, klinische en toegepaste trombose / hemostase 2018 dec; 24 (9 supplement)).
Er wordt verondersteld dat afname van serum 25 (OH) D geassocieerd is met vroege neurologische verslechtering (END) na acute ischemische beroerte (afnemende serum 25-hydroxyvitamine D-spiegels en risico op vroege neurologische verslechtering bij patiënten met ischemische beroerte, Brain and Behavior Vol.9 , Nummer 3, maart 2019).
2.3 Bloedplaatjesaggregatiestoornissen en anti-plaatjesaggregatie-eigenschappen van VitD
Met name worden plaatjesaggregatiestoornissen, verlies van vaatwandintegriteit en lage vitamine D-serumconcentratie geassocieerd met het vasculaire Ehlers-Danlos-syndroom (vasculaire type Ehlers-Danlos-syndroom is geassocieerd met plaatjesdisfunctie en laag vitamine D-serum concentratie, Orphanet Journal of Rare Diseases 2016; 11: 111).
Er is een onderscheid tussen stolsels in trombusvorming en de locatie van trombusvorming (onderliggende trombose): trombi kunnen bestaan uit "witte stolsels" (= bloedplaatjesrijke stolsels, die worden aangetroffen in slagaders) of "rode stolsels" (= accumulatie van rode bloedcellen en fibrine, gevonden in aderen) (Trombose en bloedplaatjes: een update, European Heart Journal Vol. 38, Issue 11, 14 maart 2017). Dit betekent echter niet dat veneuze en arteriële trombose volledig van elkaar te onderscheiden zijn.
De aanwezigheid van vitamine D-receptoren (VDR) op bloedplaatjes is pas onlangs ontdekt. Het gemiddelde bloedplaatjesvolume (MPV) en de bloedplaatjesverdelingsbreedte (PDW) zijn naar verluidt verhoogd en verhoogd bij vitamine D-deficiënte en onvoldoende patiënten met stabiele coronaire hartziekte (gemiddeld bloedplaatjesvolume is geassocieerd met serum 25-hydroxyvitamine D-concentraties bij patiënten met stabiele coronaire hartziekte , Heart and Vessels 2018; 33 (11): 1275-1281). In 2020 is bevestigd dat aggregatie van bloedplaatjes, wat neerkomt op een verhoogd risico op cardiovasculaire gebeurtenissen, verband houdt met vitamine D-tekort. Bloedplaatjesactivering en megakaryocytopoëse zijn calciumafhankelijke mechanismen die worden gemoduleerd door VDR. Relevant is de bevinding dat urinezuur en oestrogenen geassocieerd zijn met bloedplaatjesactivering en reactiviteit (Hydroxyvitamine D-serumspiegels zijn negatief geassocieerd met het aantal bloedplaatjes in een cohort van proefpersonen met overgewicht en obesitas, voedingsstoffen 2020 Feb; 12 (2): 474) .
In 2017 toonde een cohortonderzoek dat calcitriol, een vitamine D-analoog, de aggregatie van bloedplaatjes verminderde bij patiënten met diabetes Mellitus type 2. Glycemische controle was omgekeerd evenredig aan een hoge bloedplaatjesaggregatie en lage vitamine D25-spiegels. Er werd verondersteld dat dit effect van calcitriol gunstig zou zijn voor de behandeling van vasculaire complicaties die verband houden met diabetes (vitamine D vermindert de hoge bloedplaatjesaggregatie van type 2 diabetes mellituspatiënten, Platelets Journal Vol.30, Issue 1, 2019).
2.4 Genetische indicaties voor anticoagulerende eigenschappen van vitamine D
Weefselfactor (TF) en trombomoduline (TM) dragen bij aan trombose. Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) en antitrombine (AT) zijn antitrombotische factoren. Hoewel in vivo-onderzoeken bij mensen naar causaliteitsvragen over de rol van vitamine D op trombose ontbreken, is er biologisch bewijs dat duidt op een trombomodulerende rol van vitamine D (opkomende rol van vitamine D en de bijbehorende moleculen in routes die verband houden met de pathogenese van trombose, Biomoleculen 2019 Nov; 9 (11): 649). De regulatie van het antitrombine (AT) -gen door vitamine D is gedocumenteerd (identificatie van regulerende mutaties in SERPINC die de responselementen van vitamine D in verband met antitrombinedeficiëntie beïnvloeden, PLoS One 2016; 11 (3)). Mutaties die de vitamine D-respons beïnvloeden, worden in verband gebracht met een hoger risico op trombotische activiteit.
2.5 Endotheliale functie en antioxidatieve eigenschappen van vitamine D
Net als polyfenolen, quercetine, kaempferol, flavonoïden en andere voedingsstoffen die in volgende bijdragen zullen worden besproken, oefent vitamine D antioxidatieve mechanismen uit om de integriteit van endotheelcellen te beschermen. Vitamine D verhoogt de vasodilator stikstofoxide (NO) en verlaagt reactieve zuurstofsoorten (ROS) / oxidatieve stress. NO is vereist om de integriteit van endotheelcellen te behouden. Calcitriol Vitamine D-analogen remmen de expressie van zeer inflammatoire IL-6 en IL-8, evenals adhesiemoleculen ICAM-1, PECAM-1 (bloedplaatjes-endotheelceladhesiemolecuul), E-selectine en VCAM-1 (vasculaire celadhesie molecuul). Bovendien vermindert vitamine D prostaglandine door COX-2 (cyclo-oxygenase-2) te onderdrukken (The Role of Toll-Like Receptors and Vitamin D in Cardiovascular Diseases- A Review, International Journal of Molecular Sciences 2017 nov; 18 (11): 2252).
2.6 Een rol voor vitamine K2 (menaquinone)
De rol van vitamine K2 bij het voorkomen van hart- en vaatziekten, evenals de wisselwerking van vitamine K2 met vitamine D, moet verder worden onderzocht. Dierstudies hebben aangetoond dat K2 de expressie van Toll-like receptoren TLR-2 en TLR-4 onderdrukt en verkalking van de aorta en gladde spiercellen remt. In vitro menaquinonebehandeling van menselijke macrofagen en stimulatie met TLR-agonisten resulteerde in een vermindering van de productie van inflammatoire cytokines (The Role of Toll-Like Receptors and Vitamin D in Cardiovascular Diseases- A Review, International Journal of Molecular Sciences 2017 nov; 18 (11) : 2252). Bovendien reguleert vitamine K2 in de vorm van MK-7 osteoporose, atherosclerose, kanker en hart- en vaatziekten zonder risico op overdosering. MK-7 moduleert de expressie van TNF-α, IL-1α en IL-1β. Zowel K1 als K2 zijn betrokken bij het handhaven van een gezonde hemostase en coagulatie (coagulantia Factor II, VII, IX, X en anticoagulantia proteïne C, proteïne S en proteïne Z). Vitamine K-hydrochinon (KH2) heeft een antioxidatieve werking.
Vitamine K1 komt voor in kool, spruitjes, groene druiven, kiwi's en avocado; K2 komt voor in gefermenteerde sojabonen, kaas, kippenvlees, varkensvlees en zalm. De hoogste niveaus van K1 worden gevonden in bladgroenten, terwijl K2 het hoogst is in gefermenteerde soja. Matige niveaus van K1 zitten in groene asperges, spruiten en kool, terwijl matige niveaus van K2 zijn te vinden in kaas, kip, rundvlees en zuurkool (Vitamine K: Double Bonds beyond Coagulation, Insights into Differences tussen K1 en K2 in Health and Disease, International Journal of Molecular Sciences 2019 feb; 20 (4): 896).
 |
| Vitamine K1 is te vinden in groene bladgroenten en koolsoorten |
 |
| Hoe K1 uit broccoli wordt omgezet tot menaquinone (K2) [illustratie: Mercedes Bouter] |
3. (Auto) immuunziekten en vitamine D-tekort
3.1 Antifofolipide (antilichaam) syndroom, trombose en vitamine D
Antifosfolipidesyndroom (APS) is een auto-immuunziekte die wordt gekenmerkt door trombose en de aanwezigheid van antifosfolipide-antilichamen (APS, in: The Autoimmune Diseases, Fifth Edition, 2014). Catastrofale ADS staat bekend als een manifestatie van verspreide trombose in grote en kleine bloedvaten, resulterend in Multiple Organ Failure (MOF) (L.R. Wolgast MD, "Antiphospholipid Syndrome", in: Transfusion Medicine and Hemostasis, Third Edition 2019).
Een retrospectieve cohortstudie meldt een significante frequentie van vitamine D-deficiëntie bij patiënten met APS (Vitamine D en antifosfolipidensyndroom: een retrospectieve cohortstudie en meta-analyse, Seminars in Arthritis and Rheumatism Vol.47, Issue 6, juni 2018, P877-882 ). Met betrekking tot lupus werd aangetoond dat patiënten een hogere prevalentie van vitamine D-tekort hebben, zelfs zonder klassieke risicofactoren (de antitrombotische effecten van vitamine D en hun mogelijke relatie met het antifosfolipidensyndroom, Lupus Vol.27, Issue 14, 2018). In-vitro-onderzoeken tonen de remming van Tissue Factor (TF) -expressie aan die wordt geïnduceerd door anti-β2GPI- (antifosfolipide) antilichamen (vitamine D: een instrumentele factor in het antifosfolipidesyndroom door remming van weefselfactor-expressie, Annals of the Rheumatic Diseases Vol 70 , Nummer 1, 2011).
Een studie uit 2009 toont onderdrukking van antirenale auto-immuniteit door remmende effecten van calcitriol (vitamine D) op de Th17-effectorrespons. Calcitriol remt de priming van Th17-cellen door milt-dendritische cellen in vivo, het vermogen van CD4 + T-cellen om zich te binden aan Th17-activiteit en het vermogen van Th17 om IL-17 te produceren (Calcitriol onderdrukt antirenale auto-immuniteit door remmende effecten op de Th17-effectorrespons, Journal of Immunology 15 april 2009; 182 (8): 4624-4632). IL-17 en IL-23 spelen een belangrijke rol bij sommige auto-immuunziekten (een Th17- of een Th1-effectorrespons kan auto-immuniteit stimuleren: aandoeningen van de ziekte-inductie beïnvloeden de dominante effectorcategorie, Journal of Experimental Medicine 2008 14 april; 205 (4) : 799-810). Een laag vitamine D-gehalte, verhoogde markers van Th1-respons, verhoogde niveaus van C-reactief proteïne (CRP), verhoogde sCD14, interferon-γ (IFNγ) zijn geassocieerd met Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome (IRIS) (Vitamine D, d-dimeer, Interferon γ- en sCD14-niveaus zijn onafhankelijk geassocieerd met Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome: A prospective, International Study, EBioMedicine 2016 Feb; 4: 115-123). Lage 25 hydroxyvitamine D-spiegels zijn ook onafhankelijk geassocieerd met auto-immuunontsteking van de schildklier bij gezonde zwaarlijvige mensen (lage 25 hydroxyvitamine D-spiegels worden onafhankelijk geassocieerd met auto-immuun thyroïditis in een cohort van ogenschijnlijk gezonde personen met overgewicht en obesitas, endocriene, stofwisselings- en streefdoelen 2018; 18 (6): 646-652).
Tot op heden heeft geen enkel in vivo onderzoek bij mensen de daadwerkelijke rol van vitamine D bij de regulatie van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem aangetoond. In vitro is aangetoond dat calcitriol het effect van lipopolysacchariden (LPS) op de expressie van ACE en ACE2 verzwakt. LPS is een pro-inflammatoir molecuul dat aan het buitenmembraan van pathogenen is gehecht en bekend staat om zijn inductie van acute longbeschadiging (ALI) en acuut ademhalingsnoodsyndroom (ARDS) door beschadiging van endotheliale pulmonale microvasculaire cellen. Zijn acties die de permeabiliteit van het capillaire membraan verhogen, resulteren in oedeem en hypoxie. LPS bleek ACE-expressie te induceren en ACE2 te onderdrukken om ALI te induceren. De AT1R-receptor induceert ACE-expressie, terwijl Ang II de ACE / AT1R-receptor-as reguleert. Renin induceert de omzetting van Ang I en Ang II, wat bijdraagt aan longletsel.
Vitamine D remt renine, ACE en Ang II en stimuleert ACE2 bij LPS-geïnduceerd longletsel. Terwijl Ang II ALI bevordert, vermindert Ang 1-7 de ernst van ALI en ontsteking. Van ACE2 is bekend dat het Ang II omzet in Ang 1-7. De beschermende eigenschappen van vitamine D zijn mogelijk de inductie van Ang 1-7 en ACE2, remming van renine en de ACE / Ang II / AT1R-as (vitamine D verlicht door lipopolysaccharide geïnduceerde acute longbeschadiging via regulatie van het renine-angiotensinesysteem, Molecular Medicine Reports Vol. 16, nummer 5, november 2017). Dus: de ACE2 / Ang 1-7-as heeft vaatverwijdende en ontstekingsremmende effecten, terwijl de ACE / Ang II-as vaatvernauwend en pro-inflammatoir is, waarvan de laatste bijdraagt aan acuut longletsel en hyperinflammatoire toestanden.
Naast de ACE / Ang II-as is de RhoA / Rho Kinase (ROCK) -route vasoconstrictief, pro-inflammatoir en pro-oxidatief. Een opmerkelijk rapport luidt dat van 100 patiënten met Bartter's en Gitelman's tubulopathieën, die in een COVID-19-hotspot woonden, geen enkele was geïnfecteerd met SARS-CoV-2 (Rho-kinase-remmers voor door SARS-CoV-2 geïnduceerd acuut respiratoir distress-syndroom: ondersteuning door Bartter's en patiënten met het Gitelman-syndroom, farmacologisch onderzoek 2020 aug; 158: 104903). De patiënten van Barrter en Gitelman hebben verhoogde niveaus van ACE2 en Ang 1-7 en verminderde ROCK-activiteit. Naast angiotensinereceptor (AT1R / AT2R) -blokkers en / of ROCK-remmers, kan vitamine D-suppletie van nut zijn (Brief: ACE2, Rho-kinaseremmers en de mogelijke rol van vitamine D tegen COVID-19, Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2020 aug. ; 52 (3): 577-578).
Een gerandomiseerde studie wees geen voordeel uit van het corrigeren van vitamine D (25 (OH) D) -deficiëntie bij obese deelnemers die niet aan hoge bloeddruk lijden. Noch de RAS-activiteit, noch de bloeddruk werd gecorrigeerd door de toename van serum vitamine D 25 (OH) D. De deelnemers kregen ergocalciferol, de minst krachtige vitamine D-analoog. De conclusie van deze placebo-controlestudie is dat vitamine D geen beïnvloedbare factor is in de RAS-activiteit. De deelnemers waren echter niet hypertensief noch ernstig vitamine D-tekort en de niveaus van bioactieve vitamine D werden niet gemeten, waardoor de mogelijkheid opengelaten werd dat deelnemers niet echt vitamine D-deficiënt waren (het effect van vitamine D op het renine-angiotensine-systeem (RAS) activering en Bloeddruk - een gerandomiseerde controleproef, Journal of Hypertension 2017 april; 35 (4): 822-829).
Calcitriol, de actieve metaboliet van vitamine D (1,25 (OH) 2D), zou een direct effect hebben op T-cellen, onafhankelijk van de dendritische celactiviteit. Door remming van interferon-gamma wordt de productie van IL-2, TNF-alfa, IL-17 en IL-21 geremd. Calcitriol remt T-helper-1 (Th1-) priming-cytokines ten gunste van Th2, waardoor de productie van IL-4, IL-5 en IL-10 (vitamine D en 1,25 (OH) 2D-regulatie van T-cellen, voedingsstoffen 2015 toeneemt April; 12 (4): 988). Terwijl IL-10 een ontstekingsremmende cytokine is, is IL-4 een pro-inflammatoire cytokine met profibrotische eigenschappen. Aan de andere kant bleek calcitriol de Th2-respons in CD4 + T-cellen te verminderen. Remming van Th1-cytokinen kan schadelijk zijn voor de immuunrespons op pathogenen (Modulatie van de immuunrespons op respiratoire virussen door vitamine D, voedingsstoffen 2015 juni; 7 (6)). Het effect van vitamine D op Th1 en Th2 en op de secretie van cytokines is differentiatie. Uit wat werd beschouwd als "tegenstrijdige studies" kan worden opgemaakt dat vitamine D Th1 of Th2 niet bevordert, maar het mechanisme ervan wordt gekenmerkt door differentiatie van de immuunrespons afhankelijk van de immunologische context (bijvoorbeeld de betrokken pathogeen).
Een meta-analyse uit 2017 met betrekking tot 11321 deelnemers toont een voordeel voor patiënten met ernstige vitamine D-deficiëntie die geen bolusdosis vitamine D ontvingen (vitamine D-suppletie om acute luchtweginfecties te voorkomen: systematische review en meta-analyse van individuele deelnemersgegevens, BMJ 2017; 356). De onderzoeken die in deze analyse worden beoordeeld, zijn te inconsistent om conclusies te kunnen trekken met betrekking tot het preventieve effect van vitamine D-suppletie op luchtweginfecties: gegevens met betrekking tot therapietrouw waren niet voor alle deelnemers beschikbaar, er wordt geen onderscheid gemaakt met betrekking tot de pathogene aard van luchtweginfecties en bevestiging werd slechts in een minderheid van de gevallen verkregen. Eigenlijk lijkt de hoofdvraag "Voorkomt vitamine D-suppletie luchtweginfecties?", Niet aan de orde te komen. Met andere woorden, het netto effect van vitamine D-suppletie op de preventie van respiratoire virussen blijft onduidelijk, terwijl deze analyse wordt aangeduid als 'bewijs' voor de voordelen van vitamine D.
Calcitriol had geen direct effect op de replicatie van rhinovirus, maar er werd wel aangetoond dat calcitriol de uitscheiding van CXCL8 en CXCL10 versterkt (effecten van vitamine D op luchtwegepitheelcelmorfologie en rhinovirusreplicatie, PLoS One 2014; 9 (1)). CXCL10 heeft zowel pro-fibrotische als anti-fibrotische eigenschappen. Het voordeel van calcitriol zou dus kunnen zijn dat deze vitamine D-metaboliet anti-fibrotisch werkt ná infectie met een virus.
6. Waarschuwingen: toxiciteit en hypercalciëmie
Een onderzoek uit 2017 meldt dat veel interventionele onderzoeken naar ontstekings- en immuunziekten met vitamine D-suppletie niet doorslaggevend blijken te zijn, mogelijk vanwege het meten van de 25-hydroxyVitamine D in plaats van calcitriol (Modulatie van ontstekings- en immuunresponsen door vitamine D, Journal of Autoimmunity Vol.85 , December 2017).
De belangrijkste factor voor de hoeveelheid tegenstrijdige en verwarrende onderzoeken zou kunnen zijn dat vitamine D-metabolieten verschillen met betrekking tot endocriene systemen en ziekten. Er is geen algemeen basisniveau om te beslissen of vitamine D-insufficiëntie bijdraagt aan een bepaalde ziekte: het serumniveau is met andere woorden weefselafhankelijk en ziekteafhankelijk (komt vitamine D-voldoende overeen met een enkel serum 25-Hydroxyvitamine D-niveau of zijn er verschillende niveaus vereist voor niet-skeletaandoeningen ?, Nutrients 2013 Dec; 5 (12)). Sommige ziekten, zoals chronische ontsteking, zijn gecorreleerd met licht verlaagde serumniveaus van 25 (OH) D.
Toxiciteit
Het verhogen van de VitD-inname met supplementen wordt in sommige specifieke situaties afgeraden. Een studie uit 2017 wees uit dat supplementatie met vitamine D3 het risico op gevorderde adenomen bij personen met het rs7968585 AA Vitamine D-receptorgen die onlangs colorectale adenomen hadden, met 64% verminderde, terwijl suppletie met D3 het risico op gevorderde colorectale adenomen bij personen met 1 of 2 G allelen met 41% (vitamine D-receptorgenotype, vitamine D3-suppletie en risico op colorectale adenomen, JAMA Oncology 2017; 3 (5): 628-635).
Hypercalciëmie
Het verhogen van de inname van vitamine D bevordert de serumcalcium- en fosfaatspiegels, wat kan leiden tot hypercalciëmie en hyperfosfatemie, wat een risico vormt voor de ontwikkeling van cardiovasculaire calcificatie. Het gebruik van nieuwere vitamine D-analogen anders dan calcitriol, zoals paricalcitol, kan dit risico verminderen (de invloed van de selectieve vitamine D-receptoractivator paricalcitol op het cardiovasculaire systeem en de cardiorenale bescherming, Clinical Interventions in Aging 2013; 8: 149-156). De concentratie geassocieerd met hyperfosfatemie en hypercalciëmie is> 150 ng / ml (optimale vitamine D-suppletiedoses die het risico op zowel lage als hoge serumconcentraties van 25-hydroxyvitamine D in de algemene bevolking minimaliseren, voedingsstoffen 2015 dec; 7 (12)).
