Terugblik
1. Over het causaal verband tussen de AstraZeneca-vaccins en trombose kan pas iets zinnigs worden gezegd, als de case reports worden gepubliceerd (over de noodzaak van pharmacovigilance) (16 maart 2021);
2. [Pharmacovigilance] Addressing the causality question of thrombosis and thrombocytopenia and the AstraZeneca COVID vaccine is necessary (18 maart 2021);
3. [update pharmacovigilance] COVID-vectorvaccins en het risico op trombose of trombocytopenie: stel beleid op ter behandeling van ernstige bijwerkingen ;
Pharmacovigilance is een treffende term voor het voorzorgsprincipe bij de toepassing van medische behandelingen. Het voorzorgsprincipe brengt onder meer mee dat farmaceuten in de bijsluiter dienen te waarschuwen voor mogelijke (ernstige) bijwerkingen van een medicijn. Het voorzorgsprincipe houdt ook in dat het verband tussen een medicijn/vaccin en ernstige bijwerkingen die zich hebben voorgedaan, dient te worden onderzocht. Het vaststellen van het causaal verband tussen een medicijn/vaccin en ernstige bijwerkingen dient ertoe om specifieke risico's in de bijsluiter te kunnen vermelden en om de juiste behandeling te vinden om deze bijwerkingen tegen te gaan.
In het bericht "COVID-vectorvaccins en het risico op trombose of trombocytopenie: stel beleid op ter behandeling van ernstige bijwerkingen" meldde ik dat in een kleine studie van 5 patiënten die ná ontvangst van het AstraZeneca-vaccin, trombose en trombocytopenie ontwikkelden, werd vastgesteld dat alle vijf patiënten antilichamen tegen Platelet Factor 4 (PF4, bloedplaatjesfactor 4) hadden aangemaakt. De meest recente case reports bevestigen dit beeld in de meeste, maar niet alle gevallen.
Platelet Factor 4: een gemene deler in de meeste, maar niet alle gevallen
Onlangs is de meest recente case study naar trombose en trombocytopenie ná vaccinatie met AstraZeneca (ChAdOx1 nCoV-19) gepubliceerd. Van de 23 onderzochte patiënten werden er maar liefst 22 positief getest op de ontwikkeling van antilichamen tegen Platelet Factor 4 (PF4). Anti-PF4-antilichamen zijn in géén van de gevallen gerelateerd aan het gebruik van heparine. Uit voorzorg wordt heparine vermeden en worden andere anticoagulanten, zoals Argatroban, Danaparoid, Fondaparinux of directe oraal toegediende anticoagulanten gegeven. Vroege toediening van intraveneuze immunoglobuline (IVIG) wordt in een aantal gevallen als een succesvolle behandeling beschouwd (Pathologic Antibodies to Platelet Factor 4 after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination, NEJM 2021).
Een overeenkomstige bevinding is gedaan in een case report over de ontwikkeling van trombotische trombocytopenie na ontvangst van het Janssen-vaccin (Ad26.COV2.S). Net als het AstraZeneca-vaccin, is het Janssen-vaccin een niet-replicerend vectorvaccin op basis van een adenovirus (Thrombotic Thrombocytopenia after Ad26.COV2.S Vaccination, NEJM 2021).
Opvallend
Een case report meldt de ontwikkeling van trombose in de bovenste oogader (SOVT), een beroerte en trombocytopenie, 10 dagen na vaccinatie met het AstraZeneca-vaccin. In tegenstelling tot de hiervoor genoemde gevallen, werden géén antilichamen tegen PF4 gemeten. De test op antilichamen tegen PF4 werd afgenomen op dag 4 ná toediening van heparine. Om de trombotische trombocytopenie te behandelen, werden intraveneuze Dexamethason, levetiracetam en lacosamide voorgeschreven. Op 8 dagen na opname in het ziekenhuis werd phenprocoumon als anticoagulant voorgeschreven. Na 26 dagen is de patiënt uit het ziekenhuis ontslagen (Bilateral superior ophthalmic vein thrombosis, ischaemic stroke and immune thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 vaccination, Lancet Clinical Picture 2021).
Het meest opvallende contrast met de case reports in NEJM is een case report van de Lancet in 2021. In dit geval wordt niet gemeld of de patiënt op antilichamen tegen PF4 is onderzocht. Blijkbaar is in het geheel géén PF4-antilichamen-assay afgenomen. In tegenstelling tot de andere gevallen, wordt in deze casus de dosis heparine opgeschroefd van een lage dosis LMWH naar een therapeutische dosis heparine. Het doel is om anti-Factor Xa-activiteit te bereiken. Deze aanpak blijkt succesvol. Na 12 dagen werd de LMWH vervangen door dabigatran (Pulmonary embolism and thrombocytopenia following ChAdOx1 vaccination, Lancet Clinical Picture 2021).
Immunotrombocytopenie (ITP) na ontvangst van een COVID-RNA-vaccin
In "Journal of Blood Medicine" is de case report geplaatst van een geval van ernstige immunotrombocytopenie, die enkele uren ná ontvangst van het RNA-COVID-vaccin van Moderna werd ontwikkeld. De patiënt reageerde niet op een initiële dosis Dexamethason, IVIG, rituximab, methylprednisolon en romiplostim, maar wel op een tweede dosis romiplostim en corticosteroïden. Een trombopoietin-receptorantagonist (TPO-RA) wordt aanbevolen, omdat deze níet de gewenste immuunreactie onderdrukken. TPO-RA moet wel zeer selectief worden gegeven, omdat deze het risico op trombose vergroot (Severe, Refractory Immune Thrombocytopenia Occurring After SARS-CoV-2 Vaccine, Journal of Blood Medicine 2021; 12: 221-224).
Wordt vervolgd
De gemene deler van de meeste gevallen van ernstige bijwerkingen na ontvangst van een COVID-vaccin op basis van een vector (de drager, een virus) is bekend, dat is Platelet Factor 4. In het overgrote deel van de gemelde ernstige bijwerkingen ná vaccinatie met een vectorvaccin, ontwikkelden de getroffenen anti-PF4-antilichamen. In géén van de case studies worden antilichamen tegen de Spike-eiwitten van het vaccin (de S-proteïne van het virus SARS-CoV-2) waargenomen. De ernstige bijwerkingen kunnen dus worden verklaard door het vectorvirus (= de drager) en/of één van de overige bestanddelen van het vaccin. Bij ieder vaccin dat over één van deze eigenschappen beschikt, kunnen de hiervoor besproken bijwerkingen optreden; het ligt er dus niet aan, dat het een COVID-vaccin is.
Het causaal verband tussen het vaccin en de ernstige, zeer specifieke bijwerkingen, is daarmee deels vastgesteld. Wat moet worden onderzocht, is waarom bij een klein deel van de gevaccineerde populatie deze anti-PF4-antilichamen worden gevormd in reactie op het vaccin. Met deze onderzoeksvraag kan nog specifieker worden gezocht naar de behandeling van ernstige bijwerkingen.
Het is niet nodig om AstraZeneca en Janssen (Johnson & Johnson) definitief af te schrijven, omdat deze vaccins het eerst werden geassocieerd met Trombotische Trombocytopenie (trombose + een ernstig tekort aan bloedplaatjes). Wat wél nodig is, is dat Nederland een richtlijn ter behandeling en bestrijding van ernstige bijwerkingen tengevolge van COVID-vaccins invoert en deze zo snel mogelijk in praktijk brengt. Enkele succesvolle behandelingen heb ik hiervoor genoemd in de bespreking van de verschillende casus. Het Nederlandse beleid wordt gekenmerkt door uitstel, chaos en vertraging, terwijl het vaccinatieprogramma óók inclusief AstraZeneca en Janssen vlot door kan stromen als de richtlijnen nu eens paraat zouden zijn.
