Terwijl NL "procrastineert" door te stellen dat het beeld van Long COVID eerst moet worden bepaald, is al 20 jaar duidelijk dat Long COVID een heterogene verzameling sequenties van SARS is.
Het is zinloos om tot één dekkende definitie van Long COVID te komen en dan pas behandelingen te ontwikkelen. Dat is uitstelgedrag.
Er is pertinente weigering van de Nederlandse beleidsbepalers, om 22 jaar kennis over de (trombotische) gevolgen van SARS toe te passen op COVID en Long COVID. COVID en Long COVID zijn géén nieuwe ziekten. Om onderzoek naar effectieve behandelingen voor Long COVID te vertragen, worden patiënten met Post-SARS bovendien afgescheept met de mythe dat Post-SARS een psychosomatisch ziektebeeld is en dat fysieke beperkingen door "deconditionering" zouden komen. Enkele belangrijke, niet-limitatieve biomarkers van Post-SARS zijn al twee decennia bekend, daar komen meer concrete biomarkers bij.
Al in 2005 was duidelijk dat SARS voor verslechtering van de diffusiecapaciteit (DLCO) in de longen zorgde, concreet gemeten op basis van radiologisch onderzoek naar matglaslaesies en "air trappings" (Pulmonary sequelae in convalescent patients after SARS: evaluation with thin-section CT, Radiology, 1 september 2005). Beschadiging van het epitheel weefsel en longfibrose verklaarden de aanhoudende beperkingen van de longcapaciteit. De gemiddelde prestatie op de 6-minuten-looptest (6MWT) was bij de evaluatie van 2010 nog altijd ondermaats (The long-term impact of SARS on pulmonary function, exercise and health status, Respirology april 2010; 15(3): 543-550).
Voorgaande berichten
Sinds 2020 bericht ik over wat in de internationale medisch-wetenschappelijke gemeenschap bekend is van Post-Acute SARS, ofwel Long COVID.
1. Long COVID Awareness #4: een terugblik op 20 jaar Post-SARS Syndroom (7 september 2022);
2. Long COVID Awareness #3: Neuro-COVID, MIS-A, persistentie infectie of persistente ontsteking (16 augustus 2021);
3. Long COVID Awareness #2: Nederland, ontwikkel een richtlijn voor de behandeling van Long COVID! (3 maart 2021);
4. Long COVID Awareness #1: Post-COVID/Long Haulers (19 december 2020).
Sinds de eerste epidemie van 2003 heeft het onderzoek op internationale schaal niet stilgestaan. Zo is de manier om Post-Exertionele Malaise (PEM) vast te stellen, na uitgebreid onderzoek concreet gemaakt. Cognitieve gedragstherapie en coaching voor Long COVID kunnen definitief de vuilnisbak in.
Waarom is het zo belangrijk om een vuist te maken tegen de psychosomatische/psychologische benadering van Long COVID?
- Uitgaan van psychosomatiek zónder biomedische markers te onderzoeken, is het recept voor een falende aanpak;
- Patiënten met metabolische dysfunctie forceren om hun grenzen te verleggen, zorgt voor verergering. De mitochondriale REDOX kan niet worden geforceerd. De juiste balans tussen anaerobe en aërobe respiratie moet bovendien worden gevonden om een uitputtingsslag te voorkomen (dit geldt ook voor mensen die nooit COVID hebben gehad!).
Om specifiek te zijn, post-Acute SARS, ofwel Long COVID, bestaat uit verschillende profielen:
* Auto-immuunziekten;
* Trombose, fibrose en endotheliopathie;
* Aanhoudende inflammatie;
* Virale reservoirs
Het is de hoogste tijd om definitief af te rekenen met "Onbegrepen klachten" en te richten op de biomarkers. De biomarkers zijn niet volledig en zullen wellicht nooit limitatief kunnen worden vastgesteld, maar dat betekent niet dat de biochemische aard van Long COVID kan worden miskend.
1. Long COVID-biomarkers voor verandering van het vaatweefsel
Omdat COVID een bloedstollingsziekte is en beschadiging van het endothelium en verandering van het vaatweefsel tot gevolg heeft, is het belangrijk om niet alleen naar ontstekingsmarkers te kijken, maar ook naar biomarkers voor verandering van het vaatweefsel (Elevated vascular transformation blood biomarkers in Long COVID indicate angiogenesis as a key pathophysiological mechanism, Molecular Medicine (2022) 28:122).
In 2022 is een ranglijst opgesteld voor de meest relevante biomarkers die duiden op verstoring van het vaatweefsel door COVID. Dit zijn als volgt:
1. ANG-1 (Angiopoietin-1);
2. P-sel (= P-Selectin);
3. MMP-1;
4. VE-Cad;
5. Syn-1;
6. Endoglin;
7. PECAM-1;
8. VEGF-A;
9. ICAM-1;
10. VLA-4;
11. E-SEL;
12. Trombomoduline;
13. VEGF-R2;
14. VEGF-R3
De prominente marker in deze ranglijst, Angiopoietin-1 (Angpt-1), is betrokken bij de regulering van de bloeddruk. Angpt-1 beschermt het vaatweefsel tegen ontstekingen en "lekkages van de vaten" en zorgt voor behoud van het endothelium van de vaten en organen.
2. Veranderingen in het metabolisme en aanhoudende ontstekingsmarkers
In deze studie, waarin het bloedserum van COVID-patiënten 2 jaar na infectie wordt geanalyseerd, komt het volgende naar voren:
- Het vetmetabolisme is veranderd;
- De niveaus van IL-17 zijn verhoogd;
- Eiwitafbraak voedt pyruvaatmetabolisme;
- Dysbiose in de darmen;
- Overactiviteit monocyten.
(The plasma metabolome of long COVID patients, two years after infection, Scientific Reports 13, 12420(2023)).
3. Cardio-pulmonaire fenotypen
Op een CT-scan of iCPET is de verslechterde longfunctie bij Long COVID-patiënten niet goed waarneembaar. Deze studie onderstreept dat de longcapaciteit na SARS objectief meetbaar is aan de hand van de volgende test: de systemische zuurstofextractie, ofwel de pEO2. Maar liefst 75% van de Long COVID-patiënten in deze studie heeft een significante reductie in pEO2 tijdens inspanning.
Het mag worden herhaald: het heeft geen zin om Long COVID-patiënten te stimuleren om de aërobische respiratie op te drijven door fysieke training op te voeren. Een drievoudige verklaring voor de verslechterde pEO2-functie ligt in dysfunctie van vasoconstrictie in het vaatbed, beperkte bloedvoorziening in de spieren en beperkte diffusie van het vaatweefsel richting de mitochondria.
Dat deconditionering flauwekul is, wordt in deze studie hard gemaakt: als het deconditionering zou betreffen, zou de piekwaarde van CO zijn afgenomen, terwijl daar geen sprake van is. Patiënten die in plaats van fysieke training voor rust zijn gegaan, hebben zelfs minder beperking in pEO2.
(Differential Cardiopulmonary Hemodynamic Phenotypes in Post-Acute SARS Related Exercise Intolerance, ERJ Open Research 2023 Vol. 9, Issue 6).
4. Klinische karakteristieken van het inflammatoire type-Long COVID
In deze follow-up van Long COVID-patiënten, uitgevoerd 5 respectievelijk 12 maanden na de acute fase van COVID, komt het volgende beeld naar voren.
Het inflammatoire type-Long COVID (een aanhoudende ontstekingsreactie) wordt gekenmerkt door verhoging van IL-6 en CD70. In het bijzonder hebben Long COVID-patiënten met cognitieve klachten een hoog serum IL-6 en CD70. Ook duidt aanhoudende activering van de urokinase-plasminogen activator (uPAR) erop, dat IL-1 geactiveerd blijft worden.
(Clinical characteristics with inflammation profiling of Long COVID and association with 1-year-recovery following hospitalization in the UK: a prospective observational study, Respiratory Medicine Vol. 10, Issue 8, 2023).
5. Long COVID-inspanningsintolerantie door veranderingen in de haarvaten en door immuunontregeling in de skeletspieren
De afname van haarvaten-vezelratio (C/F) wordt niet gekenmerkt door inactiviteit of deconditionering in Long COVID, maar door een toename van CD196+-macrofagen in skeletspieren, veroorzaakt door een IFN-type I-immuunreactie. Er is een stijging in coagulatiefactoren (F11, F9), complementfactoren (C1q, C1QA en C1QB), TNF-alfa en activering van genen die zijn betrokken bij de extracellulaire matrix van cellen en celadhesie.
Wederom wordt bevestigd dat mitochondriale dysfunctie samenhangt met de verandering van het vaatweefsel; OXPHOS en celrespiratie zijn afgenomen bij de Long COVID-groep met inspanningsintolerantie.
(Post-COVID exercise intolerance is associated with capillary alterations and immune dysregulations in skeletal muscles, Acta Neuropathologica Communications 11, Art. 193(2023)).
6. Metabole veranderingen in COVID-patiënten, met implicaties voor Long COVID
In deze studie wordt vastgesteld, dat het serum van patiënten met acute COVID een significante ontregeling van 93 proteïnen en 204 metabolieten toont.
Deze studie biedt bijzonder veel inzichten in de progressie van SARS-infectie naar ernstige COVID en het verlies van belangrijke aminozuren tijdens COVID.
Ontregeling van lipoproteïnen duidt op macrofaagactivering. Tijdens de progressie van SARS naar ernstige SARS is er een afname van APOA1.
Het vetmetabolisme raakt ontregeld door macrofaagactivering. In de acute fase zijn 11 steroïdehormonen (over)actief, waaronder progesteron, oestrogenen en androgenen. Het niveau van 100 vetzuren is te laag. Het gehalte glycerofosfolipiden blijft afnemen, evenals choline.
Een afname van PPBP, PF4 en serotonine (5-HT) duidt op een onderdrukt proces van degranulering van bloedplaatjes. Er is een opvallend tekort van de aminozuren glutamaat, arginine, N-succinaat, citrulline, glutamine, urea en N-acetylarginine.
Het serum toont een toename van APPs (SAA1, SAA2, SAA4), van CRP, SERPINA3 en SAP. Het serum bevat complementfactoren: C6, Factor B en mannose.
(Proteomic and Metabolomic Characterization of COVID Patient Sera, Cell 182, 2020).
7. Long COVID: coagulopathie (CAC)
Het is een beetje raar dat deze studie de door SARS veroorzaakte coagulopathie een "nieuw mechanisme" noemt. Medio 2020 was de hypercoagulatie die aanhoudt ná de acute fase van COVID al bekend onder de naam "CAC".
Voor het nogmaals onder de aandacht brengen van de biomarkers in COVID-trombose is deze recente studie wel duidelijk: SARS zorgt voor activering van M1-macrofagen, oxidatieve stress, MMP9 in de bijnierschors en een afname van ADAMTS-13. Verlies van ACE2 door SARS-infectie, wordt verergerd door de activering van ADAMTS17.
Bij herhaling wordt geconstateerd dat de ADAMTS-13:VWF-ratio een belangrijke biomarker is voor trombose als onderliggende factor van Long COVID.
(Novel mechanism of the COVID associated coagulopathy (CAC) and vascular thromboembolism, npj Viruses 1, Art. 3(2023)).
