[update] [Pharmacovigilance 4] COVID-vectorvaccins en trombose & trombocytopenie

Terugblik
1.[Pharmacovigilance 1] Over het causaal verband tussen de AstraZeneca-vaccins en trombose kan pas iets zinnigs worden gezegd, als de case reports worden gepubliceerd (over de noodzaak van pharmacovigilance) (16 maart 2021);
2. [Pharmacovigilance] Addressing the causality question of thrombosis and thrombocytopenia and the AstraZeneca COVID vaccine is necessary (18 maart 2021);
3. [update] [ pharmacovigilance 2] COVID-vectorvaccins en het risico op trombose of trombocytopenie: stel beleid op ter behandeling van ernstige bijwerkingen (11 april 2021);
4. [update] [pharmacovigilance 3]: COVID-vectorvaccins en trombose & trombocytopenie: PF4 (17 april 2021);

Het causaal verband tussen het COVID-vectorvaccin ChAdOx1 nCoV-19 is nader geduid
Het is maar goed dat professor Greinacher et al. hebben ingezet op het onderzoeken van het verband tussen COVID-vaccin ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca) en gevallen van trombocytopenie. Door het onderzoek naar een causaal verband is duidelijk wat in de meeste gevallen de gemene deler is: dat zijn antilichamen gericht tegen Platelet Factor 4/heparine. Nu bekend is wat de overeenkomstige factor is, kunnen ernstige bijwerkingen die optreden na toediening van een COVID-vaccin, behandeld worden.

Ook belangrijk is dat het mechanisme achter de gevallen van vaccin-geïnduceerde trombocytopenie (VITT, ook wel VIPIT) met het meest recente onderzoek geduid wordt. Naar alle waarschijnlijkheid (niet alle data zijn bekendgemaakt door de farmaceuten) brengt de gekloneerde niercellijn T-REx HEK293 samen met EDTA de immuunreactie teweeg. De niercellijn had uit het vaccin gezuiverd dienen te worden. EDTA (ethyleen) zorgt voor permeabiliteit van de bloedvaten ('lekkende vaten') via ontregeling van het endothelium, het weefsel waarmee de bloedvaten is bekleed. Lekkend vaatweefsel maakt het mogelijk dat deeltjes van het de niercellen in het bloed terechtkomen.

De deeltjes worden vervolgens aan Platelet Factor 4 (PF4) gebonden. Er ontstaan zo complexen die door Immunoglobuline-antilichamen (IgG-Ab) worden herkend. B-cellen zonder actieve herinneringen, marginale B-cellen, produceren anti-PF4-antilichamen. De PF4-complexen zetten tegelijkertijd het complementsysteem in gang. Anafylactische factoren van het complementsysteem zijn C3a en C5a. "Anafylatoxinen" C3a en C5a zijn complementfactoren die ontstekingsreactie verergeren.

De antilichamen en PF4 reageren met neutrofielen, wat voor vorming van NETs (Neutrophil Extracellular Traps) zorgt. NETs binden PF4. De Fcy-receptor op bloedplaatjes, B-cellen en neutrofielen activeert neutrofielen, bloedplaatjes, endotheelcellen (ECs), monocyten en macrofagen. NETs vergroten de pro-trombotische toestand en al deze mechanismen gezamenlijk zorgen voor trombose (Towards Understanding ChAdOx1 nCoV-19 Vaccine-Induced Immune Thrombotic Thrombocytopenia (VITT), Versie 1, 20 april 2021).

Investeer in gepurificeerde Oxford-vaccins
Wat bovendien duidelijk is: de ernstige bijwerkingen worden níet veroorzaakt door de Spike-proteïne van SARS-CoV-2 in het vaccin. De niercellijn en EDTA moeten uit het vaccin gezuiverd worden. Er is nu een smet geworpen op de vectorvaccins, terwijl met het belangrijkste onderdeel (de Spike) niets mis is. Helaas wordt bijna 10 jaar aan onderzoek dat in het Oxford-vaccin is gestoken, nu genegeerd. Anders dan de volksmond luidt, is AstraZeneca niet een geheel nieuw vaccin, maar is dit vaccin het resultaat van langdurig onderzoek naar MERS dat is geïnvesteerd in de bestrijding van SARS-CoV-2.

Implicaties
Het onderzoek van Greinacher et al. is een preprint. Greinacher is echter de expert op het gebied van onderzoek naar Heparine-Geïnduceerde Trombocytopenie (HIT), anti-PF4/Heparine-complex-antilichamen en "Pseudo-HIT" (verschijningsvormen van trombocytopenie die niet door toediening van heparine worden veroorzaakt). In de afgelopen 20 jaar zijn door Greinacher en Warkentin baanbrekende onderzoeken gepubliceerd.

De voorlopige onderzoeksresultaten moeten met voorzichtigheid worden betracht, maar maken het volgende duidelijk:
- De ernstige bijwerkingen ná toediening van COVID-vaccins kunnen worden geassocieerd met resten van niercellijnen en EDTA;
- Van EDTA, ethyleen, is bekend dat deze stof voor permeabiliteit van het vaatweefsel zorgt;
- EDTA vergemakkelijkt de opname van resten van niercellijnen uit het COVID-vaccin;
- De deeltjes die vrijkomen, worden door Platelet Factor 4 gebonden. IgG-antilichamen herkennen de complexen die hierbij ontstaan;
- Marginale B-cellen produceren anti-PF4-antilichamen. De aggregatie van bloedplaatjes en binding van bloedplaatjes aan anti-PF4-antilichamen resulteert in trombocytopenie;
- Stimulatie van het complementsysteem, overactivering van bloedplaatjes en de vorming van NETs zorgen voor een trombotische staat.

Hoe kan dit worden opgelost?
1. Als bij een patiënt met trombocytopenie door het COVID-vaccin, sprake is van een geschiedenis met HIT, zijn Dabigatran en Rivaroxaban mogelijke behandelopties. ODSH (ongesulfeerde heparine) gaat de binding van PF4/Heparine-complex aan bloedplaatjes tegen en voorkomt binding van anti-PF4/Heparine-antilichamen;
2. EDTA en niercellijnen dienen te worden gezuiverd uit het ChAdOx1 nCoV-19-vaccin.