Long COVID Awareness #1 (post-COVID-19 syndroom)/ COVID-19 long haulers

Overzicht
1. Wat is long COVID?
2. Wat melden rapportages over patiënten met post-COVID-19-syndroom?
3. Wat is MIS-A?
4. Ontstekingen aan het hart door COVID-19: verwijs patiënten door voor onderzoek;
5. Waar moet nog meer op worden gelet?
6. Is het een nieuw verschijnsel? Over de gevolgen van het eerste SARS-coronavirus, 2003;
7. Is verbetering van de longcapaciteit mogelijk?
8. Hoe moet post-COVID/ long COVID worden behandeld?
9. Nader te onderzoeken: hyperferritinemie (ijzerstapeling), vetmetabolisme, EGFR en "mitochondrial health"

1. Wat is long COVID?
Long-COVID is geïntroduceerd door mensen die COVID-19 hebben gehad en na weken of maanden nog met gezondheidsklachten te maken hebben. Het kan gaan om vermoeidheid, om uitputting bij matige inspanning, afname van longcapaciteit, een aanhoudende hoest, pijn op de borst, terugkerende koorts en andere ziekteverschijnselen. De officiële term is "Post acute COVID-19" of "Post-COVID-19 syndroom". De Long Alliantie Nederland gebruikt de term "COVID-19 Associated Syndrome", CAS.

Long-COVID is niet specifiek. In sommige gevallen kunnen aanhoudende klachten het gevolg zijn van een longontsteking (Persistent Symptoms in Patients After Acute COVID-19, JAMA 2020;324(6):603-605). COVID-19 geeft in alle gradaties (mild tot ernstig) risico op schade aan het hart, de longen, nieren en de hersenen. Omdat COVID een microtrombotische ziekte is, kunnen kleine "klonters" ontstaan in de fijne vaten. Psychische en motorische problemen die ontstaan tijdens en ná COVID-19, kunnen het gevolg zijn van neurologische schade door het virus. Ook bij jongeren kunnen hersenbloedingen, epilepsie en het Guillain-Barré-syndroom (een neurologische ziekte) voorkomen. COVID-19 geeft een verhoogd risico op het ontwikkelen van Parkinson en Alzheimer op lange termijn (COVID-19 (coronavirus): Long-term effects, Mayo Clinic, 17 november 2020).

Long-COVID wordt wel als verzamelnaam gebruikt voor systemische ziekten, immuunstoornissen en ontstekingsreacties die het gevolg zijn van COVID-19. Onder long-COVID kunnen ook het post-IC-syndroom en post-viraal-vermoedheidssyndroom worden geschaard. Een voorbeeld van een ontstekingsziekte die het gevolg kan zijn van COVID, is MIS-A (Multisystem Inflammatory Syndrome in Adults).

2. Wat melden rapportages over patiënten met Post-COVID-19-syndroom?
In een vervolgstudie onder 150 mensen die niet-kritieke COVID-19 hebben gehad, meldt 30% op dag 60 ná de eerste symptomen ademnood (dyspnoe); 40% meldt algehele zwakte (asthenie) op dag 60. De helft van deze patiëntengroep werkt in de medische sector en de helft heeft minimaal één onderliggende ziekte  (Follow-up of adults with noncritical COVID-19 two months after symptom onset, Clinical Microbiology and Infection, 5 oktober 2020). Hetzelfde beeld wordt geschetst in een evaluatie van patiënten die in 2020 in  het ziekenhuis opgenomen zijn geweest voor COVID-19 (IC- en niet-IC-patiënten). Het nadeel van deze en andere recente evaluaties is dat de details ontbreken, dat patiënten zelf rapporteren, dat géén controle plaatsvindt en dat er ook geen controlegroep ter vergelijking is betrokken bij de studie. De comorbiditeiten in deze groep zijn een hoge bloeddruk (46,7%), een hoog BMI (47,5%) en diabetes (21,7%) (Post-discharge persistent symptoms and health-related quality of life after hospitalization for COVID-19, Journal of Infection Vol. 81, Issue 6, 1 december 2020).

In een groep van 143 patiënten die eerder waren opgenomen voor COVID en van wie 35% een hoge bloeddruk heeft, 18% schildklieraandoeningen, 11% immuunaandoeningen, 9% COPD en 7% diabetes, worden vermoeidheid (53%), ademhalingsproblemen (43%) en gewrichtspijn (artralgie, 27%) gerapporteerd. Ook in deze studie ontbreken de nodige details, de studie zelf meldt dat de longontsteking die het gevolg is van COVID-19, de aanhoudende klachten kan veroorzaken (Persistent Symptoms in Patients After Acute COVID-19, JAMA 2020;324(6):603-605).

Specifieker is de follow-up van 384 voormalig COVID-patiënten tussen dag 47 en dag 59 ná ontslag uit het ziekenhuis. 7,3% van 247 patiënten heeft een aanhoudend laag niveau van witte bloedcellen, 30,1% van 229 patiënten heeft een verhoogde D-dimeerwaarde (D-dimeerverhoging duidt op de afbraak van bloedstolsels in het lichaam) en 9,5% van 190 patiënten heeft een verhoging van het C-reactief proteïne (CRP, een eiwit dat door de lever wordt geproduceerd bij ontstekingen). Van 244 patiënten bij wie tijdens de evaluatie een thoraxfoto werd afgenomen, is bij 9% het longweefsel verslechterd en bij 14,8% is nader onderzoek nodig (Long-COVID: a cross-sectional study of persisting symptoms, biomarker and imaging abnormalities following hospitalization for COVID-19, Thorax, 10 november 2020).

3. Wat is MIS-A?
MIS-A staat voor Multi Inflammatory Syndrome in Adults. Tot voor kort was bekend dat kinderen dit systemische syndroom ná infectieziekten kunnen ontwikkelen, bij kinderen heet het "MIS-Children". Het houdt in dat het lichaam in een staat blijft verkeren waarin het probeert om een infectie op te ruimen. Deze ontstekingsreactie is anders dan ontstekingen en verstoorde werking van de organen die toe te schrijven zijn aan hypoxie. In de schaarse literatuur over MIS-A wordt een variatie aan symptomen vermeld. Patiënten kunnen zich melden met aanhoudende keelpijn, koorts, zwakte, algehele malaise, stijfheid, diarree, uitslag, shock, nierfalen, eetproblemen, druk, palpitaties van het hart ("overslagen"), oorsuizen, hemofilie, een zwakke pols, lage bloeddruk, misselijkheid, zeer donkere urine, pijn bij het slikken en een brandend gevoel bij het plassen.

Om te bepalen of het MIS-A is, moeten een RT-PCR en antigeentest worden afgenomen, aangevuld met een meting van de ontstekingsmarkers en trombosemarkers CRP (C-reactief proteïne), ferritine, D-dimeer, alanine aminotransferase (leverfunctie), absolute aantal lymfocyten (ALC) en troponine (hartfunctie). Het onderzoek wordt aangevuld met CT-scans om de organen te beoordelen, een thoraxfoto om eventuele matglasvlekken op de longen te ontdekken, een echo van het hart (TTE), ECG van het hart en ejectie-fractieonderzoek van het hart.

In de gerapporteerde gevallen van MIS-A waren de ontstekingsmarkers duidelijk verhoogd en was beschadiging van het endothelium of coagulopathie door SARS-CoV-2-infectie de aanleiding. In één van de gevallen werden deeltjes van het complementsysteem teruggevonden in de bloedvaten. Behandeling met onder meer corticosteroïden, heparine, fenylefrine, dobutamine, Remdesivir, tocilizumab, midodrine, norepinefrine en vasopressine brachten verbetering (Case Series of MIS-A Associated with SARS-CoV-2 Infection-- United Kingdom and United States, March-August 2020, Morbidity and Mortality Weekly Report CDC, 9 oktober 2020; 69(40): 1450-1456).

4. Ontstekingen aan het hart door COVID-19: verwijs patiënten door voor onderzoek
In herstelde COVID-patiënten kunnen ontstekingen aan de hartspier optreden. Een MRI-onderzoek onder 100 patiënten die hersteld zijn van COVID, toonde dat 78% hartproblemen had en 60% een aanhoudende ontsteking aan het hart. In de patiëntgroep werden aanwezigheid van LGE (Late Gadolinium Enhancement, een marker voor fibrose en oedeem door ontsteking van het hartzakje) en een duidelijke verhoging van troponine (Outcomes of Cardiovascular MRI in Patients Recently Recovered from COVID-19, JAMA Cardiology 2020;5(11):1265-1273). Artsen moeten COVID-19-verdenking betrekken in nieuwe cardiologische klachten van patiënten die zich bij hen melden (Myocardial injury and COVID-19: Possible mechanisms, Life Sciences 2020, 15 juli 2020; 253).

In een onderzoek onder competitiesporters en duursporters werden bij 15% afwijkingen gevonden op de Cardio-MR, die op myocarditis duiden, terwijl bij 30,8% LGE aanwezig is. Ook bij deze groep traden fibrose en oedeem door ontsteking van het hartweefsel als gevolg van COVID op (Cardiovascular Magnetic Resonance Findings in Competitive Athletes Recovering from COVID-19 Infection, JAMA Cardiology, 11 september 2020).

Er is thans geen richtlijn die terugkeer naar competitiesport en duursport ná COVID-19 reguleert. De afname van troponine, ECG en een echo wordt in alle gevallen (van asymptomatische COVID-19 tot COVID met ernstige klachten) aanbevolen. Minimaal wordt 2 weken rust na de infectie aangeraden. In geval van myocarditis (ontsteking van de hartspier) kan 3 tot 6 maanden rust worden aanbevolen. Als er "milde" COVID-19-infectie is geweest, kan het sporten worden hervat volgens het "50/30/20/10-principe": in de eerste week worden de normale intensiteit en duur gehalveerd, tot in de vierde week nog maar 10% van de intensiteit en duur van de sportactiviteiten wordt verminderd (Considerations for Return to Exercise Following Mild-to-Moderate COVID-19 in the Recreational Athlete, Muscoskeletal Journal of Hospital for Special Surgery 2020 nov;16(Suppl 1): 102-107).

5. Waar moet nog meer op worden gelet?
In 15% van de COVID-patiënten treedt spierpijn op. Deze gaat in de meeste gevallen over. Als de spierpijn aanhoudt door ontstekingsmechanismen ná COVID, worden warmte, ijskoeling, eventueel topische niet-steroïde ontstekingsremmers (NSAIDs) en strekoefeningen toegepast.

Omdat COVID-19 een ziekte is met een verhoogd risico op trombo-embolische aandoeningen, dienen artsen alert te zijn op sporters die pijn aan het kuitbeen melden en onderzoek naar VTE (veneus trombo-embolisme) te overwegen (Considerations for Return to Exercise Following Mild-to-Moderate COVID-19 in the Recreational Athlete, Muscoskeletal Journal of Hospital for Special Surgery 2020 nov;16(Suppl 1): 102-107).

Aanhoudende vermoeidheid zou het gevolg kunnen zijn van Auto-Immuun Hemolytische Anemie (AIHA) (Autoimmune haemolytic anaemia associated with COVID-19 infection, British Journal of Haematology Vol. 190, Issue 1, juli 2020, p. 29-31). Het hemoglobine moet worden gecontroleerd om bloedarmoede uit te sluiten.

6. Is het een nieuw verschijnsel? Over de gevolgen van het eerste SARS-coronavirus, 2003
Nee. Het virus dat COVID-19 (Coronavirus Disease-2019) veroorzaakt is SARS-CoV-2, een familielid van SARS-CoV-1. In 2003 werden Azië en Canada sterk getroffen door de SARS-1-epidemie. In 2006 en 2010 zijn internationaal onderzoeken uitgevoerd onder mensen die waren hersteld van SARS-1.

Een evaluatie uit 2005 meldt dat in 15,5% van de SARS-overlevers een achteruitgang in de gastransmissie in de longen werd waargenomen (Impact of SARS on pulmonary function, functional capacity and quality of life in survivors, Thorax mei 2005;60(5): 401-409). In een groep van 37 patiënten werd 3 jaar na SARS-CoV-1-infectie in 20-30% van de gevallen stabiliteit van de verslechtering gemeld (de functies FVC, VC en met name FEF vertoonden na drie jaar nog geen verbetering), (Changes in pulmonary function in SARS patients during the three-year convalescent period, Zhongguo Wei Zhong, september 2007;19(9):536-8).

In een studie uit 2010 wordt bij 52% van de SARS-overlevers een verslechtering van de diffusiecapaciteit van de longen geconstateerd (DLCO). Bij ARDS heeft 76% van de patiënten na 5 jaar een beperking in DLCO. Op de CT-scans werden matglasvlekken in de longen (ground glass opacities), matglasvlekken tussen de longen en verstoring van de druk in de longen (air trapping) gezien (Pulmonary sequelae in convalescent patients after SARS: evaluation with thin-section CT, Radiology, 1 september 2005). Beschadiging van het epitheel weefsel en longfibrose verklaren deze aanhoudende beperkingen van de longcapaciteit, terwijl gebrek aan conditietraining de toestand verergert. De gemiddelde prestatie op de 6-minuten-looptest (6MWT) blijft ondermaats  (The long-term impact of SARS on pulmonary function, exercise and health status, Respirology april 2010; 15(3): 543-550).

In februari 2020 werd een evaluatie van 15 jaar gepubliceerd, die gaat over voormalig SARS-patiënten die tussen 2003 en 2005 zijn behandeld. De longfunctie (totale longcapaciteit, TLC en koolmonoxidediffusie, DCLO) is over de afgelopen 15 jaar niet significant verbeterd in SARS-patiënten met longfibrose. Directe behandeling van een longontsteking kan voorkomen dat de longfunctie van SARS-/COVID-overlevers verslechtert. In 15 van de 71 geëvalueerde patiënten is necrose in de heup opgetreden (femoral head necrosis) door een stootkuur corticosteroïden, maar opmerkelijk genoeg (gunstig gesproken) kan deze heupnecrose afnemen. Met gecontroleerde dosering van corticosteroïden kan dit risico worden verkleind (Long-term bone and lung consequences associated with hospital-acquired SARS: a 15-year-follow-up from a prospective cohort study. Bone Research 2020; 8:8).

7. Is verbetering van de longcapaciteit mogelijk?
Patiënten die beademd zijn, kunnen post-IC-syndroom vertonen. In patiënten die voor COVID-19 op de IC zijn opgenomen en mechanisch beademd zijn, kan ook post-IC-syndroom (PICS) optreden. Het verdient aanbeveling om een speciaal rehabilitatiecentrum in te richten om patiënten na ontslag uit van de ziekenhuisafdeling op te vangen. Patiënten die zijn beademd, dienen te worden onderzocht op barotrauma en afzetting van melkzuur door uitputting van de ademhaling. Het is een algemeen beeld dat COVID-patiënten die van de IC komen, ondermaats scoren op de 6-minuten-looptest (6MWT).

Revalidatiespecialisten dienen te controleren op neuropathie, myopathie (ontsteking van de spieren), op cognitieve en neurologische functies, op de ademhaling, de werking van het hart en spier-skeletfuncties. Neuromotorische oefeningen moeten worden gedaan om ziekte en verslechtering van de lichaamsfuncties door inactiviteit te voorkomen (Early Rehabilitation in post-acute COVID-19 patients: data from an Italian COVID-19 Rehabilitation Unit and proposal of a treatment protocol, Edizioni Minerva Medica 2020 oktober;56(6):633-41).

Een recente evaluatie van 145 COVID-19 patiënten na 100 dagen wordt geconcludeerd dat de cardiopulmonaire schade (schade aan longen en hart) is afgenomen en geen belemmering meer oplevert. Hoewel de CT-scans erop lijken te duiden dat géén sprake is van longfibrose, is het onderscheid tussen ontstekingen in het longweefsel en beginnende longfibrose moeilijk te maken (Cardiopulmonary recovery after COVID-19-- an observational prospective multi-center trial, European Respiratory Journal 2020 december 10).

8. Hoe moet post-COVID/long COVID worden behandeld?
Patiënten die "milde" of geen COVID-klachten hebben gehad, hebben meestal geen beeldvormend onderzoek gehad. Fibrose, trombose-activiteit en eventuele neurologische gevolgen kunnen over het hoofd worden gezien. Er is op dit moment een onderzoeksvoorstel van het AMC om patiënten met aanhoudende COVID-gerelateerde klachten aan gedragstherapie te onderwerpen.

Om misdiagnoses te voorkomen, kunnen onderzoek op ontstekingsmarkers (inflammatoire markers), trombotische activiteit/pulmonair trombo-embolisme (D-dimeer en C-reactief proteïne), neurologisch onderzoek en beeldvormend onderzoek (CT/MRI) aan longen uitsluitsel geven. Als de klachten 3 weken na de eerste COVID-19-symptomen aanhouden, kan het bloed worden gecontroleerd op het totaalbeeld, electrolytes, lever- en nierfunctie, troponine, D-dimeer, brain natriuretic peptides (BNP), CRP en ferritin om ontstekingen en trombose-activiteit te beoordelen. Aanvullend kunnen thoraxfoto's, urine-onderzoek en een ECG worden uitgevoerd, evenals onderzoek naar de schildklierfunctie. Patiënten moeten niet van verwijzing worden uitgesloten op de grond dat een RT-PCR een negatieve uitslag geeft (National Institute for Health and Care Excellence, COVID-19 Guideline: Managing the long-term effects of COVID-19, NICE Guideline 188). Nederland heeft geen richtlijn voor de behandeling van long COVID-19, de Royal College of General Practitioners (RCGP) heeft daarentegen een overzichtelijke module voor huisartsen en verwijzers (Course: Long COVID-19). De BMJ heeft ook een advies voor management van post-acute COVID-19 uitgegeven (Management of post-acute COVID-19 in primary care, BMJ 2020;370).

Immuungerelateerde verstoring van het autonome systeem moet worden overwogen als orthostatische intolerantie (orthostatische hypotensie, een daling van de bloeddruk), flauwvallen en tachycardie optreden (Autonomic dysfunction in 'long COVID': rationale, physiology and management strategies, Clinical Medicine Journal, 28 november 2020).

Als de patiënt slik- en spraakproblemen heeft ten gevolge van COVID-19, wordt voorgesteld om door te verwijzen naar de logopedist. Fysiotherapie wordt aanbevolen voor opbouw van de conditie onder begeleiding (monitoring hart-/longfunctie), 2 maal per week (A proposal for multidisciplinary tele-rehabilitation in the assessment and rehabilitation of COVID-19 survivors, International Journal of Environmental Research and Public Health, juli 2020; 17(13): 4890).

9. Nader te onderzoeken: hyperferritinemie (ijzerstapeling), vetmetabolisme, EGFR en "mitochondrial health"

Hyperferritinemie en CoVILD (Interstitial Lung Disease)
Hyperferritinemie kan optreden tijdens en ná infecties, zoals infectie met het coronavirus. Het houdt in dat er op bepaalde delen in het lichaam een overschot aan ijzer ontstaat. Hyperferritine, ijzerstapeling, wordt geassocieerd met aanhoudende ontstekingen en aanhoudende longaandoeningen ná infectieziekten (The Hyperferritenemic Syndrome: macrophage activation syndrome, Still's disease, septic shock and catastrophic antiphospholipid syndrome, BMC Medicine 2013; 11: 185).

Het is nog niet helemaal duidelijk of hyperferritine een gevolg is van een ontsteking, of juist ontstekingsbevorderend werkt; het wordt aangenomen dat hyperferritine bijdraagt aan de "cytokine storm" die in ernstige COVID-19 optreedt (Severe COVID-19, Another Piece in the Puzzle of the Hyperferritinemic Syndrome. An Immunomodulatory Perspective to Alleviate the Storm, Frontiers in Immunology 2020; 11; 1130). Op dit moment wordt de invloed van een door SARS-CoV-2 verstoorde ijzerhuishouding op aanhoudende longproblemen/longfibrose onderzocht (Persisting alterations of iron homeostasis in COVID-19 are associated with non-resolving lung pathologies and poor patients' performance: a prospective cohort study, Respiratory Research 2020; 21: 276). Het onderzoek is geregistreerd onder de trial "Development of Interstitial Lung Disease (ILD) in Patients with Severe SARS-CoV-2 Infection (COVID-19) (CovILD)". 

Vetmetabolisme
In patiënten die het eerste SARS-coronavirus (2003) hebben overleefd, wordt een verstoord vetmetabolisme waargenomen, 12 jaar na infectie. Langdurige behandeling van SARS-patiënten met Methylprednisolon wordt geassocieerd met veranderingen in het vetmetabolisme (Altered Lipid Metabolism in SARS Patients Twelve Years after Infection, Scientific Reports 2017;7: 9110).

Fibrose door overactivering van de epidermale groeifactor-receptor
In een studie uit 2017 werd geconstateerd dat overactivering van de epidermale groeifactor-receptor (EGFR) ná infectie met het SARS-coronavirus voor fibrose zorgt. Het moduleren van de activiteit van de EGFR is een mogelijke behandeloptie om fibrose als gevolg van COVID-19 te voorkomen/beperken (Overactive Epidermal Growth Factor Receptor Signaling Leads to Increased Fibrosis after SARS Coronavirus Infection, Journal of Virology 2017 jun 15; 91(12)).

Verstoorde werking van mitochondria en oxidatieve stress
Ten slotte is duidelijk dat de gezondheid van mitochondria tijdens en ná COVID-19 een belangrijke factor is in het ziekteproces en het herstel. Mitochondria regelen de energiehuishouding van de cel en zij zijn betrokken bij immuniteit en ontstekingsreacties. Het afvalproduct van de cellen is oxidatieve stress of, specifieker, Reactive Oxygen Species (ROS). Als de werking van mitochondria wordt verstoord door een indringer, bijvoorbeeld het coronavirus, neemt de oxidatieve stress toe en kunnen mitochondria afsterven. Door verstoring van de normale werking van de mitochondria zijn deze energieregelaars minder goed in staat om de cellen te weren tegen ontstekingen en infecties. Lichamelijke activiteit, de opname van antioxidanten, waaronder melatonine, Vitamine C, de steroïde Vitamine D3 en fenolen zijn van belang voor het onderhoud van gezonde mitochondria. De exacte rol van mitochondria in long COVID wordt nader onderzocht. 

Colchicine, een ontstekingsremmer
Vermelding verdient de herwaardering van colchicine voor de behandeling van ontstekingen. Dit middel zou kunnen worden toegediend om pericarditis en myocarditis (ontstekingen van het hartzakje resp. ontsteking van de hartspier) te kunnen behandelen.

Coronapocalyps

 "Buurman? Mogen we nog naar buiten of niet?" 

Het is maart 2020, de dag na de eerste nationale toespraak, als een buurman voorzichtig zijn raam opent en aan zijn buurman vraagt of de mensen nog naar buiten mogen. Hij had zichzelf en zijn gezin opgesloten, evenals zijn overbuurvrouw, die haar kinderen vertelde om zo snel mogelijk naar de auto te rennen en de deur dicht te doen. Een andere buur rende naar de container om een vuilniszak weg te gooien en sloot zich daarna weer op. "Stay at home" en "Blijft thuis" werd begrepen als de héle dag binnenblijven, met de ramen en deuren gesloten!

De volksmond werkte in de hand dat de mensen met de auto naar het winkelcentrum en de woonboulevards gingen om daar overdekt te winkelen en met familie en vrienden zoveel mogelijk binnen bleven. Een medewerkster van de supermarkt adviseerde me zelfs om buitenlucht te vermijden, omdat het virus volgens een kennis van haar door de lucht zou zweven en iedereen buiten zou raken. Ja, dat had wetenschappelijk onderzoek bewezen! Ik heb uit alle macht geprobeerd om haar aan het verstand te brengen dat de hele dag in een gesloten ruimte zitten juist riskant is, maar de volksmond is moeilijk te bestrijden.

De stranden liepen in het voorjaar van 2020 vol en daarmee was het openbaar vervoer overbelast met mensen die een "coronavakantie" vierden. Diezelfde funshoppers, boulevardbezoekers, vakantiegangers en dagjesmensen klaagden dat het leven buitenproportioneel voor ze werd beperkt door de opgelegde "strenge maatregelen".

Nu is het december 2020 en voor het eerst is een zogenaamde lockdown afgekondigd. Weliswaar zijn de horeca, kappers, evenementensector, en sinds gisteren ook de niet-essentiële winkels gesloten, op de luchthavens is het nog altijd te druk vanwege de reizigers. Tot gisteren konden de niet-essentiële winkels ook nog op volle toeren draaien, ware het niet dat het ondergoed tussen de rookworsten moest worden verstopt om deze waar de winkel uit te kunnen smokkelen.

De mensen hebben zichzelf nu weer wijsgemaakt dat "zoveel mogelijk thuis werken" betekent dat ze in huis opgesloten moeten zitten. De coronapocalyps is helemaal terug.

Juvenile COVID-19 thrombotic microangiopathy shows how SARS-coronaviruses put all ages at thrombotic risk (and the complement MAC is key)

COVID-19 is known to impose thrombotic risk and a risk of hyperinflammatory (systemic) syndromes on all age groups, but until recently, few studies assessing the actual characteristics of thrombotic events and risks in juvenile SARS-CoV-2 infected patients have been published.

What has been acknowledged, is that COVID-19 can cause hyperinflammatory syndrome in children during the period of infection or after recovery, characterized by symptoms similar to Kawasaki (SARS-CoV-2-Induced Kawasaki-Like Hyperinflammatory Syndrome: A Novel COVID Phenotype in Children, Pediatrics Vol. 146, Issue 2, August 1, 2020; An outbreak of severe Kawasaki-like disease at the Italian epicenter of the SARS-CoV-2 epidemic: an observational cohort study, Lancet Vol. 395, Issue 10239 , P1171-1178, June 6, 2020).

MIS-C and Kawasaki-like or Toxic Shock Syndrome, leukemia and brain death in paediatric COVID-19
International studies report that previously healthy children and adolescents show Multisystemic Inflammatory Syndromes with features of Kawasaki or Toxic Shock Syndrome associated with COVID-19 (Multisystem Inflammatory Syndrome Related to COVID-19 in Previously Healthy Children and Adolescents in New York City, JAMA 2020 ; 324 (3): 294-296; see also "Autoimmune and inflammatory diseases following COVID-19, Nature Reviews Rheumatology 2020, 4 June 2020: 1-2"). There has been a shocking report of a three-year-old child who has contracted lymphocytic leukemia from coronavirus infection (Acute lymphoblastic leukemia onset in a 3-year-old-child with COVID-19, Pediatric Blood & Cancer Vol. 67, Issue 11 , November 2020). This child has no underlying medical condition, which underlines the toxicity of the coronavirus.

 

A French study reports the records of a 16-year-old boy and 6-year-old child with no medical condition, diagnosed with COVID-related brain death (Severe and fatal forms of COVID-19 in children, Archives de Pédiatrie Vol. 27, Issue 5, July 2020 , P235-238). In systemic conditions, such as PIMS and MIS-C, the damage caused by SARS-CoV-2 can only be fully determined in the longer term.

Complement MAC (C5b-9) associated Thrombotic Microangiopathy
The December 2020 study provides evidence of thrombotic microangiopathy (TMA) in SARS-CoV-2 infected children, with COVID-19 ranging from minimal to severe. In children with minimal COVID as well as severe COVID and post-COVID MIS-C, markers for TMA were found to be elevated significantly. It is confirmed that complement activation is a major marker for thrombotic microangiopathy. Specifically, the complement C5b-9 Membrane Attack Complex (MAC) that is released by the body in order to lyse pathogens, is associated with TMA in juvenile COVID-19 patients (Evidence of thrombotic microangiopathy in children with SARS-CoV-2 across the spectrum of clinical presentations, Blood Advances Vol. 4, Issue 23, December 08 2020).

 

The immune complex can most likely be ruled out as a driving force for complement activation in patients with COVID-TMA. In autopsy specimens and pathologic reports, published between 2010 and July 2020, evidence was found for activation of the Lectin Pathway through Mannose Binding Lectin (MBL). MAC C5b9 deposits were found in body tissue of SARS-CoV-1 (2003) and SARS-CoV-2 infected patients. Direct viral activation of this Lectin Pathway is a repeatedly and probable hypothesized cause of the MAC deposition.

Relevance
The recent findings are of great relevance, as once again it shows that the complement MAC (C5b-9) is a key feature in COVID-19 thrombotic risk that warrants further exploration. Complement activation is not the sole cause, as many factors are involved in the thrombotic risks that are characteristic for SARS-coronaviruses. Complement inhibitors should be considered as therapeutic options for COVID-infected children as well as adults. While there are specific therapeutics targeting the MAC, a side note is that complement inhibition should not become detrimental to the body's ability to perform pathogen clearance. The graphic shows some examples of complement inhibitors to target C5b9 (the MAC) and  complement C5.

Overview: therapeutic options for targeting the Complement cascade in COVID-19

The Complement system and its relation with coagulation: how complement cascades enhance thrombotic risk

Reports: evidence of MAC depositions in SARS-coronavirus infections have been provided since 2003

De zoektocht naar een oplossing voor de SARS-problematiek

Van mij zult u niet horen dat het afgelopen jaar een afschuwelijk jaar is geweest. Mensen kunnen een virus overal wel de schuld van geven, maar een virus verspreidt zichzelf niet, dat doen de mensen. Zolang mensen zich bij de verspreiding neerleggen en doorgaan alsof er niets is gebeurd, dan zal de situatie nooit beter worden.

Natuurlijk ben ik me bewust van de economische consequenties, die niet worden veroorzaakt door noodzakelijke maatregelen (bijv. een mondmaskerbeleid en geschikte ventilatiesystemen), maar door het laten voortsukkelen van de pandemie. Ondernemingen gaan kapot door laconiek en slap optreden, gecombineerd met een gebrek aan compensatie vanuit de overheid, die zelf heeft nagelaten om reeds in maart 2020 actie te ondernemen tegen de verspreiding van het virus. "Zachte heelmeesters.." is in dit geval helemaal waar.

Waarom moet het virus worden ingedamd, ofwel: waarom is preventie van verdere verspreiding van het virus belangrijk? Het is niet de bedoeling om af te wachten tot het vaccin voor iedereen beschikbaar is. Een vaccin is geen wondermiddel, het is niet dat alle noodzakelijke maatregelen ineens kunnen vervallen op het moment dat de injectie is toegediend. Preventie is belangrijk om gezondheidsschade op de lange termijn te voorkomen, om de kans op succesvolle mutaties van het virus te verkleinen en de tijd te gunnen om tot oplossingen te komen voor trombotische schade die wordt veroorzaakt door het virus. Het is een complex vraagstuk om een oplossing te vinden voor de trombose die zo kenmerkend is voor COVID-19. 

Het SARS-coronavirus heeft de zeer grote neiging om trombose-activiteit te veroorzaken die níet eenvoudigweg kan worden bestreden of behandeld met de gebruikelijke medicatie (vgl. bloedverdunners). Zelfs een doorgaans geschikte dosis medicijnen tegen trombose biedt in het geval van COVID vaak géén uitkomst. Het moeilijke is: in gevallen van COVID-19 worden microtrombi gevonden in het longweefsel en andere organen. Deze microtrombi kunnen niet altijd worden opgelost en als de trombolyse (een methode om trombi af te breken) wel is geslaagd, dan kan de trombotische activiteit in het geval van COVID nog doorgaan ná de behandeling. 

De zoektocht naar geschikte behandelmethoden voor COVID-trombose is één van de belangrijkste vraagstukken van deze pandemie. Het vinden van gepaste behandelmethoden zou een doorbraak betekenen voor de gehele medische wereld. Op dit moment zijn er vooral vragen. Het stellen van de juiste, gerichte vraag verzet de bakens van deze zoektocht en kan ervoor zorgen dat een deel van de oplossing binnen het bereik ligt. 

Wat de economische schade betreft, raad ik ondernemers aan om zich te oriënteren op compensatie voor financiële schade die het gevolg is van de rechtmatige overheidsdaad. Als de overheid over moet gaan tot het sluiten van bepaalde sectoren, dan kan het evenredigheidsbeginsel worden aangevoerd. Voor alle ondernemers geldt, dat zij kunnen aanvoeren dat schade die wordt veroorzaakt door een rechtmatige overheidshandeling, niet moet worden gerekend tot het normale ondernemersrisico. 

Tot zover dit algemene bericht. In mijn "Deterioration series", "A stubborn complication series", "Nutrition series" en de Nederlandse vertaling van deze berichtenreeksen, vindt u een gedetailleerde bespreking van de mechanismen die leiden tot COVID-19 en een bespreking van mogelijke behandelmethoden voor COVID-19:

1. Pathways to deterioration in SARS-CoV-2 (I): is enhancement of ACE2 in the RAAS system key? (18 april 2020);
2. Pathways to deterioration in SARS-CoV-2 (II): coagulation disorders (haemostatic imbalance): mechanisms driving thromboinflammation and pulmonary fibrosis in COVID-19 (6 mei 2020);
3. Pathways to deterioration in SARS-CoV-2 (III): Central Nervous System: neuroinvasive potential of coronaviruses and neurological manifestations  (18 juli 2020);
4. Pathways to deterioration in SARS-CoV-2 (IV): the complement system (29 augustus 2020);
5. A remaining challenge: hypercoagulability characterizing COVID-19, despite anticoagulation practices (5 oktober 2020);
6. Exploring therapeutic options for COVID-19;
7. A stubborn complication: the quest for solutions to COVID's thrombosis pandemic (30 november 2020).

De enige manier om een pandemie effectief aan te pakken is een wetenschappelijk onderbouwde aanpak

Politieke vervuiling van de aanpak van de coronapandemie staat in de weg aan een effectieve bestrijding van de pandemie. Alleen medisch en wetenschappelijk relevante maatregelen zijn van betekenis, ook voor veiligstelling van de langetermijneconomie. Het níet treffen van wetenschappelijk adequate maatregelen belemmert de maatschappij in alle gelederen. 

Ik roep in herinnering dat de internationale gemeenschap sinds 2003 was gewaarschuwd voor een herhaling van de SARS-coronacrisis, die in 2003 en 2004 beperkt bleef tot een epidemie dankzij tijdig optreden van overheden. Het coronavirus van 2003, directe familie van het huidige SARS-coronavirus dat COVID veroorzaakt, had weliswaar Canada en andere landen buiten Azië bereikt, maar werd in de kiem gesmoord door alert optreden. De economische schade bleef ook beperkt. Met de SARS-epidemie van 2003 vers in het geheugen, werd tussen 2004-2005 een draaiboek ter bestrijding van toekomstige SARS-coronacrises ontwikkeld door en voor de overheden van de internationale gemeenschap. Bij herhaling werden de politieke gemeenschap en wetenschappelijke wereld gewaarschuwd. In het voorjaar van 2019 werd een onderzoek gepubliceerd waarin de verwachting werd uitgesproken dat het coronavirus op korte termijn uit zou breken. 

In Nederland is nooit een lockdown opgelegd en ontbreken op het moment van schrijven, 12 december 2020, nog altijd adequate maatregelen om de verspreiding van het coronavirus aan te pakken. De adequate, wetenschappelijke aanpak van het virus is verhinderd door de politieke strategie om géén korte lockdown (met testen, isoleren van gevallen, contactonderzoek en doorgaan met het behandelen van COVID-gevallen tot op de laatste casus) toe te passen, om aërogene en presymptomatische transmissie van het virus te ontkennen, om de werking van mondneusmaskers te ontkennen in strijd met in 2008 door het Ministerie van VWS uitgevoerd onderzoek en internationale wetenschappelijke literatuur (Professional and home-made face masks reduce exposure to respiratory infections among the population, Public Library of Science (PLOS One), 2008; 3(7): e2618).

In plaats daarvan kwakkelt het virus voort en worden bepaalde sectoren ongenadig en onevenredig getroffen. De quasi-lockdown in Nederland treft bijvoorbeeld níet de mensen die zo vrij zijn en zijn geweest om tijdens de voorjaarsvakantie, Pasen, de zomervakantie, de Black Friday-week, rond de komst van Sinterklaas en straks voor Kerst voor topdrukte op de woonboulevards en in winkelcentra te zorgen; de evenementensector en horeca worden daarentegen wél getroffen. Door het stijgende aantal infecties en het aantal COVID-patiënten dat in het ziekenhuis moet worden opgenomen, wordt de reguliere ziekenhuiszorg belemmerd. Door het nalaten van het treffen van wetenschappelijk essentiële maatregelen, worden de economie en volksgezondheid rechtstreeks geschaad (A modelling framework to assess the likely effectiveness of facemasks in combination with 'lock-down' in managing the COVID-19 pandemic, Proceedings of the Royal Society A, Mathematical, Physical and Engineering Sciences, 10 juni 2020).

Sinds het eerste gemelde geval van SARS-CoV-2 in Nederland, in de eerste week van maart 2020, geven mensen al aan "coronamoe" te zijn, dat "moet worden opgehouden met dat gedoe om een virus" en dat "het een vreselijk jaar is geweest". De moed is door een deel van de Nederlanders al opgegeven vóórdat ze ook maar een poging hebben gedaan om het virus in te dammen. Dat past goed bij de door de overheid uitgestippelde strategie. Indamming is direct aan de kant geschoven met drogredenen, om vol in te zetten op het scenario "groepsimmuniteit". Binnen dit scenario passen kwakkelende, halfslachtige maatregelen die niet worden gehandhaafd. Het scenario zou te maken kunnen hebben met de allocatie van geld en middelen (mondneusmaskers waren in februari 2020 bijvoorbeeld vergeven omdat de Nederlandse overheid de middelen beschikbaar had gemaakt). Frappant is dat initiatieven van (mondmasker)fabrikanten, testontwikkelaars, testlabs en ingenieurs reeds in januari en februari 2020 werden afgewezen. 

Het gekozen scenario bleek natuurlijk een miskleun te zijn. Toegeven dat aërogene en presymptomatische transmissie van het coronavirus de belangrijkste verspreidingsvormen zijn én toegeven dat het SARS-coronavirus een bekend, ernstig virus is dat een groot risico voor de bevolking voor complicaties op de lange termijn met zich brengt, lijkt onmogelijk. 

Het beroep wordt nog altijd gedaan op het "gezond verstand van de burger", wat inhoudt dat iedereen in staat is om zijn/haar verantwoordelijkheid te nemen én de juiste maatregelen in acht te nemen. Het beroep op het verantwoordelijkheidsgevoel van de burger is niet afdoende. Wetenschappelijk beproefde maatregelen moeten handhaafbaar zijn om ze landelijk toe te kunnen passen. Handhaving is alleen mogelijk als de Rijksoverheid en gemeentelijke overheden formele regelgeving uitvaardigen. Politieke inmenging is dus helaas onvermijdelijk. Recalcitrante, kinderlijke volwassenen wanen zich rebels als ze zich verzetten tegen noodzakelijke maatregelen om verspreiding van een virus tegen te gaan, al is het maar omdat verzet tegen de maatregelen wordt uitgelegd als verzet tegen de overheid. Complotters menen dat de luttele slappe coronamaatregelen die in Nederland gelden, de komst van een totalitair Naziregime inluiden. In dit land, waar burgers dagelijks aan dataveillance worden onderworpen en waar burgers zich weinig druk lijken te maken om de verwerking van hun persoonsgegevens, wordt een maatregel zoals een mondmaskerbeleid door complotdenkers uitgelegd als een aantasting van de persoonlijke integriteit en privésfeer.

In Nederland is de ruimte er om álles aan opinie te onderwerpen, dat past bij het door de Nederlandse overheid geadopteerde poldermodel, over alles eindeloos zeveren tot het te laat is. De ruimte is er om te bakkeleien: de effectiviteit van mondmaskers wordt eindeloos aan argwaan onderworpen, wetenschappelijk onderzoek wordt niet begrepen of genegeerd, zelfs de ernst van het SARS-coronavirus wordt onderworpen aan sentiment en meningen. Het is zelfs zo erg dat mensen met een minderwaardigheidscomplex zich tegen wetenschappers verzetten, omdat ze "niet willen luisteren naar mensen die deskundig zijn". De mensen die weigeren om maatregelen te treffen, zijn de mensen die werkeloos toekijken en balen dat het virus door de wereld blijft razen en voor het kwakkelen van bepaalde sectoren en de gezondheidszorg in stand laat.

SARS trekt zich geen barst aan van menselijke opinie. Het strookje RNA verspreidt zich alleen maar uitstekend in een samenleving waar de individuele mening over het virus en de maatregelen volop de ruimte krijgt. De kennis, ervaring en geschikte middelen zijn er om de verspreiding tegen te gaan, maar dan moeten mensen zich niet verliezen in conflicten over adequate maatregelen. De wetenschap staat in dienst van de mens, daar moet gebruik van worden gemaakt om een uitweg te vinden. Verzet tegen wetenschappelijk beproefde maatregelen is niet strijdlustig of rebels, het is stupide en infantiel. 

De enige effectieve maatregelen zijn maatregelen om aërogene transmissie en presymptomatische/asymptomatische verspreiding van het virus aan banden te leggen. 1,5 meter afstand en handen wassen zijn géén effectieve maatregelen, omdat deze niet tegen aërogene transmissie werken. In het beleid moet de tertiaire besmettingsgraad worden betrokken. Tertiaire transmissie houdt in dat derden, die géén direct contact hebben gehad met een geïnfecteerd iemand, via tussenschakels worden besmet. Het gaat als een lopend vuur: zelfs als mensen 'slechts' 3 personen op visite hebben gehad, kunnen deze op hun beurt weer anderen besmetten. De realiteit is: 10 tot 20% van de mensen veroorzaakt 80% van de besmettingen (professor K. Prather, Ph.D).

Het belang van maatregelen tegen aërogene transmissie van SARS-CoV-2

Het overheidsbeleid ten aanzien van pandemiebestrijding: indamming is vanaf het begin zonder motivering terzijde geschoven

Het coronavirus wordt presymptomatisch verspreid. Thuisblijven bij klachten is dus te laat

Waarom 1,5 meter afstand niet helpt tegen verspreiding van dit SARS-coronavirus

Wat het oog niet ziet: aërogene transmissie van SARS-CoV-2

De "zorgbonus", een correctief op het moeten terugbetalen van toeslagen

 "Het kabinet en de Tweede Kamer tonen met de zorgbonus hun dankbaarheid voor al het harde werk dat mensen in de zorg tijdens de coronacrisis hebben verricht". 

Zo werd op 25 juni 2020 de zogenaamde "zorgbonus" in het nieuwsbericht van de Rijksoverheid gepresenteerd. Met de bonus zou de overheid de waardering voor de inzet van zorgverleners willen tonen. Waar zat de adder? Was deze bonus echt een blijk van waardering of een ander instrument, verkapt als "bonus"?

De achtergrond van de zorgbonus is te vinden in de beantwoording van de kamervragen over overwerkuren in relatie tot toeslagen (ingezonden op 9 april 2020, schriftelijk beantwoord op 22 juni 2020), zie 2020Z06458. Naar aanleiding van het fiasco met de dienst Toeslagen (o.a. de CAF-affaire), was bezorgdheid ontstaan over het feit dat overuren die gemaakt moesten worden door de overbelasting van de zorgcapaciteit door de verspreiding van het coronavirus in Nederland, tot gevolg zouden hebben dat achteraf teveel ontvangen toeslagen zouden moeten worden terugbetaald.

Nederland kent géén dynamisch toeslagensysteem, waarbij het recht op toeslagen automatisch wordt aangepast aan het aantal gemaakte arbeidsuren. In plaats daarvan wordt het recht op toeslagen achteraf (na afloop van het belastingjaar) berekend en wordt het eventueel "te veel" ontvangen bedrag aan toeslagen teruggevorderd. Meerdere malen is voorgesteld om een dynamisch belastingsysteem in te voeren, zodat de gerechtigde op toeslagen niet in financiële problemen gebracht wordt door wisselende arbeidsovereenkomsten en flexibele inzet van arbeid. De wetgever houdt echter vast aan het statische toeslagensysteem, waarin de werknemer bij wisselende arbeid zélf aan moet geven of er wijzigingen in het inkomen zijn ontstaan.

In de "Verkenning opties ter voorkoming dat overwerk in de coronaperiode leidt tot terugvordering van de toeslagen" is terug te lezen dat géén generieke oplossing in overweging wordt genomen, maar dat de zorgbonus een correctief is op het in het komende belastingjaar terug moeten betalen van eventueel te veel ontvangen toeslagen als gevolg van overbelasting van de zorg door de coronacrisis:

Aanvankelijk bestond onduidelijkheid over de eventuele gevolgen van de "bonus" zelf: zou deze worden belast en ook tot het moeten terugbetalen van toeslagen leiden? Deze dreigende dubbele belasting van zorgverleners is weggenomen door de bonus op een nettobedrag te stellen.

De bonus is geen recht, maar een gunst die inhoudt dat de verantwoordelijkheid voor aanvraag en uitbetaling van de subsidie bij de werkgever van de zorgverlener wordt neergelegd.

Hardnekkige coronamisvattingen ontkracht (met wetenschappelijke referenties)

 1. Het hoort nu eenmaal bij de natuur

2. Risicogroepen moeten maar thuisblijven

3. Het is mijn recht om te doen en laten wat ik wil, anderen blijven maar lekker thuis

4. Mensen hadden toch al onderliggende ziektes. Het ligt dus niet aan het virus

5. Thuisblijven en testen als je klachten hebt zijn het belangrijkst om verspreiding te voorkomen

6. Handen wassen en 1,5 meter afstand zijn de belangrijkste maatregelen

7. Er gaan mensen dood door de overdreven aandacht voor corona

8. De overheid is niet verantwoordelijk voor deze uit de hand gelopen pandemie

9. De economie heeft te lijden onder alle maatregelen

De overheid heeft de formele verplichting op zich genomen om epidemieën en pandemieën te bestrijden. De overheid is verantwoordelijk voor het uitgevaardigde beleid

De voorwaarden voor de aanpak van een pandemie. (Vroeg)testen, isoleren, contactonderzoek en behandeling zijn de essentie. Zonder deze maatregelen is iedere strategie (lockdown, semi-lockdown, geen lockdown) betekenisloos

De SyRI's worden nog altijd ingezet- en dit is hoe u uw informatierecht kunt uitoefenen

Nog steeds wordt het hardnekkige misverstand verspreid dat de rechter in de SyRI-zaak heeft geoordeeld dat het Systeem Risico Indicatie (SyRI) niet meer ingezet mag worden. De rechter heeft slechts bepaald dat de wetgeving waarop het instrument SyRI is gebaseerd, de SUWI-wetgeving, moest worden aangepast.

Een korte terugblik op eerdere berichtgeving over dit specialisme (Privacyrechten bij de heimelijke inzet van Big Data-analyse en dataveillance): 

1. SyRI is in strijd met de EHRM-criteria, maar de lagere rechter zal het gebruik ervan rechtmatig oordelen (3 november 2019, prognose van de uitkomst in de SyRI-zaak);
2. Datamining, Machine Learning en voorspellende algoritmen: hoe geschikt zijn deze methoden voor risicotaxatie? (algoritmen zijn niet geschikt om risico's te taxeren en daarom wezenlijk een invalide instrument, 11 november 2019);
3. Het "black box"-karakter van geheime dataveillance & Big Data-analyse en uw rechten (deel I) (17 november 2019);
4. Het "black box"-karakter van geheime dataveillance & Big Data-analyse en uw rechten (deel II);
5. Het "black box"-karakter van geheime dataveillance & Big Data-analyse en uw rechten (deel III);
6. Het "black box"-karakter van geheime dataveillance & Big Data-analyse en uw rechten (deel IV);
7. Het Privacy Impact Assessment (PIA) in geval van geheime dataveillance, risicotaxatie en profilering (30 november 2019);
8. Wat kunt u doen, wanneer u aan 'voorspellende' algoritmen wordt onderworpen? (14 december 2019);
9. Het uitoefenen van uw informatie- en inzagerecht onder de AVG (28 januari 2020);
10. Rechtbank Den Haag: SUWI-wetgeving als basis voor de inzet van SyRI in strijd met de EHRM-criteria (uitspraak in de SyRI-zaak, 5 februari 2020);
11. De discussie over de toelaatbaarheid van systemen zoals SyRI moet permanent zijn (6 februari 2020)

De SyRI's worden nog altijd ingezet, waaronder door private bedrijfjes ("Data Labs") die persoonsgegevens in opdracht van gemeenten en andere bestuurlijke overheidsorganen analyseren en verwerken. Instrumenten voor risicotaxatie/-indicatie houden in, dat op grond van het samenvoegen van persoonlijke gegevens wordt ingeschat hoe hoog het risico op fraude is. In de volksmond wordt wel gesproken van "voorspellende algoritmen".

Voorspellende algoritmen zijn formules die een indicatie geven van het frauderisico. Het opvragen van voorspellende algoritmen heeft weinig betekenis ten aanzien van de uitoefening van de informatierechten door een betrokkene. Gemeenten zouden kunnen menen te volstaan met het verschaffen van grafiekjes of rekenformules. Voor betrokkenen is het goed om te weten dat zij hun informatie-, inzage- en rectificatierechten kunnen uitoefenen, alsmede het recht op verwijdering van persoonsgegevens ("recht op vergeetbaarheid"). Gegevensverwerkers kunnen de plicht om te voldoen aan deze eisen uit de AVG niet verzaken door een beroep te doen op het "black box"-karakter van  methoden voor (geheime) surveillance/dataveillance, zoals SyRI. 

 1. Het uitoefenen van uw informatierecht: gegevens die u kunt vorderen

- De verwerkingsverantwoordelijke dient de identiteit en contactgegevens van zichzelf en/of de vertegenwoordiger te verstrekken op grond van art. 14 lid 1 onder a AVG. Onder meer de  gemeentelijke instantie, het Inlichtingenbureau of een privaat Data lab/miningbedrijf dienen u de eigen identiteit en contactgegevens te verstrekken;
- De verwerkingsdoeleinden waarvoor uw persoonsgegevens zijn bestemd en de categorieën van persoonsgegevens moeten aan u worden verstrekt op grond van art. 14 lid 1 onder c-d AVG;
- Gegevens van de persoon of instantie die de persoonsgegevens van de verwerker ontvangt dienen aan u te worden verstrekt o.g.v. art. 14 lid 1 onder e AVG;
- De verwerkingsverantwoordelijke dient u in klare taal informatie te verschaffen over uw recht om bezwaar te maken tegen de verwerking van uw persoonsgegevens (art. 14 lid 2 onder c AVG) en de mogelijkheid om een klacht in te dienen bij de Autoriteit Persoonsgegevens art. 14 lid 2 onder e AVG);
- Informatie over de wijze waarop de verwerkingsverantwoordelijke voldoet aan de plicht om u op grond van art. 13 of 14 AVG in verband met art. 5 lid 1 AVG vooraf te informeren over het feit dat u aan profilering wordt onderworpen;
- Gegevens over het belang van profilering voor de verwerkingsverantwoordelijke en de door u te verwachten gevolgen van profilering (art. 14 lid 2 AVG)

2. Het uitoefenen van uw recht van inzage (art. 15 AVG)

- Wijs de verwerkingsverantwoordelijke erop dat u inzage dient te krijgen in de doeleinden van de verwerking, de betrokken categorieën van persoonsgegevens die worden verwerkt, de ontvangers aan wie uw persoonsgegevens zijn of zullen worden verstrekt, de periode van opslag van uw gegevens en de bronnen waaruit uw gegevens zijn betrokken (art. 15 lid 1 AVG);
- De verwerkingsverantwoordelijke dient aan u een kopie te verstrekken van de gegevens die worden verwerkt (art. 15 lid 3 AVG);
-  De verwerkingsverantwoordelijke dient u inzage te verschaffen in de gegevens die als input zijn gebruikt (datasets) om een profiel over u op te maken. U dient tevens inzage te krijgen in de informatie over de u betreffende profilering en de details van de categorie waarin u bent ingedeeld (Guidelines on automated Individual decision-making and Profiling for the purposes of Regulation 2016/679, 6 feb. 2018, WP251rev.01, p. 17).

3. Uw recht van rectificatie, verwerkingsbeperking en gegevenswissing

- Zijn de verwerkte persoonsgegevens die u betreffen, onjuist of onvolledig? Verzoek dan om rectificatie (art. 15 lid 1 onder e AVG jo. art. 16 AVG);
- Verzoek om beperking van de verwerking van uw persoonsgegevens (art. 15 lid 1 jo. 18 AVG). U hebt het recht op 'vergetelheid' (art. 15 lid 1 onder e AVG jo. 17 AVG);
- De verwerkingsverantwoordelijke dient u in kennis te stellen inzake de rectificatie of wissing van uw persoonsgegevens of de verwerkingsbeperking (art. 19 AVG);
- Maakt u bezwaar tegen de verwerking van uw gegevens onder toepassing van art. 21 AVG, dan hebt u tevens recht op beperking van de verwerking van uw persoonsgegevens (art. 18 lid 1 onder d AVG).

4. De plicht van verwerkingsverantwoordelijke om op transparante wijze begrijpelijke informatie te verschaffen (art. 12 in verband met art. 5 lid 1 sub a AVG)

De verwerkingsverantwoordelijke dient u op transparante, begrijpelijke en gemakkelijk toegankelijke wijze informatie te verschaffen (art. 12 AVG). De informatie dient voor de gemiddelde betrokkene begrijpelijk te zijn (Guideline WP260 rev.01, 11 April 2018, p. 7-8). Uit de informatie moet blijken hoe uw persoonsgegevens zijn verwerkt en voor welke doeleinden. De informatieverplichtingen op grond van art. 12 AVG dienen immers uw informatierecht (art. 13-14 AVG) te faciliteren.
 
5. De plicht van de verwerkingsverantwoordelijke om een Privacy Impact Assessment (PIA of DPIA) uit te voeren 

De verwerkingsverantwoordelijke dient vóór de verwerking van persoonsgegevens een beoordeling uit te voeren van het effect van de beoogde verwerkingsactiviteit op de bescherming van persoonsgegevens (art. 35 lid 1 AVG). De beoordeling bevat ten minste een systematische beschrijving van de beoogde verwerkingen en verwerkingsdoeleinden, waaronder de belangen van de verwerkingsverantwoordelijke; ook dient de verwerkingsverantwoordelijke een beoordeling te geven van de noodzaak en evenredigheid van de verwerkingen met betrekking tot de doeleinden (proportionaliteit en subsidiariteit); voorts dient de beoordeling te omschrijven welke maatregelen zijn getroffen en aan te tonen hoe aan de waarborging van de bescherming van de persoonsgegevens en de rechten en gerechtvaardigde belangen van de betrokken burgers is voldaan (art. 35 lid 7 AVG).

Het verplichte Privacy Impact Assessment bij geheime dataveillance, profilering, samenwerking met private bedrijven en de verwerking van biometrische gegevens
De beperkingen op de transparantieverplichtingen van verwerkingsverantwoordelijken en de beperkingen van het recht van de burger op informatie en inzage gelden niet ten aanzien van het PIA. Een verwerkingsverantwoordelijke die geheime methoden voor Big Data-analyse/profilering/risicotaxatie toepast, is verplicht om het Privacy Impact Assessment (PIA) uit te voeren. Dit is bepaald in art. 35 AVG en wordt nog eens onderstreept door het Besluit Verplichte Gegevensbeschermingseffectbeoordeling van 27 november 2019 (Staatscourant nr. 64418). De verplichte uitvoering van het DPIA geldt onder meer voor:

- Grootschalige verwerkingen van persoonsgegevens en stelselmatige monitoring waarbij persoonsgegevens worden verzameld zonder de betrokkene daarover vooraf in te lichten, bijvoorbeeld heimelijk onderzoek door particuliere bureaus/Data Labs en onderzoek in het kader van fraudebestrijding (waaronder SyRI);
- Grootschalige verwerkingen van gegevens en monitoring in het kader van fraudebestrijding door sociale diensten;
-  Samenwerkingsverbanden waarin gemeenten en/of andere overheidsorganen met andere publieke of private partijen bijzondere persoonsgegevens of gegevens van gevoelige aard met elkaar uitwisselen;
- Grootschalige verwerking en monitoring van locatiegegevens, herleidbaar tot natuurlijke personen, bijvoorbeeld door ANPR-mobiel, of verwerking van gegevens van personen in het openbaar vervoer;
- Biometrische gegevens, waaronder vingerafdrukken, toetsaanslaganalyses, irisscans, gezichtsprofielen en stemopnamen (de verwerking van biometrische gegevens is enkel toegestaan wanneer de verwerking van biometrische gegevens noodzakelijk is voor beveiligingsdoeleinden);
- Profilering: de systematische beoordeling van persoonlijke aspecten van natuurlijke personen, gebaseerd op geautomatiseerde verwerking (profilering is geautomatiseerde verwerking).

Inhoud van het PIA: concrete verplichtingen van de verwerkingsverantwoordelijke
De verwerkingsverantwoordelijke dient vóór de verwerking van persoonsgegevens een beoordeling uit te voeren van het effect van de beoogde verwerkingsactiviteit op de bescherming van persoonsgegevens (art. 35 lid 1 AVG). De beoordeling bevat ten minste een systematische beschrijving van de beoogde verwerkingen en verwerkingsdoeleinden, waaronder de belangen van de verwerkingsverantwoordelijke; ook dient de verwerkingsverantwoordelijke een beoordeling te geven van de noodzaak en evenredigheid van de verwerkingen met betrekking tot de doeleinden (proportionaliteit en subsidiariteit); voorts dient de beoordeling te omschrijven welke maatregelen zijn getroffen en aan te tonen hoe aan de waarborging van de bescherming van de persoonsgegevens en de rechten en gerechtvaardigde belangen van de betrokken burgers is voldaan (art. 35 lid 7 AVG).

 

Een scheikundige blik op de immunologische, antitrombotische en cardioprotectieve eigenschappen van steroïdhormoon Vitamine D

Temidden van de COVID-pandemie is er een opleving van de "Vitamine D-hype", na eerdere Vitamine C-, Resveratrol- en Vitamine B-hypes. Allereerst wil ik zeggen dat geen enkele voedingshype effectief zal blijken om de pandemie te beteugelen. De verwachtingen moeten niet tot onrealistische hoogten stijgen: geen enkele voedingsstof of geen enkel supplement voorkomt het optreden van ziekten. Er zijn te veel factoren bij betrokken bij (infectie)ziekten en ontstekingen, er is niet een 'one-size-fits-all'-oplossing. Het is wel begrijpelijk dat mensen zich afvragen of vitamine D-tekorten een rol spelen in deze pandemie. De achterliggende gedachte is dan ook niet nieuw: de Hope-Simpson-doctrine, opgesteld in 1981, luidt dat "seizoensprikkels gerelateerd aan UV-straling een verklaring zijn voor seizoensgebonden epidemieën" (Epidemische influenza en vitamine D, Epidemiology & Infection 2006 Sep, 134).

Niettemin zijn voedingsgewoonten wel degelijk relevant met betrekking tot ontstekingen en immuniteitsgerelateerde ziekten. Vitamine D wordt in verband gebracht met beperking van ontstekingsmechanismen bij systemische en infectieziekten. Andere uitvoerig beschreven immuunmodulerende voedingsstoffen zijn zink, selenium en vitamine A. In dit bericht zal ik de immuunmodulerende mechanismen van vitamine D bespreken, evenals de veronderstelde cardioprotectieve en antitrombotische eigenschappen van vitamine D. Merk op dat het modulerende effect op het renine-angiotensine-aldosteron System-Kallikrein-systeem (RAS / KKS) nog altijd controversieel is, vanwege het ontbreken van menselijke in vivo-onderzoeken die de het causaal verband tussen vitamine D en modulatie van RAS/KKS aantonen. Achtereenvolgens zal ik de volgende onderwerpen bespreken:

1.     Vitamine D;
1.1.  Vitamine D-metabolisme;
1.2.  Het immuunlandschap van vitamine D: aangeboren en adaptieve immuniteit;
2.     Relatie tussen vitamine D, het cardiovasculaire systeem en (diep veneuze) trombose;
2.1.  Associatie van laag serum 25-Hydroxyvitamine D met veneuze trombose en embolie;
2.2.  Lage vitamine D-gehaltes tijdens het optreden van ischemische beroerte worden geassocieerd met een verhoogd risico op veneuze trombo-embolie en neurologische achteruitgang;
2.3.  Bloedplaatjesaggregatiestoornissen en modulerende eigenschappen van VitD;
2.4.  Genetische indicaties voor anticoagulatieve eigenschappen van vitamine D;
2.5.  Endotheliale functie en anti-oxidatieve eigenschappen van vitamine D;
2.6   Een rol voor vitamine K2 (menaquinone);
3.    Auto-immuunziekten en vitamine D-tekort;
3.1. Antifosfolipide (antilichaam) syndroom, trombose en vitamine D;
4.    De RAS- en ROCK-hypothese;
5.    Remmende en immuunmodulerende eigenschappen van vitamine D-metabolieten;
6.    Waarschuwingen: toxiciteit en hypercalciëmie

1. Vitamine D

1.1 Vitamine D-metabolisme
Vitamine D is een aanduiding voor een groep steroïde hormoonverbindingen. Vitamine D is een lipofiele (in vet oplosbare) steroïde. Vitamine D2 (ergocalciferol) wordt gevormd na bestraling met ultraviolet-B (UVB) van plant ergosterol en vitamine D3 (cholecalciferol) wordt in de huid gegenereerd door interactie van 7-dehydrocholesterol met UV-straling. Calcitriol (1,25-dihydroxycholecalciferol of 1,25 (OH) 2D3 (= 1,25 dihydroxyvitamine D3)) is de actieve vorm van vitamine D na omzetting van 25-hydroxyvitamine D3 (25 (OH) D3) in de nieren en lever. Hoewel D2, ergocalciferol meestal wordt aangetroffen in supplementen, wordt D3, cholecalciferol beschouwd als het meest potentiële farmacologische middel (PubChem: samenvatting van de Cholecalciferol-verbinding).

1.2 Het immuunlandschap van vitamine D: aangeboren en adaptieve immuniteit
Terwijl de endocriene locaties van calcitriol de tubuluscellen van de nieren zijn, zijn de paracriene en autocriene locaties de macrofagen, monocyten en dendrieten van het aangeboren immuunsysteem. De vitamine D-receptor (VDR) reguleert ontstekingsgenen zoals CD14 en cathelicidin antimicrobieel peptide (CAMP). Vitamine D is een belangrijke regulator van rijping, differentiatie en stimulerende capaciteit van dendrieten, afgeleid van monocyten. Vitamine D antagoneert pro-inflammatoire activiteit van Nuclear Factor-geactiveerde T-cellen (NF-AT) en NF-KB in T-cellen (Vitamine D-signalering in de context van aangeboren immuniteit: focus op menselijke monocyten, Frontiers in Immunology 2019; 10: 2211) . Mensen met een genetische modificatie van de vitamine D-receptor, het C-genotype (ACG in plaats van ATG) waarin het VDR-allel wordt verkort, vertonen een hogere expressie van NF-kB, NFAT en een hogere IL-2-expressie in dendrieten en monocyten, dus een ander immuunprofiel (Vitamine D: Effect on Haematopoiesis and Immune System and Clinical Applications, International Journal of Molecular Sciences 2018 Sep; 19 (9): 2663).

Een studie uit 2013, gericht op ontstekingen tijdens de zwangerschap, biedt enkele punten over hoe vitamine D betrokken is bij de regulering van aangeboren immuniteit. Na stimulatie van menselijke myometriumcellen met lipopolysacchariden (LPS) en toediening van 100 nmol / L vitamine D3, bleek vitamine D de inflammatoire cytokines IL-2, IL-9, IL-13 en TNF-α, chemokines MCP-1, CXCL te verlagen -10 en CXCL-11, IL-1β, connexin 43, COX-2, Toll-like Receptor-4 en -5 (TLR-4 en TLR-5, zie Toll-Like Receptors in Antiviral Innate Immunity, Journal of Molecular Biology 20 maart 2014; 426 (6): 1246-1264) en de prostaglandinereceptor. Vitamine D3 verhoogde ontstekingsremmende IL-10 en verhoogde ontstekingsremmende activiteit via TLR-10 (vitamine D stimuleert ontstekingsremmende respons, remt contractiel-geassocieerde eiwitten en moduleert tolachtige receptoren in menselijke myometriumcellen, Reproductive Sciences 2013 april; 20 (4): 463-475).

Hoewel correlatie geen verband houdt met causaliteitsvragen, bleken serum-TNF-α-concentraties negatief gecorreleerd te zijn met serum 25 (OH) D-concentraties bij gezonde vrouwen, wat aangeeft dat vitamine D de sterk inflammatoire TNF-α (serumtumor necrosefactor-alfa-concentraties zijn negatief gecorreleerd met serum 25 (OH) D-concentraties bij gezonde vrouwen, Journal of Inflammation 2008; 5:10). Vitamine D is intrinsiek gekoppeld aan autofagie: TLR-8-activering in macrofagen induceert de expressie van CAMP en de vitamine D-receptor, terwijl TLR-8-agonisten HIV remmen via vitamine D- en CAMP-autofagie (Toll-Like Receptor 8-liganden activeren een vitamine D-gemedieerde Autofagische respons die het humane immunodeficiëntievirus type 1 remt, PLoS Pathogens 2012; 8).

De aangeboren immuniteit is een eerstelijns verdediging van de gastheer tegen pathogenen, bestaande uit vasculaire endotheelcellen, enzymen die tot expressie worden gebracht door epitheelcellen en fagocyten, cathelicidines (CAMP), complementfactoren, Toll-Like Receptor, mestcellen, macrofagen, dendrieten, neutrofielen en natuurlijke killercellen. . Interactie van TLR2 / 1 met vitamine D 25 (OH) 2D3 stimuleert de expressie van cathelecidine. 25 (OH) 2D3 reguleert CAMP en verdedigt β2. Vitamine 1,25 (OH) 2D3 moduleert de fysieke epitheliale barrière. Vitamine D vermindert de doorlaatbaarheid van de darmen en het hoornvlies en beschermt zo de weefselintegriteit tegen migratie van inflammatoire cytokines. De adaptieve immuniteit bestaat uit T- en B-cellen, die een immunologisch geheugen vormen (herkenning van pathogenen en aanpassen van een adequate respons).

Met betrekking tot het adaptieve immuunsysteem kan de rol van vitamine D bij het onderdrukken van Th1, Th17, de daaropvolgende blokkering van Nuclear Factor Activated T-cellen (NFAT) en inductie van FOXP3- en Treg-cellen niet achtereenvolgens worden bewezen door in vivo studies (Vitamine D: Nutrient, Hormoon en immunomodulator, Nutrients 2018 nov; 10 (11): 1656). Een verklaring zou kunnen zijn dat in vitro studies en dierprofielen sterk verschillen van menselijke in vivo vitamine D interactie met T-cellen, Tregs (T-regulatoren) en T-helpercellen.

2. Relatie tussen vitamine D, het cardiovasculaire systeem en (diep veneuze) trombose

2.1 Associatie van laag serum 25-Hydroxyvitamine D met veneuze trombose en embolie
Er wordt gespeculeerd dat vitamine D anticoagulerende eigenschappen heeft. Omdat de onderzoeken niet zijn geëvalueerd, kunnen vooralsnog geen harde conclusies worden getrokken over de rol van vitamine D bij het voorkomen van trombose. Een hoofddoelstelling is dat de rol van vitamine D-suppletie is gericht op markers van coagulatie in plaats van op oorzakelijke factoren. Een studie wees uit dat een lage 25 (OH) D-niveau was geen risico op veneuze trombo-embolie (VTE), terwijl beoordelingen suggereren dat een lage 25 (OH) D-niveau bescheiden kan verhogen het risico van VTE in blanken (serum 25 (OH) D en risico van veneuze trombo-embolie: The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study, Journal of Thrombosis and Haemostasis Vol. 12, Issue 9, september 2014). Een cohortonderzoek met 18791 deelnemers bewijst een correlatie (geen causaliteit!) tussen afnemende niveaus van 25 (OH) D en incidentie van veneuze trombo-embolie (25-Hydroxyvitamine D-concentraties en risico op veneuze trombo-embolie in de algemene populatie met 18791 deelnemers, Journal of Thrombosis en Haemostasis Vol. 11, Issue 3, maart 2013).

Hoewel uit een studie bleek dat normale serumspiegels van 25 (OH) D niet geassocieerd werden met toekomstig risico op veneuze trombo-embolie (VTE), is een belangrijke beperking dat proefpersonen met (ernstig) vitamine D-tekort niet waren opgenomen in deze studie (serumspiegels van vitamine D zijn niet geassocieerd met het toekomstige risico op veneuze trombo-embolie de Tromso Study, Haemostase en trombose 2013 May;. 109 (5)). Aan de andere kant werd in een grote cohortstudie en meta-analyse van 18 onderzoeken, die in totaal 29 jaar klinische follow-ups omvatten, een toenemend risico op ischemische hartziekte, myocardinfarct en vroegtijdig overlijden waargenomen bij afnemende plasmaconcentraties van 25-hydroxyvitamine D. De waarschijnlijke mechanismen van Vit D-deficiëntie die het risico op ischemische hartziekte en infarct verhogen, zijn verhoogde niveaus van afgifte van parathyroïdhormoon, ontsteking, trombogeniciteit, dyslipidemie en progressie van extracellulaire matrixremodellering, evenals verhoogde transcriptie van het renine-gen, daaropvolgende hypertensie, atherosclerose en ischemie (25 -Hydroxyvitamine D-niveaus en risico op ischemische hartziekte, myocardinfarct en vroege dood, arteriosclerose, trombose en vasculaire biologie Vol. 31, nummer 11, november 2012).

Antitrombotische mechanismen van vitamine D zijn naar verluidt een versterking van het anticoagulerende effect van warfarine na 3 maanden vitamine D-suppletie in vergelijking met de placebogroep. In een andere studie resulteerde suppletie met cholecalciferol in verlaagde niveaus van E-selectine, VCAM en ICAM-1, wat wijst op verbetering van de endotheelfunctie. Hoewel inactief, zou cholecalciferol kunnen bijdragen aan endotheliale stabilisatie door middel van vitamine D-receptor (VDR) onafhankelijke mechanismen (opkomende rol van vitamine D en de bijbehorende moleculen in routes die verband houden met pathogenese van trombose, Biomoleculen 2019 nov; 9 (11): 649).

2.2 Lage vitamine D-gehaltes tijdens het optreden van ischemische beroerte worden geassocieerd met verhoogd risico op veneuze trombo-embolie en neurologische achteruitgang
Zo werden in een rapport uit 2018 associaties gevonden tussen lage serum-vitamine D-spiegels en de ontwikkeling van veneuze trombo-embolie (VTE) bij patiënten met ischemische beroerte tijdens een revalidatieverblijf in een ziekenhuis (lage vitamine D-spiegels zijn geassocieerd met de ontwikkeling van diepe veneuze trombo-embolische voorvallen bij patiënten met ischemische beroerte, klinische en toegepaste trombose / hemostase 2018 dec; 24 (9 supplement)).

Er wordt verondersteld dat afname van serum 25 (OH) D geassocieerd is met vroege neurologische verslechtering (END) na acute ischemische beroerte (afnemende serum 25-hydroxyvitamine D-spiegels en risico op vroege neurologische verslechtering bij patiënten met ischemische beroerte, Brain and Behavior Vol.9 , Nummer 3, maart 2019).

2.3 Bloedplaatjesaggregatiestoornissen en anti-plaatjesaggregatie-eigenschappen van VitD
Met name worden plaatjesaggregatiestoornissen, verlies van vaatwandintegriteit en lage vitamine D-serumconcentratie geassocieerd met het vasculaire Ehlers-Danlos-syndroom (vasculaire type Ehlers-Danlos-syndroom is geassocieerd met plaatjesdisfunctie en laag vitamine D-serum concentratie, Orphanet Journal of Rare Diseases 2016; 11: 111).

Er is een onderscheid tussen stolsels in trombusvorming en de locatie van trombusvorming (onderliggende trombose): trombi kunnen bestaan ​​uit "witte stolsels" (= bloedplaatjesrijke stolsels, die worden aangetroffen in slagaders) of "rode stolsels" (= accumulatie van rode bloedcellen en fibrine, gevonden in aderen) (Trombose en bloedplaatjes: een update, European Heart Journal Vol. 38, Issue 11, 14 maart 2017). Dit betekent echter niet dat veneuze en arteriële trombose volledig van elkaar te onderscheiden zijn.

De aanwezigheid van vitamine D-receptoren (VDR) op bloedplaatjes is pas onlangs ontdekt. Het gemiddelde bloedplaatjesvolume (MPV) en de bloedplaatjesverdelingsbreedte (PDW) zijn naar verluidt verhoogd en verhoogd bij vitamine D-deficiënte en onvoldoende patiënten met stabiele coronaire hartziekte (gemiddeld bloedplaatjesvolume is geassocieerd met serum 25-hydroxyvitamine D-concentraties bij patiënten met stabiele coronaire hartziekte , Heart and Vessels 2018; 33 (11): 1275-1281). In 2020 is bevestigd dat aggregatie van bloedplaatjes, wat neerkomt op een verhoogd risico op cardiovasculaire gebeurtenissen, verband houdt met vitamine D-tekort. Bloedplaatjesactivering en megakaryocytopoëse zijn calciumafhankelijke mechanismen die worden gemoduleerd door VDR. Relevant is de bevinding dat urinezuur en oestrogenen geassocieerd zijn met bloedplaatjesactivering en reactiviteit (Hydroxyvitamine D-serumspiegels zijn negatief geassocieerd met het aantal bloedplaatjes in een cohort van proefpersonen met overgewicht en obesitas, voedingsstoffen 2020 Feb; 12 (2): 474) .

In 2017 toonde een cohortonderzoek dat calcitriol, een vitamine D-analoog, de aggregatie van bloedplaatjes verminderde bij patiënten met diabetes Mellitus type 2. Glycemische controle was omgekeerd evenredig aan een hoge bloedplaatjesaggregatie en lage vitamine D25-spiegels. Er werd verondersteld dat dit effect van calcitriol gunstig zou zijn voor de behandeling van vasculaire complicaties die verband houden met diabetes (vitamine D vermindert de hoge bloedplaatjesaggregatie van type 2 diabetes mellituspatiënten, Platelets Journal Vol.30, Issue 1, 2019).

2.4 Genetische indicaties voor anticoagulerende eigenschappen van vitamine D
Weefselfactor (TF) en trombomoduline (TM) dragen bij aan trombose. Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) en antitrombine (AT) zijn antitrombotische factoren. Hoewel in vivo-onderzoeken bij mensen naar causaliteitsvragen over de rol van vitamine D op trombose ontbreken, is er biologisch bewijs dat duidt op een trombomodulerende rol van vitamine D (opkomende rol van vitamine D en de bijbehorende moleculen in routes die verband houden met de pathogenese van trombose, Biomoleculen 2019 Nov; 9 (11): 649). De regulatie van het antitrombine (AT) -gen door vitamine D is gedocumenteerd (identificatie van regulerende mutaties in SERPINC die de responselementen van vitamine D in verband met antitrombinedeficiëntie beïnvloeden, PLoS One 2016; 11 (3)). Mutaties die de vitamine D-respons beïnvloeden, worden in verband gebracht met een hoger risico op trombotische activiteit.

2.5 Endotheliale functie en antioxidatieve eigenschappen van vitamine D
Net als polyfenolen, quercetine, kaempferol, flavonoïden en andere voedingsstoffen die in volgende bijdragen zullen worden besproken, oefent vitamine D antioxidatieve mechanismen uit om de integriteit van endotheelcellen te beschermen. Vitamine D verhoogt de vasodilator stikstofoxide (NO) en verlaagt reactieve zuurstofsoorten (ROS) / oxidatieve stress. NO is vereist om de integriteit van endotheelcellen te behouden. Calcitriol Vitamine D-analogen remmen de expressie van zeer inflammatoire IL-6 en IL-8, evenals adhesiemoleculen ICAM-1, PECAM-1 (bloedplaatjes-endotheelceladhesiemolecuul), E-selectine en VCAM-1 (vasculaire celadhesie molecuul). Bovendien vermindert vitamine D prostaglandine door COX-2 (cyclo-oxygenase-2) te onderdrukken (The Role of Toll-Like Receptors and Vitamin D in Cardiovascular Diseases- A Review, International Journal of Molecular Sciences 2017 nov; 18 (11): 2252).

2.6 Een rol voor vitamine K2 (menaquinone)
De rol van vitamine K2 bij het voorkomen van hart- en vaatziekten, evenals de wisselwerking van vitamine K2 met vitamine D, moet verder worden onderzocht. Dierstudies hebben aangetoond dat K2 de expressie van Toll-like receptoren TLR-2 en TLR-4 onderdrukt en verkalking van de aorta en gladde spiercellen remt. In vitro menaquinonebehandeling van menselijke macrofagen en stimulatie met TLR-agonisten resulteerde in een vermindering van de productie van inflammatoire cytokines (The Role of Toll-Like Receptors and Vitamin D in Cardiovascular Diseases- A Review, International Journal of Molecular Sciences 2017 nov; 18 (11) : 2252). Bovendien reguleert vitamine K2 in de vorm van MK-7 osteoporose, atherosclerose, kanker en hart- en vaatziekten zonder risico op overdosering. MK-7 moduleert de expressie van TNF-α, IL-1α en IL-1β. Zowel K1 als K2 zijn betrokken bij het handhaven van een gezonde hemostase en coagulatie (coagulantia Factor II, VII, IX, X en anticoagulantia proteïne C, proteïne S en proteïne Z). Vitamine K-hydrochinon (KH2) heeft een antioxidatieve werking.

Vitamine K1 komt voor in kool, spruitjes, groene druiven, kiwi's en avocado; K2 komt voor in gefermenteerde sojabonen, kaas, kippenvlees, varkensvlees en zalm. De hoogste niveaus van K1 worden gevonden in bladgroenten, terwijl K2 het hoogst is in gefermenteerde soja. Matige niveaus van K1 zitten in groene asperges, spruiten en kool, terwijl matige niveaus van K2 zijn te vinden in kaas, kip, rundvlees en zuurkool (Vitamine K: Double Bonds beyond Coagulation, Insights into Differences tussen K1 en K2 in Health and Disease, International Journal of Molecular Sciences 2019 feb; 20 (4): 896).

Vitamine K1 is te vinden in groene bladgroenten en koolsoorten

Hoe K1 uit broccoli wordt omgezet tot menaquinone (K2) [illustratie: Mercedes Bouter]

3. (Auto) immuunziekten en vitamine D-tekort

3.1 Antifofolipide (antilichaam) syndroom, trombose en vitamine D
Antifosfolipidesyndroom (APS) is een auto-immuunziekte die wordt gekenmerkt door trombose en de aanwezigheid van antifosfolipide-antilichamen (APS, in: The Autoimmune Diseases, Fifth Edition, 2014). Catastrofale ADS staat bekend als een manifestatie van verspreide trombose in grote en kleine bloedvaten, resulterend in Multiple Organ Failure (MOF) (L.R. Wolgast MD, "Antiphospholipid Syndrome", in: Transfusion Medicine and Hemostasis, Third Edition 2019).

Een retrospectieve cohortstudie meldt een significante frequentie van vitamine D-deficiëntie bij patiënten met APS (Vitamine D en antifosfolipidensyndroom: een retrospectieve cohortstudie en meta-analyse, Seminars in Arthritis and Rheumatism Vol.47, Issue 6, juni 2018, P877-882 ). Met betrekking tot lupus werd aangetoond dat patiënten een hogere prevalentie van vitamine D-tekort hebben, zelfs zonder klassieke risicofactoren (de antitrombotische effecten van vitamine D en hun mogelijke relatie met het antifosfolipidensyndroom, Lupus Vol.27, Issue 14, 2018). In-vitro-onderzoeken tonen de remming van Tissue Factor (TF) -expressie aan die wordt geïnduceerd door anti-β2GPI- (antifosfolipide) antilichamen (vitamine D: een instrumentele factor in het antifosfolipidesyndroom door remming van weefselfactor-expressie, Annals of the Rheumatic Diseases Vol 70 , Nummer 1, 2011).

Een studie uit 2009 toont onderdrukking van antirenale auto-immuniteit door remmende effecten van calcitriol (vitamine D) op de Th17-effectorrespons. Calcitriol remt de priming van Th17-cellen door milt-dendritische cellen in vivo, het vermogen van CD4 + T-cellen om zich te binden aan Th17-activiteit en het vermogen van Th17 om IL-17 te produceren (Calcitriol onderdrukt antirenale auto-immuniteit door remmende effecten op de Th17-effectorrespons, Journal of Immunology 15 april 2009; 182 (8): 4624-4632). IL-17 en IL-23 spelen een belangrijke rol bij sommige auto-immuunziekten (een Th17- of een Th1-effectorrespons kan auto-immuniteit stimuleren: aandoeningen van de ziekte-inductie beïnvloeden de dominante effectorcategorie, Journal of Experimental Medicine 2008 14 april; 205 (4) : 799-810). Een laag vitamine D-gehalte, verhoogde markers van Th1-respons, verhoogde niveaus van C-reactief proteïne (CRP), verhoogde sCD14, interferon-γ (IFNγ) zijn geassocieerd met Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome (IRIS) (Vitamine D, d-dimeer, Interferon γ- en sCD14-niveaus zijn onafhankelijk geassocieerd met Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome: A prospective, International Study, EBioMedicine 2016 Feb; 4: 115-123). Lage 25 hydroxyvitamine D-spiegels zijn ook onafhankelijk geassocieerd met auto-immuunontsteking van de schildklier bij gezonde zwaarlijvige mensen (lage 25 hydroxyvitamine D-spiegels worden onafhankelijk geassocieerd met auto-immuun thyroïditis in een cohort van ogenschijnlijk gezonde personen met overgewicht en obesitas, endocriene, stofwisselings- en streefdoelen 2018; 18 (6): 646-652).

4. De RAS- en ROCK-hypothese * Renine-Angiotensine Aldosteron (RAS / RAAS)
Tot op heden heeft geen enkel in vivo onderzoek bij mensen de daadwerkelijke rol van vitamine D bij de regulatie van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem aangetoond. In vitro is aangetoond dat calcitriol het effect van lipopolysacchariden (LPS) op de expressie van ACE en ACE2 verzwakt. LPS is een pro-inflammatoir molecuul dat aan het buitenmembraan van pathogenen is gehecht en bekend staat om zijn inductie van acute longbeschadiging (ALI) en acuut ademhalingsnoodsyndroom (ARDS) door beschadiging van endotheliale pulmonale microvasculaire cellen. Zijn acties die de permeabiliteit van het capillaire membraan verhogen, resulteren in oedeem en hypoxie. LPS bleek ACE-expressie te induceren en ACE2 te onderdrukken om ALI te induceren. De AT1R-receptor induceert ACE-expressie, terwijl Ang II de ACE / AT1R-receptor-as reguleert. Renin induceert de omzetting van Ang I en Ang II, wat bijdraagt ​​aan longletsel.

Vitamine D remt renine, ACE en Ang II en stimuleert ACE2 bij LPS-geïnduceerd longletsel. Terwijl Ang II ALI bevordert, vermindert Ang 1-7 de ernst van ALI en ontsteking. Van ACE2 is bekend dat het Ang II omzet in Ang 1-7. De beschermende eigenschappen van vitamine D zijn mogelijk de inductie van Ang 1-7 en ACE2, remming van renine en de ACE / Ang II / AT1R-as (vitamine D verlicht door lipopolysaccharide geïnduceerde acute longbeschadiging via regulatie van het renine-angiotensinesysteem, Molecular Medicine Reports Vol. 16, nummer 5, november 2017). Dus: de ACE2 / Ang 1-7-as heeft vaatverwijdende en ontstekingsremmende effecten, terwijl de ACE / Ang II-as vaatvernauwend en pro-inflammatoir is, waarvan de laatste bijdraagt ​​aan acuut longletsel en hyperinflammatoire toestanden.

Naast de ACE / Ang II-as is de RhoA / Rho Kinase (ROCK) -route vasoconstrictief, pro-inflammatoir en pro-oxidatief. Een opmerkelijk rapport luidt dat van 100 patiënten met Bartter's en Gitelman's tubulopathieën, die in een COVID-19-hotspot woonden, geen enkele was geïnfecteerd met SARS-CoV-2 (Rho-kinase-remmers voor door SARS-CoV-2 geïnduceerd acuut respiratoir distress-syndroom: ondersteuning door Bartter's en patiënten met het Gitelman-syndroom, farmacologisch onderzoek 2020 aug; 158: 104903). De patiënten van Barrter en Gitelman hebben verhoogde niveaus van ACE2 en Ang 1-7 en verminderde ROCK-activiteit. Naast angiotensinereceptor (AT1R / AT2R) -blokkers en / of ROCK-remmers, kan vitamine D-suppletie van nut zijn (Brief: ACE2, Rho-kinaseremmers en de mogelijke rol van vitamine D tegen COVID-19, Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2020 aug. ; 52 (3): 577-578).

Een gerandomiseerde studie wees geen voordeel uit van het corrigeren van vitamine D (25 (OH) D) -deficiëntie bij obese deelnemers die niet aan hoge bloeddruk lijden. Noch de RAS-activiteit, noch de bloeddruk werd gecorrigeerd door de toename van serum vitamine D 25 (OH) D. De deelnemers kregen ergocalciferol, de minst krachtige vitamine D-analoog. De conclusie van deze placebo-controlestudie is dat vitamine D geen beïnvloedbare factor is in de RAS-activiteit. De deelnemers waren echter niet hypertensief noch ernstig vitamine D-tekort en de niveaus van bioactieve vitamine D werden niet gemeten, waardoor de mogelijkheid opengelaten werd dat deelnemers niet echt vitamine D-deficiënt waren (het effect van vitamine D op het renine-angiotensine-systeem (RAS) activering en Bloeddruk - een gerandomiseerde controleproef, Journal of Hypertension 2017 april; 35 (4): 822-829).

5. Remmende en immuunmodulerende eigenschappen van vitamine D-metabolieten: verwarring volgt op tegenstrijdigheid?

Calcitriol, de actieve metaboliet van vitamine D (1,25 (OH) 2D), zou een direct effect hebben op T-cellen, onafhankelijk van de dendritische celactiviteit. Door remming van interferon-gamma wordt de productie van IL-2, TNF-alfa, IL-17 en IL-21 geremd. Calcitriol remt T-helper-1 (Th1-) priming-cytokines ten gunste van Th2, waardoor de productie van IL-4, IL-5 en IL-10 (vitamine D en 1,25 (OH) 2D-regulatie van T-cellen, voedingsstoffen 2015 toeneemt April; 12 (4): 988). Terwijl IL-10 een ontstekingsremmende cytokine is, is IL-4 een pro-inflammatoire cytokine met profibrotische eigenschappen. Aan de andere kant bleek calcitriol de Th2-respons in CD4 + T-cellen te verminderen. Remming van Th1-cytokinen kan schadelijk zijn voor de immuunrespons op pathogenen (Modulatie van de immuunrespons op respiratoire virussen door vitamine D, voedingsstoffen 2015 juni; 7 (6)). Het effect van vitamine D op Th1 en Th2 en op de secretie van cytokines is differentiatie. Uit wat werd beschouwd als "tegenstrijdige studies" kan worden opgemaakt dat vitamine D Th1 of Th2 niet bevordert, maar het mechanisme ervan wordt gekenmerkt door differentiatie van de immuunrespons afhankelijk van de immunologische context (bijvoorbeeld de betrokken pathogeen).

Een meta-analyse uit 2017 met betrekking tot 11321 deelnemers toont een voordeel voor patiënten met ernstige vitamine D-deficiëntie die geen bolusdosis vitamine D ontvingen (vitamine D-suppletie om acute luchtweginfecties te voorkomen: systematische review en meta-analyse van individuele deelnemersgegevens, BMJ 2017; 356). De onderzoeken die in deze analyse worden beoordeeld, zijn te inconsistent om conclusies te kunnen trekken met betrekking tot het preventieve effect van vitamine D-suppletie op luchtweginfecties: gegevens met betrekking tot therapietrouw waren niet voor alle deelnemers beschikbaar, er wordt geen onderscheid gemaakt met betrekking tot de pathogene aard van luchtweginfecties en bevestiging werd slechts in een minderheid van de gevallen verkregen. Eigenlijk lijkt de hoofdvraag "Voorkomt vitamine D-suppletie luchtweginfecties?", Niet aan de orde te komen. Met andere woorden, het netto effect van vitamine D-suppletie op de preventie van respiratoire virussen blijft onduidelijk, terwijl deze analyse wordt aangeduid als 'bewijs' voor de voordelen van vitamine D.

Calcitriol had geen direct effect op de replicatie van rhinovirus, maar er werd wel aangetoond dat calcitriol de uitscheiding van CXCL8 en CXCL10 versterkt (effecten van vitamine D op luchtwegepitheelcelmorfologie en rhinovirusreplicatie, PLoS One 2014; 9 (1)). CXCL10 heeft zowel pro-fibrotische als anti-fibrotische eigenschappen. Het voordeel van calcitriol zou dus kunnen zijn dat deze vitamine D-metaboliet anti-fibrotisch werkt ná infectie met een virus. 

6. Waarschuwingen: toxiciteit en hypercalciëmie

Een onderzoek uit 2017 meldt dat veel interventionele onderzoeken naar ontstekings- en immuunziekten met vitamine D-suppletie niet doorslaggevend blijken te zijn, mogelijk vanwege het meten van de 25-hydroxyVitamine D in plaats van calcitriol (Modulatie van ontstekings- en immuunresponsen door vitamine D, Journal of Autoimmunity Vol.85 , December 2017).

De belangrijkste factor voor de hoeveelheid tegenstrijdige en verwarrende onderzoeken zou kunnen zijn dat vitamine D-metabolieten verschillen met betrekking tot endocriene systemen en ziekten. Er is geen algemeen basisniveau om te beslissen of vitamine D-insufficiëntie bijdraagt ​​aan een bepaalde ziekte: het serumniveau is met andere woorden weefselafhankelijk en ziekteafhankelijk (komt vitamine D-voldoende overeen met een enkel serum 25-Hydroxyvitamine D-niveau of zijn er verschillende niveaus vereist voor niet-skeletaandoeningen ?, Nutrients 2013 Dec; 5 (12)). Sommige ziekten, zoals chronische ontsteking, zijn gecorreleerd met licht verlaagde serumniveaus van 25 (OH) D.

Toxiciteit
Het verhogen van de VitD-inname met supplementen wordt in sommige specifieke situaties afgeraden. Een studie uit 2017 wees uit dat supplementatie met vitamine D3 het risico op gevorderde adenomen bij personen met het rs7968585 AA Vitamine D-receptorgen die onlangs colorectale adenomen hadden, met 64% verminderde, terwijl suppletie met D3 het risico op gevorderde colorectale adenomen bij personen met 1 of 2 G allelen met 41% (vitamine D-receptorgenotype, vitamine D3-suppletie en risico op colorectale adenomen, JAMA Oncology 2017; 3 (5): 628-635).

Hypercalciëmie
Het verhogen van de inname van vitamine D bevordert de serumcalcium- en fosfaatspiegels, wat kan leiden tot hypercalciëmie en hyperfosfatemie, wat een risico vormt voor de ontwikkeling van cardiovasculaire calcificatie. Het gebruik van nieuwere vitamine D-analogen anders dan calcitriol, zoals paricalcitol, kan dit risico verminderen (de invloed van de selectieve vitamine D-receptoractivator paricalcitol op het cardiovasculaire systeem en de cardiorenale bescherming, Clinical Interventions in Aging 2013; 8: 149-156). De concentratie geassocieerd met hyperfosfatemie en hypercalciëmie is> 150 ng / ml (optimale vitamine D-suppletiedoses die het risico op zowel lage als hoge serumconcentraties van 25-hydroxyvitamine D in de algemene bevolking minimaliseren, voedingsstoffen 2015 dec; 7 (12)).