Neutrophil Extracellular Traps (NETs): noodzakelijk om virussen te bestrijden en weefselschade te herstellen, schadelijk als de vorming van NETs excessief is
Om virussen en andere pathogenen weg te werken, worden neutrofielen
geactiveerd. NETs vormen een "val" van chromatinedeeltjes, met het doel
om granulen van eiwitten los te laten op het virus. NETs worden gevormd
door vezels van geactiveerde neutrofielen, verkorte DNA-histonen
("decondensed DNA" verwijst naar mitose-exit), chromatine uit de
celkern, elastase, cathepsin-G en MPO.
De vorming van NETs wordt
geassocieerd met een toename van de ontstekingsfactoren IL-6,
IL-8/CXCL8, CCL5 en Platelet Factor 4. De keerzijde is dat NETs de
aggregatie van bloedplaatjes, de vrijlating van cytokinen en
complementfactoren stimuleert, terwijl geactiveerde bloedplaatjes en
neutrofielen. NETs stimuleren bovendien de transformatie van
epitheelcellen (epithelium-mesenchymal transition, EMT), waarbij de
epitheelcellen worden afgebroken.
NETs stimuleren epitheelcellen
in de bronchiën om de ontstekingsfactoren (cytokinen) IL-8, TNF-a,
IL-1α en IL-1β af te geven. Met name de expressie van het type IL-1 en
IL-36 wordt door NETs gestimuleerd om een ontsteking van de luchtwegen
te bevorderen (Neutrophil Extracellular Traps activate IL-8 and IL-1
expression in human bronchial epithelia, American Journal of Lung Cellular and Molecular Physiology 2020 Jul 1).
Een
opvallende bevinding is dat anti-NET-IgG en anti-NET-IgM (antilichamen)
werden gevonden bij patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen voor
COVID. Deze anti-NET-antilichamen worden via een Lupus-achtige perifere
route van de B-immuuncellen gevormd bij mensen met een "hyperimmune"
reactie in de vroegste fase van de infectie met SARS-CoV-2. Serum-DNase
wordt beperkt door de anti-NET-antilichamen.
Het gevolg is dat
NETs niet normaal worden afgebroken, wat bijdraagt aan trombose
(Autoantibodies stabilize neutrophil extracellular traps in COVID, JCI Insight 2021;6(15)).
De
afbraakproducten van NETs die blijven circuleren (cir-mtDNA, neutrophil
elastase, myeloperoxidase) vormen DAMPs (Damage Associated Patterns),
die de ontstekingsreactie blijven activeren. Er ontstaat zo een
feedbackloop van ontstekingsfactoren en NETs (Persistence of NETs and
Anticardiolipin Auto-Antibodies in Post-Acute Phase COVID Patients, Journal of Medical Virology 2022;1-9).
NETs en ANCA in auto-immuunziekten, vasculitis en endotheliumschade
In
2017 is een review gepubliceerd waarin werd gesteld dat aanhoudende
NETosis (de vorming van Neutrophil Extracellular Traps) en een
daaropvolgende verstoorde afbraak van NETs wordt geassocieerd met de
ontwikkeling van auto-immuunziekten (Neutrophil
Extracellular Traps (NETs) in Autoimmune Diseases: A comprehensive
Review, Autoimmunity Reviews Vol. 16, Issue 11, November 2017).
Neutrofielen, IL-8, Neutrophil Cytoplasmic Antibody (ANCA) activeren de
NET-formatie. ANCA, een antilichaam betrokken in de immuunreactie,
activeert neutrofielen en monocyten via PR3 en MPO. Het nadeel is dat
bij overactivering van monocyten en neutrofielen, degranulering van het
vaatweefsel en schade aan endotheelcellen optreden (Vasculitides, Nephrology Secrets 2019).
De wisselwerking van NETs met IL-8
Een onderzoek uit 2019 naar de invloed van IL-8 en NETosis op de ontwikkeling van atherosclerose is wat mij betreft zeer relevant voor zowel SARS/COVID in de acute fase, als Long COVID.
IL-8 stimuleert ontstekingen via de Src, ERK, p38 en MAPK-route
IL-8
(CXCL8) stimuleert de ontstekingsreactie door te binden aan de
receptoren CXCR1 en CXCR2. Opvallend is dat inhibitie van Src, ERK en
p38 de IL-8-gestimuleerde NETosis via CXCR2 remt. Dit houdt in dat de
activering van de IL-8/CXCR2-NETs-as via de Src- en MAPK-routes
verloopt.
IL-8 versterkt de adhesie van monocyten aan endotheelcellen, een proces dat schade aan het vaatweefsel versterkt.
NETs bevorderen de aanmaak van IL-8 in macrofagen via TLR-9/NF-kB p65
Stimulatie
met Lipopolysacchariden (LPS) en PMA van NETs bevordert de aanmaak van
IL-8 mRNA, IL-6 en IL-1β in macrofagen via de route van TLR-9/NF-kB p65
fosforylering.
COVID-neutrofielen: IL-8-gedreven degranulering stimuleert trombose
De
neutrofielen van COVID-patiënten reageren door stimulering met IL-8 met
MPO-, lysozyme, CAMP-, cathepsin S-, en TREM1-depletie. Dit duidt op
een proces van degranulering. In rijpende neutrofielen van
COVID-patiënten wordt wel een (normaal) verhoogd gehalte van Cathepsin G
en ELANE gemeten; dit bekent dat de expressie niet verandert, maar dat
een versterkt proces van degranulering verantwoordelijk is voor een
tekort aan granulocyten, die verantwoordelijk zijn voor het op gang
brengen van de immuunreactie op (virus)infecties.
Fibrinogenen
(FGA, FGG en FGB) en de coagulatie-factoren FV, FX en FIX zijn verhoogd
in reactie op COVID-neutrofielen. Dit duidt op een vicieuze cirkel van
IL-8 en trombotische factoren, veroorzaakt door COVID (Self-sustaining
IL-8 loops drive a prothrombotic neutrophil type in severe COVID, JCI Insight 2021;6(18)).
Wat zijn er voor behandelmogelijkheden om NETosis te remmen?
Uitschakeling
van CXCR2 houdt NETosis tegen en zorgt voor verbetering van de toestand
bij atherosclerose. Dit kan door een anti-CXCR2-antilichaam toe te
dienen. De stimulering van ontstekingscytokinen door NETs kan worden
behandeld met een TLR-9 antagonist, of NF-kB-inhibitie. De TLR-9-antagonist IRS869 onderdrukt
de aanmaak van onstekingscytokinen IL-6, IL-8 en IL-1β. Inhibitie van
NF-kB met BAY11-7082 heeft een sterker effect dan de TLR-9-antagonist (Neutrophil
Extracellular Traps induced by IL-8 aggravate atherosclerosis via
activation of NF-kB signaling in macrophages, Cell Cycle Vol. 18, Issue
21, 2019).
De prominentie van IL-8 in acute SARS: een opmaat naar IL-depletie in Long COVID?
Het
profiel van COVID in de kritieke fase toont depletie en uitputting van
CD4 en CD8 T-cellen, dominantie van overactieve neutrofielen, monocyten
en macrofagen (markers: CD64, CD16, HLA-DR, CD11b en CD69) en
overactivering van cytokinen (IL-8, IP-10 en MCP-1). Twee cytokinen
worden excessief geproduceerd bij de ontstekingsreactie door COVID: IL-8
en CXCL1/GROa; het niveau van IL-8 en GROa in het longvocht van
COVID-patiënten in de acute fase van SARS, is 200 keer zo hoog als dat
van de ontstekingsfactoren IL-6 en TNF-a.
IL-8 wordt geassocieerd met longfalen; de PaO2/FiO2 is meetbaar gereduceerd, wat duidt op een falende longfunctie.
Er zijn twee IL-8-remmers. Dit zijn het antilichaam HuMaxIL-8 en de inhibitor Reparixin (The Role of Interleukin-8 in Lung Inflammation and Injury: Implications for Management of COVID and ARDS, Frontiers in Pharmacology Vol. 12, Januari 2022).
