Wat is HIT?
Heparine-geïnduceerde trombocytopenie wordt gedefinieerd als een daling in het aantal bloedplaatjes van 50% of meer. HIT treedt meestal binnen 5-10 dagen na toediening van heparine op. Type I HIT komt door niet-immuungerelateerde activering van bloedplaatjes. Type I verloopt meestal niet ernstig. Type II HIT komt door activering van bloedplaatjes door het immuunsysteem (Greinacher, in: Platelets Fourth Edition, 2019). De binding van HIT-antilichamen aan bloedplaatjes zorgt voor overactivering van bloedplaatjes, waarbij trombine wordt gegenereerd. Dit mechanisme kan trombose veroorzaken.
De inaccuratie van "HIT": soms treedt HIT al op vóórdat heparine is toegediend
Er wordt terughoudend omgegaan met
het voorschrijven van heparinederivaten in het geval een bloedstollingsstoornis voldoet aan de belangrijkste kenmerken van HIT. Het probleem met de
diagnose "HIT", is dat HIT niet altijd HIT is. Al meer dan twintig jaar
wordt in de literatuur met regelmaat gesproken van gevallen van "pseudo-HIT". Bij een échte, klassieke
HIT ontwikkelt de patiënt een tekort aan bloedplaatjes na toediening van
heparine. Soms heeft de patiënt niet eerder heparine ontvangen, waardoor eigenlijk niet van een "klassieke HIT" kan worden gesproken. Toch is het onderscheid van belang voor het bepalen van het juiste antistollingsbeleid. De toediening van heparine zou de situatie namelijk erger maken: door meer bloedplaatjes te activeren, wordt meer trombine aangemaakt, met bloedstolsels en het risico op een embolie tot gevolg.
Heparine-geïnduceerde trombocytopenie (HIT) wordt veroorzaakt door de activering van bloedplaatjes in reactie op Immunoglobuline G-antilichamen (IgG-antilichamen). De IgG-antilichamen herkennen complexen van Platelet Factor 4 (PF4), die zich binden aan heparine of negatief geladen polymeren, "polyanions". De chemokine Platelet Factor 4 (ook wel CXCL4) komt vrij tijdens de activering van bloedplaatjes. HIT Immunoglobuline-antilichamen (IgG Ab) activeren bloedplaatjes. Alléén IgG-antilichamen kunnen binden aan FcgRII-receptoren op bloedplaatjes. Het Fab-gedeelte van HIT-IgG-antilichamen bindt aan FP4-heparine en het Fc-gedeelte van HIT-IgG verbindt zich met de FcRII-receptor op de bloedplaatjes. Dit mechanisme stimuleert bloedplaatjesaggregatie en vrijgekomen PF4 bindt nog meer heparine, om vervolgens meer antigenen te vormen op de bloedplaatjes (Heparin-induced thrombocytopenia: new evidence for the dynamic binding of purified anti-PF4-heparin antibodies to platelets and resultant platelet activation, Blood: Hemostasis, Thrombosis and Vascular Biology Vol. 96, Number 1, 1 juli 2000).
Het stellen van de diagnose "HIT" gebeurt nadat
het testen op heparine-afhankelijke, bloedplaatjesactiverende
antilichamen die PF4/heparinecomplexen (PF4/H) herkennen, een positieve
uitslag geeft. Dit is een functioneel assay. Het criterium is dat het
assay (de test) zowel PF4 als activering van bloedplaatjes vaststelt.
HIT-antilichamen hebben de eigenschap om bloedplaatjes te activeren en
te binden aan PF4/heparinecomplexen. De complexiteit hierbij is dat een
positieve test op PF4/H en HIT-antilichamen, gelijkenis vertoont met de
detectie van het Antifosfolipide Antilichaamsyndroom (APS) en met de
detectie van uitsluitend anti-PF4-antilichamen (Antiphospholipid
and anti-PF4 antibodies: an association affecting anti-PF4/heparin
assay analysis, Journal of Thrombosis and Haemostasis Vol. 7, Issue 7,
Juli 2009).
Sensitisatie: herkenning van antigenen na eerder doorgemaakte infecties
De
anti-PF4/heparine-complex-immuunreactie komt veelvuldig voor in de chirurgische context: in 75%
van de patiënten die een hartoperatie ondergaat, worden
anti-PF4/H-antilichamen gemeten binnen 1 tot 2 weken na de operatie.
Het ongebruikelijke aan HIT is dat patiënten anti-PF4/H-IgG-antilichamen aanmaken binnen 4 dagen na een eerste toediening van heparine. Er moet dus sprake zijn van pre-immunisatie ten opzichte van PF4/heparine (Arepally, Nothing typical about HIT, Blood: Inside Blood Vol. 113, Issue 20, 14 mei 2009). Dat kan worden geïllustreerd aan de hand van mondbacteriën. Een
zeer oud, misschien wel rudimentair mechanisme van de mens is om
overdreven met anti-PF4-H-antilichamen te reageren op bacteriële
infecties. PF4 bindt aan aërobe mondbacteriën, waardoor dezelfde antigenen worden ontwikkeld als bij PF4/Heparine-complexen. Eerder doorgemaakte tandvleesinfecties zorgen ervoor dat PF4 wordt
herkend door HIT-antilichamen. Tandvleesontstekingen roepen
anti-PF4/H-antilichamen op die bij een volgende infectie of operatie
zorgen voor herkenning, "sensitisatie". Antigenen tegen PF4/Heparine-complexen die van nature in mensen voorkomen, zijn bovendien in staat om een breed spectrum aan bacteriën te herkennen.
Bij een verdenking van HIT wordt toediening van hoge
doses heparine afgeraden om de volgende reden. Ongefractioneerde
heparine (UFH) kan zich binden aan PF4/H-complexen. Het risico is dat
een PF4/HIT-antigen ontstaat. Daarentegen hebben
polysaccharide-anticoagulanten zoals Fondaparinux wél de neiging om
anti-PF4/H-antilichamen op te roepen, maar niet om deze te binden aan
PF4-complexen. Daarmee wordt HIT vermeden.
Greinacher & Warkentin, 2009
Een
studie van Greinacher (de professor die het verband tussen de
COVID-vaccins en trombotische trombocytopenie recentelijke aantoonde)
uit 2009 toont aan dat de immuunreactie tegen PF4/heparinecomplexen
verschilt van "klassieke" immuunreacties, in die zin dat het géén typische
primaire immuunreactie is, waarbij in eerste instantie IgM antilichamen
worden aangemaakt, gevolgd door een latere immuunrespons met IgG. Anders
dan bij een typische primaire immuunrespons, wordt op dag 6 al een hoog
niveau van IgG waargenomen. De reactie met
antilichamen neemt snel af, zelfs bij toediening van heparine aan
gevallen die kunnen worden getypeerd als "HIT". Dit maakt een typische
secundaire immuunrespons onwaarschijnlijk.
Er worden meerdere verklaringen aangedragen. De ontwikkeling van antilichamen tegen PF4/heparine-complexen kan het resultaat zijn van een immuunreactie die niet afhankelijk is van T-cellen. In dat geval zouden B-cellen gestimuleerd worden door PF4/heparine-antigeen-complexen. Dit komt voor bij reacties op virussen die een repetitief patroon (van epitopen) hebben. Repetitieve patronen roepen een B-celreactie op zonder dat sprake is van activering van T-geheugencellen. De immuunrespons kan worden opgeroepen door eerdere blootstelling van PF aan glycosaminoglycanen, lange suikerketens die voorkomen in bindweefsel, kraakbeen en botten. Deze ketens worden normaal gesproken afgebroken om opstapeling van glycosaminoglycanen te voorkomen. Nog een factor die bijdraagt aan immunisering is hiervoor genoemd: dat zijn grote chirurgische ingrepen. Bij grote medische operaties worden bloedplaatjes geactiveerd, die voor ontwikkeling van lange complexen van PF4/heparine zorgen. In reactie op lange complexen van PF4/H, worden ook B-celreacties opgeroepen, onafhankelijk van T-geheugencellen.
Marginale B-cellen: B-cellen van het profiel "geen actieve herinnering"
Toch moet er een vorm van "geheugen" betrokken zijn de bij vorming van antilichamen tegen PF4/H. Pasgeborenen ontwikkelen na toediening van heparine, géén anti-PF4/H-complex-antilichamen. Dit betekent dat de immunisatie door heparine laag is bij pasgeborenen. In tegenstelling tot het "getrainde" immuunsysteem, is het immuunsysteem van pasgeborenen nog naïef. Een verklaring is dat "marginale" B-cellen, B-cellen zonder actieve herinneringen, gestimuleerd worden door de clustering van PF4 in reactie op bijvoorbeeld ontstekingen of zware operaties. De marginale B-cellen hebben géén actieve herinnering, maar worden geactiveerd door PF4/H-clusters en een ontstekingsreactie. Dit type B-cel, zonder actieve herinneringen, raakt binnen korte tijd betrokken bij de ontwikkeling van IgG-antilichamen, waarbij de marginale B-cellen ook binnen korte tijd weer inactief raken (Greinacher, Warkentin et al., The temporal profile of the anti-PF4/heparin immune response, Blood: Thrombosis and Haemostasis Vol. 113, Issue 20, 14 mei 2009).
Anti-PF4/Heparine-antilichamen verdwijnen in de loop van 3 maanden, omdat géén geheugen-B-cellen met PF4/H-specifiteit worden aangemaakt. Omdat ze geen actieve herinnering hebben, hebben marginale B-cellen een tweede stimulus nodig om PF4/H-antilichamen van het type IgG te stimuleren. Referentie aan de studie over tandvleesontstekingen en het later optreden van PF4/Heparine-antilichamen door een tweede stimulus, bevestigt dit (Association with natural anti-platelet factor 4/heparin antibodies with periodontal disease, Blood: Platelets and Thrombopoiesis Vol. 118, Issue 5, 4 augustus 2011).
