Waarom de vraag "Wat is er mis met het immuunsysteem van mensen met ernstige COVID?" een fout uitgangspunt is (over de pathogeniteit van SARS)

Iedere keer als een arts de uitspraak doet "We moeten onderzoeken wat er aan de hand is met het immuunsysteem van mensen die ernstige COVID krijgen", wordt ruim 20 jaar aan onderzoek naar de pathogeniteit van het SARS-coronavirus in de wind geslagen. 

Het is een totaal verkeerd uitgangspunt om aan te nemen dat er 'kennelijk iets mis is met het immuunsysteem van een groep COVID-patiënten'. Het SARS-Coronavirus is een zoönose, wat inhoudt dat het een virus is dat normaal gesproken onder dieren circuleert. Onder mensen gaat dit virus relatief kort rond. De zoönose is dus een vreemde indringer, zeker onder de Europese bevolking die nog niet eerder met een SARS-vleermuisvirus te maken heeft gehad. Het lichaam behandelt deze zoönose eenvoudigweg als een indringer waarmee het niet eerder is geconfronteerd.

Daar komt bij dat het virus direct de mitochondria aanvalt. De mitochondria zijn verantwoordelijk voor de stofwisseling en daarmee onmisbaar voor het in leven houden van de cellen van de mens. Door de mitochondria te hacken en de samenstelling en werking van de mitochondria te veranderen, richt dit SARS-coronavirus onherstelbare schade aan. Kapotte mitochondria kunnen niet worden vervangen. Het SARS-coronavirus is ook nog eens goed in het kapen van de cellen en het ongehinderd binnendringen van het lichaam, om zo aan het immuunsysteem te ontkomen. Het virus gaat maar rond, dus het heeft de tijd om te "leren" van de werking van het immuunsysteem van de mens. Zo past virus zich aan. Het zorgt ervoor dat de alarmbellen van het menselijk lichaam niet afgaan.

Dit SARS-coronavirus is dus een perfecte Trojaan. Het weet hoe het via het kapen van de mitochondria, het immuunsysteem volledig plat kan leggen. Omdat dit een eigenschap is van het virus, maakt het niet uit of iemand een "perfect functionerend immuunsysteem heeft" (SARS-Coronavirus Open Reading Frame-9b (ORF9b) Suppresses Innate Immunity by Targeting Mitochondria and the MAVS/TRAF3/TRAF6 Signalosome, Journal of Immunology 2014; 193:3080-3089).

Om een andere reden is het fout om te suggereren dat een de groep van ernstige COVID-patiënten kennelijk een minder goed functionerend immuunsysteem heeft. Mensen die met SARS-CoV-2 worden geïnfecteerd en die géén klachten ontwikkelen, kunnen wel degelijk orgaanschade als gevolg van COVID krijgen. De omvang van de groep met langetermijnschade kan niet worden bepaald, omdat mensen die geen klachten ontwikkelen, in de regel niet nader worden onderzocht (dmv CT/MRI/röntgen/meting van ontstekingsmarkers). Als COVID-patiënten niet in het ziekenhuis worden opgenomen, wordt orgaanschade dus niet of pas over lange tijd ontdekt.

Ook in mensen die met dit SARS-coronavirus zijn besmet zonder dat zij klachten ontwikkelen, komen microtrombi voor in de organen. Dat komt doordat het virus het endotheel weefsel, het weefsel waarmee de organen zijn bekleed, wordt beschadigd en het lichaam in reactie op die beschadiging trombotische activiteit op gang brengt. Microtrombi verstoren de functie van de organen op lange termijn en kunnen ervoor zorgen dat onder meer de longcapaciteit permanent beperkt wordt. Volledig herstel is niet mogelijk. Het is onomkeerbare schade die te voorkomen valt. Want SARS is een virus dat door mensen wordt verspreid en aan banden kan worden gelegd door de verspreiding tegen te gaan. 

Het enige wat bereikt kan en moet worden, is: preventie.

Hierom blijft de verspreiding van SARS-CoV-2 ook in 2021 ongehinderd doorgaan (+ uitleg: hoe moet het dan wel?)

 "De maatregelen werken niet, dus we kunnen weer terug naar normaal".

Ziet u wat hier misgaat? Het is de truc van de verdwenen logica. Mensen die de illusie hebben dat ze eindelijk ergens macht over hebben, verzetten zich tegen iedere wetenschappelijk beproefde maatregel om het virus aan banden te leggen. Voor zichzelf hebben zulke mensen, niet gehinderd door enige intelligente notie, bedacht dat mondkapjes niet werken of zelfs schadelijk zouden zijn, omdat ze "meer virus zouden verspreiden". De mensen die op infantiele wijze ageren tegen noodzakelijke preventiemiddelen tegen de verspreiding van SARS, zijn een dankbaar object voor de ontwerpers van het model-"gecontroleerde verspreiding".

Helaas zijn de noodzakelijke maatregelen onderworpen aan politieke strubbelingen. Op het moment dat wetenschappelijke onderwerpen worden gekaapt voor politieke doeleinden, wordt de bestrijding van een pandemie een onherstelbare klap toegebracht. Door politieke inmenging zijn sinds januari 2020 nog nooit adequate maatregelen getroffen en wordt de bestrijding van de pandemie juist ondermijnd. Wat ook helaas is, is dat politieke inmenging nodig is om maatregelen maatschappijbreed door te kunnen voeren. Zonder financiële middelen en de bevoegdheid om beleid door te voeren, kan het wetenschappelijke veld zelf niets bereiken. Dat zou anders zijn, als de bevolking bereid zou zijn om alles op alles te zetten om de pandemie te stoppen. In plaats daarvan wordt de aanpak onderworpen aan stommiteiten, aan zinloze discussies, uitsluitend politieke ambities en winstbejag op de korte termijn. 

Waarom blijft de besmettingsgraad in Nederland hoog, ondanks "alle maatregelen"?

1. Nederland kent nauwelijks maatregelen en als die er al zijn, zijn ze inadequaat
De volksmond doet anders vermoeden, maar isolatie van geïnfecteerden is niet verplicht, er is nooit een verbod geweest op reizen van en naar risicogebieden, testen + traceren wordt niet naar behoren en niet nauwgezet uitgevoerd, "storingen" beperken de juiste verwerking van bco-data.

2. Het gebruik van FFP2 is nooit maatschappijbreed ingevoerd
Zolang zorgmedewerkers, dienstverleners, studenten, docenten, ondernemers, leerlingen, reizigers in het openbaar vervoer en de luchtvaart en ieder ander die binnenshuis verkeert met anderen niet meer dan een chirurgisch masker dragen, krijgt SARS alle ruimte om zich te verspreiden. Want: SARS-coronavirussen verspreiden zich via de ademhaling en alleen mondneusmaskers van > FFP2 (KN95/N95) werken tegen deze verspreiding van het virus. Het grootste probleem is dat de overheid de verstrekking van deze middelen mogelijk dient te maken. In plaats daarvan is lange tijd het valse "onderbuikgevoel" dat FFP2 niet werkt tegen aërogene verspreiding, aangehouden als basis voor het beleid van gecontroleerde verspreiding.

3. Uitzonderingen op iedere maatregel maken de werking van de maatregel bij voorbaat ongedaan
Een niet-wetenschappelijk onderbouwde beleidsregel bepaalt dat mensen binnenshuis slechts een mondmasker hoeven te dragen, indien ze zich verplaatsen. Bezoekers van indoor activiteiten, studenten, leerlingen en docenten hoeven géén mondmaskers te dragen, als ze een vaste sta- of zitplaats hebben. Een SARS-virus trekt zich werkelijk geen barst aan van het feit dat iemand een vaste zitplaats heeft.

4. Clustering van virustransmissies wordt niet bestreden
Locaties waar de clustering van virustransmissies zich voordoet, zoals het onderwijs, hebben nog niet de beschikking over een SARS-corona-proof ventilatiesysteem.
Het meest in het oog springen de zogenaamde "maatregelen" in het Onderwijsprotocol, die evident niet tegen verspreiding van SARS-CoV-2 werken. Tussen leerlingen onderling en tot volwassenen hoeft géén afstand te worden gehouden en het wordt personeelsleden in het basisonderwijs niet aanbevolen persoonlijke beschermingsmiddelen te gebruiken. Aan docenten die lesgeven aan groep 7 en 8 wordt sinds februari 2021 zelfs geadviseerd faceshields (plastic intubatieschermen) te dragen (...).

Het ventilatiebeleid is afgestemd op het niet voor SARS-CoV-2-preventie bestemde, technische Bouwbesluit. Het Ministerie zal in 2021 een subsidie van 360 miljoen Euro verstrekken om de ventilatie op scholen in de loop van 2021 "COVID-proof" te maken (zie SUVIS). De scholen zijn nog altijd niet ingericht op het beperken van de verspreiding van het virus.

De ideale omstandigheden worden het virus zelfs aangereikt: een gesloten ruimte, een slechte luchtkwaliteit (bedompt, verzadigd, geen aanvoer van nieuwe lucht en geen afvoer van vuile lucht),
Virusdeeltjes mengen zich met lucht, verplaatsen zich via de lucht en blijven stabiel én infectief (!) in lucht die niet wordt ververst.

5. Tertiaire en niet-symptomatische transmissie vormen de harde kern van de pandemie
Het virus wordt asymptomatisch en presymptomatisch overgebracht; dit impliceert dat geïnfecteerde kinderen en volwassenen het virus kunnen verspreiden vóórdat zij klachten ontwikkelen (“SARS-CoV-2 transmission from people without COVID-19 Symptoms, JAMA Infectious Diseases 2021; 4(1)”, zie ook “Asymptomatic patients as a source of COVID-19 infections: A systematic review and meta-analysis, International Journal of Infectious Diseases Vol. 98, P180-186, September 01, 2020”).

Het virus wordt doorgegeven via tussenschakels. Mensen die geen direct contact hebben gehad met een besmettelijke persoon, krijgen het virus via degenen die wél contact hebben gehad met een besmet iemand. Een regel die stelt dat "..u met maximaal 5 mensen binnenshuis af mag spreken, als ze maar een eigen stoel hebben", slaat nergens op, omdat het op twee fronten fout gaat: die vijf mensen kunnen het virus van een ander hebben opgelopen en geven het virus weer door aan anderen én het virus wordt niet tegengehouden door een afstandsregel of de toewijzing van een eigen stoel.

Hoe moet het dan wel?

Ik blijf het toch zeggen: vóór deze pandemie was bekend welke maatregelen werken tegen virussen die via aërogene route worden verspreid. Adequate maatregelen pakken de pandemie aan op drie fronten:
- Asymptomatische en presymptomatische verspreiding: mensen verspreiden dit SARS-coronavirus vóórdat er symptomen zoals hoesten optreden. Sommige besmette personen hoesten en niezen helemaal niet, terwijl zij het virus doorgeven aan anderen. "Als ik geen klachten heb, ben ik ook geen gevaar voor anderen" gaat in het geval van SARS niet op. Voor iedereen die zich binnenshuis met mensen van buiten het eigen gezin ophoudt geldt: FFP2 dragen én ophouden. Het is vooral van belang dat besmette personen een mondneusmasker dragen, omdat zo wordt voorkomen dat geïnfecteerden hun virusdeeltjes verspreiden;
- Tertiaire verspreiding: omdat mensen het virus via anderen doorgeven, geldt: iedereen die binnenshuis contact heeft met anderen (binnenshuis = eigen woning, kantoren, ziekenhuizen, openbaar vervoer, winkels, e.d.) moet minimaal FFP2 dragen;
- Aërogene transmissie: ook op dit front geldt: minstens FFP2 voor iedereen die zich in een gesloten ruimte bevindt.

Een pandemie kan worden aangepakt, mits het volgende in praktijk wordt gebracht:

1. TNO heeft alle expertise op het gebied van de preventie van verspreiding van SARS-CoV-2 in huis. Dit instituut moet worden ingeschakeld om alle openbare en publieke ruimten SARS-proof in te delen;
2. Om verspreiding via fomieten te voorkomen en beperken: desinfecteer oppervlakken met een emulsie met minimaal 60% alcohol/ethanol, minimaal 0,5% waterstofperoxide of 0,1% natriumhypochloriet. Veeg de desinfectiemiddelen niet direct weg, maar geef het middel tussen de 30 en 60 seconden de tijd om in te werken. Sommige desinfectiemiddelen vermelden de werktijd op het etiket, volg deze instructie op;
3. Een thermodesinfector kan helpen om door medische behandelingen gegenereerde aërosolen te bestrijden. Onderdruk voorkomt de uitstoot van aërosolen;

4. Natuurlijke ventilatie helpt om de hoeveelheid virale deeltjes te verdunnen en de "air flow rate" om het virus uit te lucht te verwijderen, is hoog bij natuurlijke ventilatie. Het openen van ramen en deuren voor kruisventilatie is daarom aanbevolen, maar: plaats geen personen of obstakels in de luchtstroom. Deze kunnen juist geïnfecteerd en gecontamineerd raken door virale deeltjes in de luchtstroom;
5. Ventilatie moet altijd van schoon naar minder schoon worden ingesteld (ASHRAE, Filtration/Disinfection);
6. Recirculatie wordt afgeraden. Sluit het filter voor recirculatie af. Als een systeem voor recirculatie de enige mogelijkheid is, zorg dan voor 100% aanvoer van outdoor air (COVID-19 Employer Information for Office Buildings, Centers for Disease Control and Prevention, 27 mei 2020);
7. HVAC (Heating, Ventilation and Airconditioning Systems) worden in verband gebracht met besmetting met virussen, waaronder SARS-CoV, MERS-CoV en SARS-CoV-2 (Airborne route and bad use of ventilation systems as non-negligible factors in SARS-CoV-2 transmission, Medical Hypotheses, August 2020).
Dat heeft te maken met het verkeerde gebruik van filters en met lekkages. Voorkomen moet worden dat afvoerlucht in de aanvoerlucht lekt;

8. Installeer HEPA-filters (High Efficiency Particulate Air), aangevuld met een portable HEPA;
9. Mechanische luchtfilters moeten minimaal 14 MERV (Minimum Efficiency Reporting Value) zijn om aërosolen kleiner dan 0.3 μm te filteren;
10. Overweeg desinfectie met UVGI/UVC (REHVA COVID-19 guidance document, 3 april 2020);
11. De ventilatiesystemen moeten minimaal 2 uur op hoge snelheid draaien voordat de eerste werknemers een gebouw betreden;
12. De beste manier om transmissie te beperken is het verplichten van mondmaskers. N95/KN95-maskers beschermen zowel de drager van het masker als anderen;
13. De afstand tussen twee werknemers moet minimaal 2 tot 3 meter bedragen;
14. Als een ruimte bezet is geweest door anderen, laat deze ruimte dan minimaal 15 minuten met open ramen of mechanische ventilatie luchten voordat anderen de ruimte betreden;
15. Op de wc's moet de ventilatie ('exhaust ventilation') 24/7 draaien, waarbij onderdruk moet worden toegepast om besmetting via poepdeeltjes te voorkomen;
16. Voorkom dat de aanvoer van lucht wordt verminderd, schakel de demand-control ventilatie (DCV) uit en ventileer ook op tijden waarop het gebouw niet bemand is.

[update] [Pharmacovigilance 4] COVID-vectorvaccins en trombose & trombocytopenie

Terugblik
1.[Pharmacovigilance 1] Over het causaal verband tussen de AstraZeneca-vaccins en trombose kan pas iets zinnigs worden gezegd, als de case reports worden gepubliceerd (over de noodzaak van pharmacovigilance) (16 maart 2021);
2. [Pharmacovigilance] Addressing the causality question of thrombosis and thrombocytopenia and the AstraZeneca COVID vaccine is necessary (18 maart 2021);
3. [update] [ pharmacovigilance 2] COVID-vectorvaccins en het risico op trombose of trombocytopenie: stel beleid op ter behandeling van ernstige bijwerkingen (11 april 2021);
4. [update] [pharmacovigilance 3]: COVID-vectorvaccins en trombose & trombocytopenie: PF4 (17 april 2021);

Het causaal verband tussen het COVID-vectorvaccin ChAdOx1 nCoV-19 is nader geduid
Het is maar goed dat professor Greinacher et al. hebben ingezet op het onderzoeken van het verband tussen COVID-vaccin ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca) en gevallen van trombocytopenie. Door het onderzoek naar een causaal verband is duidelijk wat in de meeste gevallen de gemene deler is: dat zijn antilichamen gericht tegen Platelet Factor 4/heparine. Nu bekend is wat de overeenkomstige factor is, kunnen ernstige bijwerkingen die optreden na toediening van een COVID-vaccin, behandeld worden.

Ook belangrijk is dat het mechanisme achter de gevallen van vaccin-geïnduceerde trombocytopenie (VITT, ook wel VIPIT) met het meest recente onderzoek geduid wordt. Naar alle waarschijnlijkheid (niet alle data zijn bekendgemaakt door de farmaceuten) brengt de gekloneerde niercellijn T-REx HEK293 samen met EDTA de immuunreactie teweeg. De niercellijn had uit het vaccin gezuiverd dienen te worden. EDTA (ethyleen) zorgt voor permeabiliteit van de bloedvaten ('lekkende vaten') via ontregeling van het endothelium, het weefsel waarmee de bloedvaten is bekleed. Lekkend vaatweefsel maakt het mogelijk dat deeltjes van het de niercellen in het bloed terechtkomen.

De deeltjes worden vervolgens aan Platelet Factor 4 (PF4) gebonden. Er ontstaan zo complexen die door Immunoglobuline-antilichamen (IgG-Ab) worden herkend. B-cellen zonder actieve herinneringen, marginale B-cellen, produceren anti-PF4-antilichamen. De PF4-complexen zetten tegelijkertijd het complementsysteem in gang. Anafylactische factoren van het complementsysteem zijn C3a en C5a. "Anafylatoxinen" C3a en C5a zijn complementfactoren die ontstekingsreactie verergeren.

De antilichamen en PF4 reageren met neutrofielen, wat voor vorming van NETs (Neutrophil Extracellular Traps) zorgt. NETs binden PF4. De Fcy-receptor op bloedplaatjes, B-cellen en neutrofielen activeert neutrofielen, bloedplaatjes, endotheelcellen (ECs), monocyten en macrofagen. NETs vergroten de pro-trombotische toestand en al deze mechanismen gezamenlijk zorgen voor trombose (Towards Understanding ChAdOx1 nCoV-19 Vaccine-Induced Immune Thrombotic Thrombocytopenia (VITT), Versie 1, 20 april 2021).

Investeer in gepurificeerde Oxford-vaccins
Wat bovendien duidelijk is: de ernstige bijwerkingen worden níet veroorzaakt door de Spike-proteïne van SARS-CoV-2 in het vaccin. De niercellijn en EDTA moeten uit het vaccin gezuiverd worden. Er is nu een smet geworpen op de vectorvaccins, terwijl met het belangrijkste onderdeel (de Spike) niets mis is. Helaas wordt bijna 10 jaar aan onderzoek dat in het Oxford-vaccin is gestoken, nu genegeerd. Anders dan de volksmond luidt, is AstraZeneca niet een geheel nieuw vaccin, maar is dit vaccin het resultaat van langdurig onderzoek naar MERS dat is geïnvesteerd in de bestrijding van SARS-CoV-2.

Implicaties
Het onderzoek van Greinacher et al. is een preprint. Greinacher is echter de expert op het gebied van onderzoek naar Heparine-Geïnduceerde Trombocytopenie (HIT), anti-PF4/Heparine-complex-antilichamen en "Pseudo-HIT" (verschijningsvormen van trombocytopenie die niet door toediening van heparine worden veroorzaakt). In de afgelopen 20 jaar zijn door Greinacher en Warkentin baanbrekende onderzoeken gepubliceerd.

De voorlopige onderzoeksresultaten moeten met voorzichtigheid worden betracht, maar maken het volgende duidelijk:
- De ernstige bijwerkingen ná toediening van COVID-vaccins kunnen worden geassocieerd met resten van niercellijnen en EDTA;
- Van EDTA, ethyleen, is bekend dat deze stof voor permeabiliteit van het vaatweefsel zorgt;
- EDTA vergemakkelijkt de opname van resten van niercellijnen uit het COVID-vaccin;
- De deeltjes die vrijkomen, worden door Platelet Factor 4 gebonden. IgG-antilichamen herkennen de complexen die hierbij ontstaan;
- Marginale B-cellen produceren anti-PF4-antilichamen. De aggregatie van bloedplaatjes en binding van bloedplaatjes aan anti-PF4-antilichamen resulteert in trombocytopenie;
- Stimulatie van het complementsysteem, overactivering van bloedplaatjes en de vorming van NETs zorgen voor een trombotische staat.

Hoe kan dit worden opgelost?
1. Als bij een patiënt met trombocytopenie door het COVID-vaccin, sprake is van een geschiedenis met HIT, zijn Dabigatran en Rivaroxaban mogelijke behandelopties. ODSH (ongesulfeerde heparine) gaat de binding van PF4/Heparine-complex aan bloedplaatjes tegen en voorkomt binding van anti-PF4/Heparine-antilichamen;
2. EDTA en niercellijnen dienen te worden gezuiverd uit het ChAdOx1 nCoV-19-vaccin.

Het "ongebruikelijke" karakter van Heparine-geïnduceerde trombocytopenie (HIT) deel I: Platelet Factor 4 (PF4)/Heparine-complexen en "pseudo-HIT"

Wat is HIT?
Heparine-geïnduceerde trombocytopenie wordt gedefinieerd als een daling in het aantal bloedplaatjes van 50% of meer. HIT treedt meestal binnen 5-10 dagen na toediening van heparine op. Type I HIT komt door niet-immuungerelateerde activering van bloedplaatjes. Type I verloopt meestal niet ernstig. Type II HIT komt door activering van bloedplaatjes door het immuunsysteem (Greinacher, in: Platelets Fourth Edition, 2019). De binding van HIT-antilichamen aan bloedplaatjes zorgt voor overactivering van bloedplaatjes, waarbij trombine wordt gegenereerd. Dit mechanisme kan trombose veroorzaken.

De inaccuratie van "HIT": soms treedt HIT al op vóórdat heparine is toegediend
Er wordt terughoudend omgegaan met het voorschrijven van heparinederivaten in het geval een bloedstollingsstoornis voldoet aan de belangrijkste kenmerken van HIT. Het probleem met de diagnose "HIT", is dat HIT niet altijd HIT is. Al meer dan twintig jaar wordt in de literatuur met regelmaat gesproken van gevallen van "pseudo-HIT". Bij een échte, klassieke HIT ontwikkelt de patiënt een tekort aan bloedplaatjes na toediening van heparine. Soms heeft de patiënt niet eerder heparine ontvangen, waardoor eigenlijk niet van een "klassieke HIT" kan worden gesproken. Toch is het onderscheid van belang voor het bepalen van het juiste antistollingsbeleid. De toediening van heparine zou de situatie namelijk erger maken: door meer bloedplaatjes te activeren, wordt meer trombine aangemaakt, met bloedstolsels en het risico op een embolie tot gevolg.

Heparine-geïnduceerde trombocytopenie (HIT) wordt veroorzaakt door de activering van bloedplaatjes in reactie op Immunoglobuline G-antilichamen (IgG-antilichamen). De IgG-antilichamen herkennen complexen van Platelet Factor 4 (PF4), die zich binden aan heparine of negatief geladen polymeren, "polyanions". De chemokine Platelet Factor 4 (ook wel CXCL4) komt vrij tijdens de activering van bloedplaatjes. HIT Immunoglobuline-antilichamen (IgG Ab) activeren bloedplaatjes. Alléén IgG-antilichamen kunnen binden aan FcgRII-receptoren op bloedplaatjes. Het Fab-gedeelte van HIT-IgG-antilichamen bindt aan FP4-heparine en het Fc-gedeelte van HIT-IgG verbindt zich met de FcRII-receptor op de bloedplaatjes. Dit mechanisme stimuleert bloedplaatjesaggregatie en vrijgekomen PF4 bindt nog meer heparine, om vervolgens meer antigenen te vormen op de bloedplaatjes (Heparin-induced thrombocytopenia: new evidence for the dynamic binding of purified anti-PF4-heparin antibodies to platelets and resultant platelet activation, Blood: Hemostasis, Thrombosis and Vascular Biology Vol. 96, Number 1, 1 juli 2000).

Het stellen van de diagnose "HIT" gebeurt nadat het testen op heparine-afhankelijke, bloedplaatjesactiverende antilichamen die PF4/heparinecomplexen (PF4/H) herkennen, een positieve uitslag geeft. Dit is een functioneel assay. Het criterium is dat het assay (de test) zowel PF4 als activering van bloedplaatjes vaststelt. HIT-antilichamen hebben de eigenschap om bloedplaatjes te activeren en te binden aan PF4/heparinecomplexen. De complexiteit hierbij is dat een positieve test op PF4/H en HIT-antilichamen, gelijkenis vertoont met de detectie van het Antifosfolipide Antilichaamsyndroom (APS) en met de detectie van uitsluitend anti-PF4-antilichamen (Antiphospholipid and anti-PF4 antibodies: an association affecting anti-PF4/heparin assay analysis, Journal of Thrombosis and Haemostasis Vol. 7, Issue 7, Juli 2009). 

Sensitisatie: herkenning van antigenen na eerder doorgemaakte infecties
De anti-PF4/heparine-complex-immuunreactie komt veelvuldig voor in de chirurgische context: in 75% van de patiënten die een hartoperatie ondergaat, worden anti-PF4/H-antilichamen gemeten binnen 1 tot 2 weken na de operatie.

Het ongebruikelijke aan HIT is dat patiënten anti-PF4/H-IgG-antilichamen aanmaken binnen 4 dagen na een eerste toediening van heparine. Er moet dus sprake zijn van pre-immunisatie ten opzichte van PF4/heparine (Arepally, Nothing typical about HIT, Blood: Inside Blood Vol. 113, Issue 20, 14 mei 2009). Dat kan worden geïllustreerd aan de hand van mondbacteriën. Een zeer oud, misschien wel rudimentair mechanisme van de mens is om overdreven met anti-PF4-H-antilichamen te reageren op bacteriële infecties. PF4 bindt aan aërobe mondbacteriën, waardoor dezelfde antigenen worden ontwikkeld als bij PF4/Heparine-complexen. Eerder doorgemaakte tandvleesinfecties zorgen ervoor dat PF4 wordt herkend door HIT-antilichamen. Tandvleesontstekingen roepen anti-PF4/H-antilichamen op die bij een volgende infectie of operatie zorgen voor herkenning, "sensitisatie". Antigenen tegen PF4/Heparine-complexen die van nature in mensen voorkomen, zijn bovendien in staat om een breed spectrum aan bacteriën te herkennen.

Bij een verdenking van HIT wordt toediening van hoge doses heparine afgeraden om de volgende reden. Ongefractioneerde heparine (UFH) kan zich binden aan PF4/H-complexen. Het risico is dat een PF4/HIT-antigen ontstaat. Daarentegen hebben polysaccharide-anticoagulanten zoals Fondaparinux wél de neiging om anti-PF4/H-antilichamen op te roepen, maar niet om deze te binden aan PF4-complexen. Daarmee wordt HIT vermeden.

Greinacher & Warkentin, 2009
Een studie van Greinacher (de professor die het verband tussen de COVID-vaccins en trombotische trombocytopenie recentelijke aantoonde) uit 2009 toont aan dat de immuunreactie tegen PF4/heparinecomplexen verschilt van "klassieke" immuunreacties, in die zin dat het géén typische primaire immuunreactie is, waarbij in eerste instantie IgM antilichamen worden aangemaakt, gevolgd door een latere immuunrespons met IgG. Anders dan bij een typische primaire immuunrespons, wordt op dag 6 al een hoog niveau van IgG waargenomen. De reactie met antilichamen neemt snel af, zelfs bij toediening van heparine aan gevallen die kunnen worden getypeerd als "HIT". Dit maakt een typische secundaire immuunrespons onwaarschijnlijk.

Er worden meerdere verklaringen aangedragen. De ontwikkeling van antilichamen tegen PF4/heparine-complexen kan het resultaat zijn van een immuunreactie die niet afhankelijk is van T-cellen. In dat geval zouden B-cellen gestimuleerd worden door PF4/heparine-antigeen-complexen. Dit komt voor bij reacties op virussen die een repetitief patroon (van epitopen) hebben. Repetitieve patronen roepen een B-celreactie op zonder dat sprake is van activering van T-geheugencellen. De immuunrespons kan worden opgeroepen door eerdere blootstelling van PF aan glycosaminoglycanen, lange suikerketens die voorkomen in bindweefsel, kraakbeen en botten. Deze ketens worden normaal gesproken afgebroken om opstapeling van glycosaminoglycanen te voorkomen. Nog een factor die bijdraagt aan immunisering is hiervoor genoemd: dat zijn grote chirurgische ingrepen. Bij grote medische operaties worden bloedplaatjes geactiveerd, die voor ontwikkeling van lange complexen van PF4/heparine zorgen. In reactie op lange complexen van PF4/H, worden ook B-celreacties opgeroepen, onafhankelijk van T-geheugencellen.

Marginale B-cellen: B-cellen van het profiel "geen actieve herinnering"
Toch moet er een vorm van "geheugen" betrokken zijn de bij vorming van antilichamen tegen PF4/H. Pasgeborenen ontwikkelen na toediening van heparine, géén anti-PF4/H-complex-antilichamen. Dit betekent dat de immunisatie door heparine laag is bij pasgeborenen. In tegenstelling tot het "getrainde" immuunsysteem, is het immuunsysteem van pasgeborenen nog naïef. Een verklaring is dat "marginale" B-cellen, B-cellen zonder actieve herinneringen, gestimuleerd worden door de clustering van PF4 in reactie op bijvoorbeeld ontstekingen of zware operaties. De marginale B-cellen hebben géén actieve herinnering, maar worden geactiveerd door PF4/H-clusters en een ontstekingsreactie. Dit type B-cel, zonder actieve herinneringen, raakt binnen korte tijd betrokken bij de ontwikkeling van IgG-antilichamen, waarbij de marginale B-cellen ook binnen korte tijd weer inactief raken (Greinacher, Warkentin et al., The temporal profile of the anti-PF4/heparin immune response, Blood: Thrombosis and Haemostasis Vol. 113, Issue 20, 14 mei 2009). 

Anti-PF4/Heparine-antilichamen verdwijnen in de loop van 3 maanden, omdat géén geheugen-B-cellen met PF4/H-specifiteit worden aangemaakt. Omdat ze geen actieve herinnering hebben, hebben marginale B-cellen een tweede stimulus nodig om PF4/H-antilichamen van het type IgG te stimuleren. Referentie aan de studie over tandvleesontstekingen en het later optreden van PF4/Heparine-antilichamen door een tweede stimulus, bevestigt dit (Association with natural anti-platelet factor 4/heparin antibodies with periodontal disease, Blood: Platelets and Thrombopoiesis Vol. 118, Issue 5, 4 augustus 2011).

 

[ pharmacovigilance 3 ] COVID-vectorvaccins en trombose & trombocytopenie: PF4 [automated updates]

Terugblik
1. Over het causaal verband tussen de AstraZeneca-vaccins en trombose kan pas iets zinnigs worden gezegd, als de case reports worden gepubliceerd (over de noodzaak van pharmacovigilance) (16 maart 2021);
2. [Pharmacovigilance] Addressing the causality question of thrombosis and thrombocytopenia and the AstraZeneca COVID vaccine is necessary (18 maart 2021);
3. [update pharmacovigilance] COVID-vectorvaccins en het risico op trombose of trombocytopenie: stel beleid op ter behandeling van ernstige bijwerkingen ;

Pharmacovigilance is een treffende term voor het voorzorgsprincipe bij de toepassing van medische behandelingen. Het voorzorgsprincipe brengt onder meer mee dat farmaceuten in de bijsluiter dienen te waarschuwen voor mogelijke (ernstige) bijwerkingen van een medicijn. Het voorzorgsprincipe houdt ook in dat het verband tussen een medicijn/vaccin en ernstige bijwerkingen die zich hebben voorgedaan, dient te worden onderzocht. Het vaststellen van het causaal verband tussen een medicijn/vaccin en ernstige bijwerkingen dient ertoe om specifieke risico's in de bijsluiter te kunnen vermelden en om de juiste behandeling te vinden om deze bijwerkingen tegen te gaan.

In het bericht "COVID-vectorvaccins en het risico op trombose of trombocytopenie: stel beleid op ter behandeling van ernstige bijwerkingen" meldde ik dat in een kleine studie van 5 patiënten die ná ontvangst van het AstraZeneca-vaccin, trombose en trombocytopenie ontwikkelden, werd vastgesteld dat alle vijf patiënten antilichamen tegen Platelet Factor 4 (PF4, bloedplaatjesfactor 4) hadden aangemaakt. De meest recente case reports bevestigen dit beeld in de meeste, maar niet alle gevallen.

Platelet Factor 4: een gemene deler in de meeste, maar niet alle gevallen
Onlangs is de meest recente case study naar trombose en trombocytopenie ná vaccinatie met AstraZeneca (ChAdOx1 nCoV-19) gepubliceerd. Van de 23 onderzochte patiënten werden er maar liefst 22 positief getest op de ontwikkeling van antilichamen tegen Platelet Factor 4 (PF4). Anti-PF4-antilichamen zijn in géén van de gevallen gerelateerd aan het gebruik van heparine. Uit voorzorg wordt heparine vermeden en worden andere anticoagulanten, zoals Argatroban, Danaparoid, Fondaparinux of directe oraal toegediende anticoagulanten gegeven. Vroege toediening van intraveneuze immunoglobuline (IVIG) wordt in een aantal gevallen als een succesvolle behandeling beschouwd (Pathologic Antibodies to Platelet Factor 4 after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination, NEJM 2021).

Een overeenkomstige bevinding is gedaan in een case report over de ontwikkeling van trombotische trombocytopenie na ontvangst van het Janssen-vaccin (Ad26.COV2.S). Net als het AstraZeneca-vaccin, is het Janssen-vaccin een niet-replicerend vectorvaccin op basis van een adenovirus (Thrombotic Thrombocytopenia after Ad26.COV2.S Vaccination, NEJM 2021). 

Opvallend
Een case report meldt de ontwikkeling van trombose in de bovenste oogader (SOVT), een beroerte en trombocytopenie, 10 dagen na vaccinatie met het AstraZeneca-vaccin. In tegenstelling tot de hiervoor genoemde gevallen, werden géén antilichamen tegen PF4 gemeten. De test op antilichamen tegen PF4 werd afgenomen op dag 4 ná toediening van heparine. Om de trombotische trombocytopenie te behandelen, werden intraveneuze Dexamethason, levetiracetam en lacosamide voorgeschreven. Op 8 dagen na opname in het ziekenhuis werd phenprocoumon als anticoagulant voorgeschreven. Na 26 dagen is de patiënt uit het ziekenhuis ontslagen (Bilateral superior ophthalmic vein thrombosis, ischaemic stroke and immune thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 vaccination, Lancet Clinical Picture 2021). 

Het meest opvallende contrast met de case reports in NEJM is een case report van de Lancet in 2021. In dit geval wordt niet gemeld of de patiënt op antilichamen tegen PF4 is onderzocht. Blijkbaar is in het geheel géén PF4-antilichamen-assay afgenomen. In tegenstelling tot de andere gevallen, wordt in deze casus de dosis heparine opgeschroefd van een lage dosis LMWH naar een therapeutische dosis heparine. Het doel is om anti-Factor Xa-activiteit te bereiken. Deze aanpak blijkt succesvol. Na 12 dagen werd de LMWH vervangen door dabigatran (Pulmonary embolism and thrombocytopenia following ChAdOx1 vaccination, Lancet Clinical Picture 2021).

Immunotrombocytopenie (ITP) na ontvangst van een COVID-RNA-vaccin
In "Journal of Blood Medicine" is de case report geplaatst van een geval van ernstige immunotrombocytopenie, die enkele uren ná ontvangst van het RNA-COVID-vaccin van Moderna werd ontwikkeld. De patiënt reageerde niet op een initiële dosis Dexamethason, IVIG, rituximab, methylprednisolon en romiplostim, maar wel op een tweede dosis romiplostim en corticosteroïden. Een trombopoietin-receptorantagonist (TPO-RA) wordt aanbevolen, omdat deze níet de gewenste immuunreactie onderdrukken. TPO-RA moet wel zeer selectief worden gegeven, omdat deze het risico op trombose vergroot (Severe, Refractory Immune Thrombocytopenia Occurring After SARS-CoV-2 Vaccine, Journal of Blood Medicine 2021; 12: 221-224).

Wordt vervolgd
De gemene deler van de meeste gevallen van ernstige bijwerkingen na ontvangst van een COVID-vaccin op basis van een vector (de drager, een virus) is bekend, dat is Platelet Factor 4. In het overgrote deel van de gemelde ernstige bijwerkingen ná vaccinatie met een vectorvaccin, ontwikkelden de getroffenen anti-PF4-antilichamen. In géén van de case studies worden antilichamen tegen de Spike-eiwitten van het vaccin (de S-proteïne van het virus SARS-CoV-2) waargenomen. De ernstige bijwerkingen kunnen dus worden verklaard door het vectorvirus (= de drager) en/of één van de overige bestanddelen van het vaccin. Bij ieder vaccin dat over één van deze eigenschappen beschikt, kunnen de hiervoor besproken bijwerkingen optreden; het ligt er dus niet aan, dat het een COVID-vaccin is.

Het causaal verband tussen het vaccin en de ernstige, zeer specifieke bijwerkingen, is daarmee deels vastgesteld. Wat moet worden onderzocht, is waarom bij een klein deel van de gevaccineerde populatie deze anti-PF4-antilichamen worden gevormd in reactie op het vaccin. Met deze onderzoeksvraag kan nog specifieker worden gezocht naar de behandeling van ernstige bijwerkingen.

Het is niet nodig om AstraZeneca en Janssen (Johnson & Johnson) definitief af te schrijven, omdat deze vaccins het eerst werden geassocieerd met Trombotische Trombocytopenie (trombose + een ernstig tekort aan bloedplaatjes). Wat wél nodig is, is dat Nederland een richtlijn ter behandeling en bestrijding van ernstige bijwerkingen tengevolge van COVID-vaccins invoert en deze zo snel mogelijk in praktijk brengt. Enkele succesvolle behandelingen heb ik hiervoor genoemd in de bespreking van de verschillende casus. Het Nederlandse beleid wordt gekenmerkt door uitstel, chaos en vertraging, terwijl het vaccinatieprogramma óók inclusief AstraZeneca en Janssen vlot door kan stromen als de richtlijnen nu eens paraat zouden zijn.

Juridische mogelijkheden voor de aanpak van woonoverlast door huurders met een ernstige psychiatrische achtergrond

Overlast door huurders met een psychiatrische achtergrond is géén burenconflict en vergt derhalve een speciale aanpak
Het is van belang om overlast door huurders met een ernstige psychiatrische achtergrond niet te typeren als 'burenconflict', omdat daarmee de aard van het probleem wordt miskend. Overlast door ernstige psychiatrische problematiek vraagt een gespecialiseerde aanpak en andere maatregelen dan een conflict tussen twee partijen. Door uit te gaan van een conflictsituatie, wordt vaak zonder enig effect (vrijwillige) buurtbemiddeling of professionele mediation ingezet. Hiermee wordt afgeleid van het feit dat de gemeente, politiekorps en woningcorporatie de verantwoordelijkheid dragen om het huurderschap van bewoners met een psychiatrische achtergrond te laten verlopen zonder verstoring van het woongenot van de andere huurders. Om een nog andere reden kan professionele mediation noch bemiddeling door een onprofessionele "bemiddelaar" worden toegepast: in het geval van een psychiatrische aandoening is een contra-indicatie gegeven voor mediation. Dit wordt bevestigd in de Bijlage Aanpak woonoverlast en verloedering van de Inspectie van het Ministerie van Infrastructuur en Milieu, p. 96.

In dit bericht bespreek ik de juridische mogelijkheden om woonoverlast door psychiatrisch patiënten aan te pakken. Woonoverlast door huurders met een ernstige psychiatrische achtergrond vergt een speciale aanpak en dient niet door de corporatie, die verantwoordelijk is voor de plaatsing van "bijzondere doelgroepen" en het eerste aanspreekpunt is voor omwonenden van huurders met een psychiatrische achtergrond, te worden weggewuifd. 

Enquêtes onder omwonenden afnemen is geen manier om de overlast te bestrijden
In de situatie die op 6 december 2019 in het AD werd beschreven, heeft een woningcorporatie een enquête gestuurd om huurders van het complex te vragen of zij ook nachtelijke overlast ondervinden van hun buurman. Zo'n onderzoek is een onjuiste manier om overlast aan te pakken. Deze enquêtes ontberen niet alleen een formeel en juridisch aanvaardbaar karakter, de vraagstelling is niet houdbaar. In de eerste plaats gaat het om suggestieve vraagstellingen en de uitkomst van het onderzoek kan worden vervuild door omwonenden die verder van de overlastgever zijn verwijderd te ondervragen.

In de tweede plaats zullen de ondervraagden niet altijd hun ervaringen durven delen, omdat het risico bestaat dat een woningcorporatie de gegevens van de ondervraagden aan de overlastgever mededeelt in één van de modelbrieven uit de landelijke Handreiking aanpak woonoverlast en verloedering. In de derde plaats is het houden van een enquête een schijnoplossing in de aanpak van woonoverlast. Zoals gezegd, is de woningcorporatie het aanspreekpunt en de  instantie die verantwoordelijk is voor het beëindigen van de overlast, voor dossieropbouw en het ontwikkelen van beleid om overlast te voorkomen en te bestrijden.

Verantwoordelijkheden per instantie
De taakverdeling over de instanties die (woon)overlast dienen te bestrijden, is te vinden in de 'Handreiking aanpak woonoverlast en verloedering' van de Inspectie, p. 11.
De gemeente kan zich niet achter andere organen/instanties verschuilen, want de gemeente heeft als beheerder van de openbare ruimte de regie in het voorkomen en bestrijden van woonoverlast. Andere instanties, waaronder de woningcorporatie en de politie, hebben een medeverantwoordelijkheid, maar de eindverantwoordelijkheid ligt bij de gemeente ('Handreiking aanpak woonoverlast en verloedering', Inspectie, p. 104). Het College van Burgemeester en Wethouders is verantwoordelijk voor de handhaving van de openbare orde en veiligheid en dient ter zake van deze taakstelling ernstige woonoverlast via de bestuursrechtelijke weg te bestrijden. De gemeenten hebben de regiefunctie in de aanpak van woonoverlast door psychiatrisch patiënten ('Zelfstandig wonen voor bijzondere doelgroepen', Corporatiehandreiking voor huisvesting van mensen met psychiatrische problemen, Aedes-Actiz Kenniscentrum Wonen-Zorg, p. 3).

De woningcorporatie heeft géén bestuursrechtelijke macht of middelen. De woningcorporatie heeft geen andere mogelijkheid dan overlast via de civielrechtelijke weg te bestrijden. Woningcorporaties zijn belast met de verplichting om ongestoord woongenot te waarborgen. De woningcorporatie dient de overlastgever te wijzen op zijn verplichting zich als een goed huurder te gedragen. De woningcorporatie is verantwoordelijk voor accurate dossieropbouw om de beleidsbehoefte per geval te kunnen bepalen (Handreiking aanpak woonoverlast, Inspectie, p. 15 en 62). Huurders moeten één aanspreekpunt hebben om woonoverlast te melden (Handreiking aanpak woonoverlast, Inspectie, p. 16).

De politie heeft geen regiefunctie, maar neemt wel deel aan de 'lokale driehoek' met het Openbaar Ministerie en de gemeente. De politie is belast met toezicht en handhaving ('Aanpak woonoverlast en verloedering', Handreiking en Bijlagen, Inspectie Ministerie van Infrastructuur en Milieu, p. 26). De politie-zorgcoördinator is verantwoordelijk voor het bewerkstelligen dat de patiënt bij de juiste zorgverlener terechtkomt.

Juridische middelen
Afhankelijk van de ernst van de woonoverlast, kunnen niet-juridische en juridische middelen al dan niet gezamenlijk worden ingezet om op te treden tegen de overlast. Ik licht enkele juridische middelen toe. De vermelding is niet uitputtend, maar geeft aan welke mogelijkheden burgers hebben om woonoverlast door psychiatrisch patiënten aan te laten pakken.

1. Civielrechtelijke aanpak van woonoverlast 
De huurder dient zich rekenschap te geven van goed huurderschap (art. 7:213 BW). De huurder die woonoverlast veroorzaakt, gedraagt zich niet conform art. 7:213 BW. Aanhoudende, ernstige woonoverlast die wordt veroorzaakt door de psychiatrisch patiënt, kan aanleiding zijn om een civiele procedure tot ontbinding of beëindiging van de overeenkomst te starten. De verhuurder kan, ter preventie van woonoverlast, voorafgaand aan de sluiting van de overeenkomst voorwaarden bedingen waaraan de huurder zich dient te houden. De rechter kan een veroordeling tot de door de verhuurder gestelde voorwaarden geven (art. 3:296 BW). Het niet naleven van deze voorwaarden levert wanprestatie op en kan, na de rechterlijke toetsing van de voorwaarden aan artt. 3:40, 6:236, 6:237, 6:233a en 6:248 BW, tot ontbinding van de overeenkomst leiden. Wordt de woning van de overlastveroorzaker op de voet van art. 174a van de Gemeentewet gesloten wegens verstoring van de openbare orde, dan kan de verhuurder de overeenkomst ontbinden op grond van art. 7:231 lid 2 BW.

De slachtoffers kunnen de civiele rechter verzoeken om een gedragsaanwijzing op te leggen aan de overlastveroorzaker op grond van art. 5:37 BW. Zowel strijd met de wettelijke verplichtingen van de verhuurder als overtreding van de burenrechtelijke gedragsaanwijzing levert een onrechtmatige daad op (art. 6:162 BW). De rechter kan een dwangsom verbinden aan de opgelegde gedragsaanwijzing. Bij het bespelen van muziekinstrumenten na 22:00 en/of de overtreding van het verbod om de buren uit te schelden, verbeurt de overlastgever een dwangsom. Hetzelfde geldt wanneer de civiele rechter een contact- en gebiedsverbod heeft opgelegd en de overlastgever dit verbod schendt.

Het treffen van maatregelen om woonoverlast te beëindigen volgt uit de verplichting van de verhuurder om zich als een goed verhuurder te gedragen. Het ontkennen van de klachten of de melding van signalen van huurders die slachtoffer zijn van woonoverlast door psychiatrisch patiënten, is niet conform het goed verhuurderschap. Het niet-nakomen van de verplichting van de verhuurder om als goed verhuurder de woonoverlast te beëindigen, leidt voor de slachtoffers van de woonoverlast tot recht op schadevergoeding (art. 7:208 BW).

2. Bestuursrechtelijke aanpak van woonoverlast
Om op te treden tegen overlast, kan de gemeente (ter handhaving van de Algemeen Plaatselijke Verordening) op grond van art. 125 Gemeentewet en artt. 5:22 en 5:32 Algemene wet bestuursrecht (awb) een last onder bestuursdwang of een last onder dwangsom opleggen aan de overlastgever.

Bij ernstige overlast, waaronder bedreiging van omwonenden wordt begrepen, kan de burgemeester op grond van de wet Victoria (art. 171a Gemeentewet) overgaan tot sluiting van de woning. Geluidsoverlast is géén zelfstandige grond voor uitvoering van de wet Victoria. Een opeenstapeling van overtredingen van de Woningwet, waaronder het veroorzaken van vervuiling en verpaupering, is eveneens een grond voor het sluiten van de woning van de overlastgever (art. 17 Woningwet).

3. Strafrechtelijke aanpak van woonoverlast
3.1 Geluidsoverlast en verpaupering
De mogelijkheden om woonoverlast strafrechtelijk aan te pakken, variëren naar de aard van de overlast. De overlastgever kan worden vervolgd voor het veroorzaken van nachtelijke geluidsoverlast (art. 431 Sr). Verpaupering en vervuiling kunnen strafrechtelijk worden bestreden door de overlastgever te vervolgen voor de overtreding van de Wet Milieubeheer, de Woningwet en de Wet ruimtelijke ordening. Voor de overtreding van een APV kan de overlastgever strafrechtelijk worden vervolgd.

3.2 Aanpak huisvredebreuk
De overlastgever mag niet zomaar uw erf betreden. Doet hij dit wel, sommeer de overlastgevende persoon om zich te verwijderen. Weigert hij om uw woonerf te verlaten, dan maakt hij zich schuldig aan huisvredebreuk (art. 138 Sr). Gaat de huisvredebreuk gepaard met dreigementen door de overlastgever, dan wordt de strafbaarheid met een derde verhoogd (art. 138 lid 3 Sr). 

3.3 Bedreiging en laster
De overlastgever kan worden vervolgd voor bedreiging (art. 284 Sr). Bedreiging en/of afpersing is een klachtdelict: u zult persoonlijk aangifte moeten doen van bedreiging door de overlastgever. Verspreidt de overlastgever laster over u, dan kan de overlastgever worden vervolgd op grond van art. 262 Sr. U dient erop te letten dat laster van een geheel andere aard is dan smaad. Smaad is als beschamende berichtgeving bedoelde verspreiding van waarheden over u. Laster is de verspreiding van verzinselen met het doel om u te beschadigen. De intentie is in beide gevallen hetzelfde, maar laster wordt door de overlastveroorzaker volledig uit de duim gezogen. 

4. Bevoegdheden en verantwoordelijkheden van de woningcorporatie
De bevoegdheden van de woningcorporatie zijn beperkt. Anders dan corporaties vaak te kennen geven, zijn woningstichtingen en woningbouwverenigingen níet bevoegd om een huurder uit de woning de zetten. Alleen een rechter is bevoegd om een huurder uit de woning te zetten. Ook een aanwijzing kan niet door de corporatie worden opgelegd, omdat deze bevoegdheid uitsluitend aan de rechter toekomt. Zonder tussenkomst van een rechter kan de verhuurder slechts een vrijwillige aanwijzing overeenkomen met een overlastgevende psychisch "kwetsbare" huurder. De woningcorporatie mag dan niet over deze juridische bevoegdheden beschikken, de verantwoordelijkheden van de woningcorporatie zijn duidelijk bepaald. Ten eerste heeft Aedes de toolkit "Omgaan met verward gedrag: Hulpmiddelen voor medewerkers en leidinggevenden van woningcorporaties" (2018), opgesteld in samenwerking met het Verwey-Jonker Instituut, beschikbaar gesteld voor woningcorporaties.

De woningcorporatie is verantwoordelijk voor het voorleggen van klachten en signalen vanuit de leefomgeving van huurders met een psychiatrische achtergrond, aan de politie-zorgcoördinator (Zelfstandig wonen voor bijzondere doelgroepen, Aedes-Actiz Wonen-Zorg, p. 7). De woningcorporatie is gehouden tot accurate dossieropbouw (Handreiking aanpak woonoverlast, Inspectie, p. 15 en p. 62). Huurders moeten één aanspreekpunt hebben om overlast door een huurder met een psychiatrische achtergrond te melden, dat is de woningcorporatie (Handreiking aanpak woonoverlast, Inspectie, p. 16; Zelfstandig wonen voor bijzondere doelgroepen', Corporatiehandreiking voor huisvesting van mensen met psychiatrische problemen, Aedes-Actiz Kenniscentrum Wonen-Zorg, p. 14-15).

4.1 Als de woningcorporatie de klacht niet naar behoren afhandelt: Commissie Governancecode Woningcorporaties 2020 en de Huurcommissie
De woningcorporatie heeft op grond van de Corporate Governance Code "Governancecode Woningcorporaties 2020" bindende verplichtingen ter uitwerking van de Principes die zijn vastgelegd in de code. Het belang van de huurder dient voorop te worden gesteld (Principe 1). De corporatie is verplicht om klachten van belanghebbenden adequaat, zorgvuldig en respectvol af te handelen (2.5 Governancecode Woningcorporaties 2020). De Governancecode is een bindend juridisch instrument voor medewerkers op alle niveaus van de woningcorporatie; van de plichten die op de medewerkers rusten om transparant, integer en competent te handelen, mag niet worden afgeweken. Als bestuurders van een woningcorporatie niet competent zijn, zijn zij verplicht om (permanente) educatie te volgen.

Een klacht over de niet-naleving van Principe 1 door de woningcorporatie kan worden ingediend bij de Commissie Governancecode Woningcorporaties. Het klachtenformulier is te vinden op de pagina van Aedes (https://www.aedes.nl/artikelen/bedrijfsvoering/governance-en-integriteit/governancecode/verzoek-of-klacht-indienen-bij-commissie-governancecode.html) en dient te worden gericht aan de Commissie in Den Haag. Ook kunnen huurders een klacht indienen bij de landelijke Huurcommissie (zie Huurcommissie: "Klacht over gedragingen verhuurder- voor huurders"). Ter invulling van de richtlijn ADR Consumenten (2013/11/EU) hebben woningcorporaties interne klachtencommissies ingesteld. Indien de woningcorporatie de klacht niet binnen redelijke termijn afhandelt (het permanent in stand laten van een overlastsituatie of andere gebreken in de naleving van de overeenkomst), kan de klacht direct worden ingediend bij de landelijke Huurcommissie, die beoogt de onafhankelijkheid van de procedure te waarborgen.

4.2 Schending van contractuele verplichtingen door de woningcorporatie
Nogmaals dient te worden onderstreept dat de huurder consument is bij een overeenkomst die door de verhuurder naar behoren dient te worden nageleefd. De woningcorporatie die de overlast door een huurder met een psychiatrische achtergrond in stand laat, voldoet niet aan de contractuele verplichting om huurders ongestoord woongenot te garanderen. Dit levert een grond op voor een vordering tot schadevergoeding (art. 7:208 BW).

5. Huisuitzetting van huurders met een psychische stoornis
Jegens overlastgevende huurders met een psychische stoornis wordt door de rechter in het algemeen streng geoordeeld. Ook als de situatie van een psychiatrisch patiënt "verbetert" door medicijngebruik, kan de rechter oordelen dat een huisuitzetting van deze huurder, die andere bewoners bedreigt en uitscheldt en nachtelijke scheldpartijen dient te worden voltooid vanwege het acute karakter van de overlast (Rechtbank Limburg, 30 augustus 2013, ECLI:NL:RBLIM:2013:5265). De psychiatrische aandoening verhindert niet dat de overlast in rechte wordt toegerekend aan de psychisch gestoorde huurder (Rechtbank Overijssel, 10 maart 2017, ECLI:NL:RBOVE:2017:1418).

Conclusie
Het is niet relevant om met de beschuldigende vinger naar de psychiatrisch patiënt te wijzen, niettegenstaande dat de overlastveroorzaker wettelijke en contractuele verplichtingen heeft en zich naar op te leggen gedragsaanwijzingen moet richten.

De juridische mogelijkheden voor de aanpak van ernstige woonoverlast door psychiatrisch patiënten zijn gevarieerd. De woningcorporatie is het eerste aanspreekpunt en deze dient de overlast te bestrijden op basis van de plicht om zich als goed verhuurder te gedragen. Indien de verhuurder zich niet als een goed verhuurder gedraagt en het ongestoord woongenot niet waarborgt, kan de huurder schadevergoeding eisen (art. 7:208 BW). De overlastgever heeft de wettelijke verplichting om zich als een goed huurder (art. 7:213 BW) te gedragen. Op grond van contractuele verplichtingen die volgen uit de wederkerige overeenkomst tussen verhuurder en huurder, kan aan de psychiatrisch patiënt die woonoverlast veroorzaakt, een gedragsaanwijzing worden opgelegd. De rechter kan de overlastgever tot de opgelegde voorwaarden veroordelen (art. 3:296 BW). Het niet-naleven van de voorwaarden door de overlastgever levert wanprestatie op. Bewoners kunnen zelf de gang naar de civiele rechter maken om ervoor te zorgen dat de overlastgever een gedragsaanwijzing opgelegd krijgt (art. 5:37 BW).

Bestuursrechtelijk optreden tegen de overlast is mogelijk; de gemeente kan ter handhaving van een APV een last onder bestuursdwang of een last onder dwangsom opleggen aan de overlastgever. Bij cumulatie van ernstige vormen van overlast, waaronder bedreiging, verpaupering en vervuiling, kan de burgemeester overgaan tot sluiting van de woning. Voor overtredingen van bestuursrechtelijke voorschriften kan de overlastgever strafrechtelijk worden vervolgd.

[update] [ pharmacovigilance 2 ] COVID-vectorvaccins en het risico op trombose of trombocytopenie: stel beleid op ter behandeling van ernstige bijwerkingen

Pharmacovigilance: het voorzorgsprincipe
"De kans is groter dat je door de bliksem wordt getroffen, dan dat je trombose krijgt door het AZ-vaccin". 

Dat soort statistische vergelijkingen zijn volkomen nutteloos. Ze zijn bedoeld om het risico op schade door vaccinatie te relativeren. Ze leiden af van de enige belangrijke vraag:
"Welke specifieke risico's zijn verbonden aan dit vaccin en hoe kunnen die worden bestreden?"

Deze vraag hoort bij het principe van "pharmacovigilance", wat zoveel betekent als: we nemen alle voorzorgsmaatregelen in acht om schade [ernstige bijwerkingen] te voorkomen. Daarvoor móeten juist alle specifieke risico's worden onderkend. In plaats van de vergelijking te trekken met ongelukken, is het dus zaak om het causaal verband tussen het COVID-vaccin en trombose en trombocytopenie te leggen. Ook als de incidentie van ernstige bijwerkingen laag is op het totaal aantal gevaccineerde personen, dient beleid te worden opgesteld om eventuele ernstige bijwerkingen te kunnen behandelen.

Ik heb dit onderwerp eerder besproken in het bericht van 16 maart 2021: "Over het causaal verband tussen de AstraZeneca-vaccins en trombose kan pas iets zinnigs worden gezegd, als de case reports worden gepubliceerd". Daarin stelde ik aan de orde dat de causaliteitsvraag, die kan worden beantwoord aan de hand van de case reports, in het bijzonder van belang is voor het bijwerken van de bijsluiter van het vaccin. Reeds in maart 2021 vermeldde de bijsluiter van het AstraZeneca-COVID-19-vaccin dat voorzichtigheid geboden was bij mensen met een voorgeschiedenis van trombose (zie bijsluiter NL-6654/exp.02-2023), maar dit voorzorgsprincipe was slechts gericht op het voorkomen van blauwe plekken.

Platelet Factor 4
Het is in de case reports bekendgemaakt welke factor ervoor heeft gezorgd dat mensen ná vaccinatie met het AstraZeneca-vaccin (ChAdOx1 COVID-19) trombose of trombocytopenie ontwikkelden. In de studie van NEJM van 9 april 2021 wordt geconcludeerd dat alle vijf patiënten die ernstige klachten kregen na vaccinatie met AstraZeneca, antilichamen tegen factor IV (Platelet Factor 4 of PF4) hadden ontwikkeld (Thrombosis and Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination, NEJM, 9 april 2021). Vier van hen kregen een ernstige hersenbloeding. In één van de patiënten werden ongebruikelijke tromboses waargenomen op een scan. Trombose en trombocytopenie zijn bekende complicaties van COVID en van het eerste SARS-Coronavirus uit 2003. In dit geval gaat het echter om VAED, "Vaccine Associated Enhanced Disease" (Vaccine-associated enhanced disease: Case definition and guidelines for data collection, analysis and presentation of immunization safety data, Europe PMC, Vaccine 23 februari 2021).

Met het publiceren van de case studies is duidelijk geworden welke middelen verbetering kunnen brengen bij trombose en trombocytopenie: dat zijn vroege toediening van intraveneuze immunoglobuline, prednisolon en warfarin.

Ontwikkel een richtlijn om ernstige bijwerkingen van vaccins te bestrijden
Na de gevallen van ernstige trombose en trombocytopenie door vaccinatie met AstraZeneca is internationaal de neiging ontstaan om het vaccin te wantrouwen. Het is niet nodig om AstraZeneca en andere vaccins die op vergelijkbare wijze tot stand zijn gekomen, definitief af te schrijven. In plaats daarvan dienen Nederland en andere landen nu direct een richtlijn te ontwikkelen om de risico's van het vaccin te kunnen bestrijden.

Richtlijnen voor het behandelen van met vaccins geassocieerde trombose en trombocytopenie zijn er nog niet. De internationale "Society of Thrombosis and Haemostasis Research (GTH)" heeft een voorstel voor een richtlijn ter behandeling gepubliceerd. Het testen op antilichamen tegen PF4/heparinecomplexen dient standaard te zijn. Voor de behandeling dienen hoge doses intraveneuze immunoglobuline en toediening van fondaparinux of danaparoid te worden overwogen (Diagnosis and Management of Vaccine-Related Thrombosis Following AstraZeneca COVID-19 Vaccination: Guidance Statement from the GTH, Hämostasoelogie Progress in Homeostasis, 1 april 2021).

Wat moet nog nader worden onderzocht?
Wat niet kon worden vastgesteld op grond van de case studies, zijn de volgende punten:
- Waren de personen die ernstige bijwerkingen kregen ná ontvangst van het AZ-vaccin, al eerder (recentelijk) geïnfecteerd met SARS-Coronavirus-2?;
- Richtten de antilichamen zich uitsluitend tegen Platelet Factor 4, of zijn er ook andere factoren die een heftige reactie met antilichamen oproepen na vaccinatie?;
- Eén van de getroffen patiënten gebruikte hormoonsuppletie. Verhoogt het gebruik van anticonceptie het risico op trombose na toediening van het vaccin?

Concluderend
Laat de vergelijkingen met vliegtuigongelukken of blikseminslag voor wat ze zijn. Zulke relativeringen dragen nooit bij aan een oplossing. Slechts één vraag dient centraal te worden gesteld:

"Wat is het causaal verband tussen het vaccin en de bijwerkingen?"

Die causaliteitsvraag is van belang voor de ontwikkeling van beleid gericht op het voorkomen van ernstige bijwerkingen. De case studies die op 9 april 2021 zijn gepubliceerd, dragen bij aan het vinden van de juiste behandeling voor het voorkomen van "VAES", ofwel met het vaccin geassocieerde complicaties. Er is geen reden om AstraZeneca en andere COVID-vaccins af te schrijven. In plaats daarvan moet het voorzorgsprincipe ("pharmacovigilance") worden gehanteerd om VAES te voorkomen. Het is tijd dat Nederland en andere landen een richtlijn ontwikkelen voor de behandeling van trombose en trombocytopenie die ontstaan na toediening van de COVID-vaccins.

The COVID Collection: Long COVID, Mitochondrial Dysfunction, Molecular Mimicry and hyperferritinemia

Welcome to my updated Library of SARS-CoV-2/ COVID-19 Research Articles! The COVID Collection is my hand-picked collection of verified and critically reviewed research papers. This Collection focuses on Long COVID/Post COVID Syndrome, mitochondrial dysfunction and molecular mimicry.

ACE2 Gateway
ACE2: the molecular doorway to SARS-CoV-2, Cell & Bioscience 2020;10: 148;
Induced dysregulation of ACE2 by SARS-CoV-2 plays a key role in COVID-19 severity, Biomedical Pharmacotherapy 2021 May; 137;
Inflammation Triggered by SARS-CoV-2 and ACE2 Augment Drives Multiple Organ Failure (MOF) of Severe COVID-19: Molecular Mechanisms and Implications, Inflammation 2021;44(1);

Antibodies against the prefusion Spike protein
Longitudinal antibody repertoire in "mild" versus "severe" COVID-19 patients reveals immune markers associated with disease severity and resolution, Science Advances Vol. 7, no. 10, 3 March 2021;

Autophagy
Coronavirus interactions with the cellular autophagy machinery, Autophagy 2020; 16(12);
The Roles of Ubiquitin in Mediating Autophagy, Cells 2020 Sep; 9(9): 2025;

Cathepsin L and SARS-CoV inhibition
Inhibitors of cathepsin L prevent SARS coronavirus entry, PNAS 2005 Aug 16; 102(33);
Cathepsin L plays a key role in SARS-CoV-2 infection in humans and humanized mice and is a promising target for new drug development, Signal Transduction and Targeted Therapy 2021; 6:134;

Disease progression
Anatomical and Pathological Observation and Analysis of SARS and COVID-19: Microthrombosis is the Main Cause of Death, Biological Procedures Online 2021; 23: 4;
Evidence of SARS-CoV-2 Replication and Tropism in the Lungs, Airways and Vascular Endothelium of Patients with Fatal COVID-19: An Autopsy Case Series, Journal of Infectious Diseases Vol. 223, Issue 5, 1 March 2021, P752-764;
SARS-CoV-2: a Systemic Infection, Clinical Microbiology Reviews;
Preventing the development of severe COVID-19 by modifying immunothrombosis, Life Sciences 2021 Jan 1; 264;
Discriminating mild from critical COVID-19 by innate and adaptive immune single-cell profiling of bronchoalveolar lavages, Cell Research Vol. 31, 2021;

COVID-19 induces a hyperactive phenotype in circulating platelets, PLOS Biology, February 17, 2021;
Do COVID-19 Infections Result in a Different Form of Secondary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis?, International Journal of Molecular Sciences 2021 Mar; 22(6);
Silent Hypoxemia Leads to Vicious Cycle of Infection, Coagulopathy and Cytokine Storm in COVID-19: Can Prophylactic Oxygen Therapy Prevent It?, Indian Journal of Clinical Biochemistry, 15 March 2021;

EGFR hyperactivity
Overactive Epidermal Growth Factor Signaling Leads to Fibrosis after SARS-CoV Infection, Journal of Virology 2017 Jun 15;91(12): e00182-17;
EGFR-induced cell migration is mediated predominantly by the JAK-STAT pathway in primary esophageal keratinocytes, Gastrointestinal and Liver Physiology Vol. 287, Issue 6, December 2004;

Epithelial Cells and viral entry
Innate Immune Signaling and Proteolytic Pathways in the Resolution of Exacerbation of SARS-CoV-2 in COVID-19: Key Therapeutic Targets?, Frontiers in Immunology 2020; 11;
Alveolar epithelial cell type II as main target of SARS-CoV-2 virus and COVID-19 development via NF-kB pathway deregulation: A physiopathological theory, Medical Hypotheses 2021 Jan; 146;

Fibroproliferative profile in Acute Respiratory Distress Syndrome
The fibroproliferative response in ARDS: mechanisms and clinical significance, European Respiratory Journal 2014; 43: 276-285;

Glycocalyx function (Endothelial Glycocalyx)
Glycocalyx sialic acids regulate Nrf2-mediated signaling by fluid shear stress in endothelial cells, Redox Biology 2021 Jan; 38;
Derangement of the endothelial glycocalyx in sepsis, Journal of Thrombosis and Haemostasis Vol. 17, Issue 2, January 2019;
Histamine H2 receptor activation exacerbates myocardial ischemia/reperfusion injury by disturbing mitochondrial and endothelial function, Basic Research in Cardiology Vol. 108, art. no. 342 (2013);

Hijacking of the host cells
The Global Phosphorylation Landscape of SARS-CoV-2 Infection, Cell 2020 Aug 6; 182(3);

IFN-interference and IFN-interaction
Potential Therapeutic Role of Purinergic Receptors in Cardiovascular Disease Mediated by SARS-CoV-2, Journal of Immunological Research 2020;2020: 8632048;
Synergism of TNF-a and IFN-y Triggers Inflammatory Cell Death, Tissue Damage and Mortality in SARS-CoV-2 Infection and Cytokine Shock Syndromes, Cell Vol. 184, Issue 1, 7 January 2021, p149-168;
ACE2: the molecular doorway to SARS-CoV-2, Cell & Bioscience 2020;10: 148;
Genomic monitoring of SARS-CoV-2 uncovers an Nsp-1 deletion variant that modulates type I Interferon response, Cell Host Microbe 2021 Mar 10; 29(3);
Papain-like protease (pLO) regulates SARS-CoV-2 viral spread and innate immunity (GRL-0617), Nature 2020 Nov 1; 587(7835);

Immunity suppression by SARS-Coronaviruses
The Conserved Coronavirus Macrodomain Promotes Virulence and Suppresses the Innate Immune Response during Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Infection, mBio 2016 Nov-Dec;7(6);
Structural similarity-based prediction of host factors associated with SARS-CoV-2 infection and pathogenesis, Journal of Biomolecular Structure and Dynamics 28 Jan 2021;
ORF6 prevents STAT1 nuclear translocation in response to interferon signaling, thus blocking the expression of interferon stimulated genes (ISGs) that display multiple antiviral activities. Suppresses IFN-beta production possibly by blocking IRF3 nuclear translocation;
Mechanisms of Coronavirus Nsp-1-Mediated Control of Host and Viral Gene Expression, Cells 2021 Feb; 10(2);
The viral protein NSP1 acts as a ribosome gatekeeper for shutting down host translation and fostering SARS-CoV-2 translation, RNA 2021 Mar; 27(3);
An abberant STAT pathway is central to COVID-19, Cell Death & Differentiation 2020 Oct 9;
Structural basis for translational shutdown and immune evasion by the Nsp1 protein of SARS-CoV-2, Science 2020 Sep 4;
Activation and evasion of type I interferon responses by SARS-CoV-2, Nature Communications 2020; 11;
SARS-CoV-2 nsp13, nsp14, nsp15 and ORF6 function as potent interferon antagonists, Emerging Microbes & Infections 2020; 9(1);
SARS-CoV-2 dependence on host pathways, Science Vol. 371, Issue 6532, 26 Feb 2021;

Immune and inflammatory profile
Longitudinal Multi-omics Analyses Identify Responses of Megakaryocytes, Erythroid Cells and Plasmablasts as Hallmarks of Severe COVID-19, Immunity Vol. 53, Issue 6, 15 December 2020;
The pulmonary pathology of COVID-19, Virchows Archiv 2021; 478(1);
Antigen-Specific Adaptive Immunity to SARS-CoV-2 in Acute COVID-19 and Associations with Age and Disease Severity, Cell 2020 Nov 12; 183(4);
The pro-inflammatory cytokines in COVID-19 pathogenesis: what goes wrong?, Microbial Pathogenesis 2021 Apr; 153;
Adaptive immunity to SARS-CoV-2 and COVID-19, Cell Review Vol. 184, Issue 4, P861-880;

SARS-CoV-2 Proteins Exploit Host's Genetic and Epigenetic Mediators for the Annexation of Key Host Signaling Pathways, Frontiers in Molecular Biosciences 2020;7;
SARS-CoV-2 Causes a Different Cytokine Response Compared to Other Cytokine Storm-Causing Respiratory Viruses in Severely Ill Patients, Frontiers in Immunology 2021; 12;

Pyroptotic macrophages stimulate the SARS-CoV-2-associated cytokine storm, Cellular & Molecular Immunology 2021, 19 March 2021;
Targeting pivotal inflammatory pathways in COVID-19: A mechanistic review, European Journal of Pharmacology 2021 Jan 5; 890;
COVID-19 induces a hyperactive phenotype in circulating platelets, PLOS Biology, 17 February 2021;
High dimensional profiling identifies specific immune types along the recovery trajectories of critically ill COVID-19 patients, Cellular and Molecular Life Sciences (2021), 13 March 2021;

Inflammasomes are activated in response to SARS-CoV-2 infection and are associated with COVID-19 severity in patients, (Caspase-1, IL-1beta, IL-18 and NLRP3), JEM 2021 Mar 1; 218(3);
A neutrophil activation signature predicts critical illness and mortality in COVID-19, Blood Advances Vol. 5, Issue 5, March 9 2021;

Iron
COVID-19 as part of the hyperferritinemic syndromes: the role of iron depletion, Immunologic Research 2020; 68(4): 213-224;
COVID-19 gone bad: A new character in the spectrum of the hyperferritinemic syndrome?, Autoimmune Review 2020 Jul; 19(7);
Persisting alterations of iron homeostasis in COVID-19 are associated with non-resolving lung pathologies and poor patients' performance: a prospective observational cohort study, Respiratory Research 2020; 21: 276;
Increased Serum Levels of Hepcidin and Ferritin are Associated with Severity of COVID-19, Medical Science Monitor 2020;26;
Anemia and iron metabolism in COVID-19: a systematic review and meta-analysis, European Journal of Epidemiology 2020;35(8): 763-773;
Severe COVID-19, Another Piece in the Puzzle of the Hyperferritinemic Syndrome. An Immunomodulatory Perspective to Alleviate the Storm, Frontiers in Immunology 2020;11: 1130;
The hyperferritinemic Syndrome: macrophage activation syndrome (MAS), Still's disease, septic shock and catastrophic antiphospholipid syndrome, BMC Medicine 2013; 11: 185;
The Role of Methemoglobin and Carboxyhemoglobin in COVID-19: A Review, Journal of Clinical Medicine 2021 Jan; 10(1): 50;

Kinetensin induction of histamines
ACE2 in the second act of COVID-19 syndrome: Peptide dysregulation and possible correction with oestrogen, Journal of Neuroendocrinology 2021 Feb; 33(2);

Less obvious pathways
Autoinflammatory and autoimmune conditions at the crossroad of COVID-19, Journal of Autoimmunity 2020 Nov; 114 (IL-7 and p53 are important markers);
Lung epithelial cells: therapeutically inducible effectors of antimicrobial defense, Mucosal Immunology 2018 Jan;11(1): 21-34;
Correlation between early plasma Interleukin-37 responses with low inflammatory cytokine levels and benign clincial outcomes in SARS-CoV-2, Journal of Infectious Diseases Vol. 223, Issue 4, 15 February 2021;
Computationally predicted SARS-CoV-2 encoded microRNAs target NFKB, JAK/STAT and TGFB signaling pathways, Gene Rep. 2021 Mar; 22;

Long COVID/Long haulers
Deleterious Outcomes in Long-Hauler COVID-19: The effects of SARS-CoV-2 on the CNS in chronic COVID Syndrome, ACS Chemical Neuroscience 2020 Dec 16;11(24);
SARS-CoV-2 Impact on the Central Nervous System: Are Astrocytes and Microglia Main Players or Merely Bystanders?, ASN Neuro 2020 Jan-Dec; 12;
The SARS-CoV-2 as an instrumental trigger of autoimmunity, Autoimmunity Reviews 2021 Apr; 20(4);
Sustained prothrombotic changes in COVID-19 patients 4 months after hospital discharge, Blood Advances Vol. 5, Issue 3, February 9 2021;

Matrix Metalloproteases- SARS-CoV-interaction
A SARS-CoV-2-human metalloproteome interaction map, J Inorg. Biochem 2021 Jun; 219;

Mitochondrial function
Potential Therapeutic Role of Purinergic Receptors in Cardiovascular Disease Mediated by SARS-CoV-2, Journal of Immunological Research 2020;2020: 8632048;
Inflammation and thrombosis in COVID-19 pathophysiology: proteinase-activated and purinergic receptors as drivers and candidate therapeutic targets, Physiological Reviews Vol. 101, Issue 2, April 2021, P545-567;
Spotlight on vitamin D receptor, lipid metabolism and mitochondria: Some preliminary emerging issues, Molecular and Cellular Endocrinology Vol. 450, 15 July 2017, P24-31;
1α,25-dihydroxyvitamin D3 Regulates Mitochondrial Oxygen Consumption and Dynamics in Human Skeletal Muscle Cells, Journal of Biological Chemistry Vol. 291, Issue 3, 15 January 2016;
Decoding SARS-CoV-2 hijacking of host mitochondria in COVID-19, Cell Physiology Vol. 319, Issue 2, August 2020;
Mitochondrial-targeted ubiquinone (MitoQ): a potential treatment for COVID-19, Medical Hypotheses Vol. 144, November 2020;
Mitochondria Targeted Viral Replication and Survival Strategies- Prospective on SARS-CoV-2, Frontiers in Pharmacology 2020;11;
SARS-CoV-2 and other coronaviruses negatively influence mitochondrial quality control: beneficial effects of melatonin, Pharmacological Therapy, 2021 Aug;224;
Mitochondria as Targets for Endothelial Protection in COVID-19, Frontiers in Physiology, 19 November 2020;
Mitochondria and microbiota dysfunction in COVID-19 pathogenesis, Mitochondrion Vol. 54, September 2020, P1-7;
Picking up a Fight: Fine Tuning Mitochondrial Innate Immune Defenses Against RNA Viruses, Frontiers in Microbiology 2020; 11: 1990;
Mitochondria: In the Cross Fire of SARS-CoV-2 and Immunity, iScience 2020 Oct 23;23(10);
The Conserved Coronavirus Macrodomain Promotes Virulence and Suppresses the Innate Immune Response during Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Infection, mBio 2016 Nov-Dec;7(6);

SARS-CoV-2 infection and thrombotic complications: a narrative review, Journal of Thrombosis and Thrombolysis 2021;
Induced dysregulation of ACE2 by SARS-CoV-2 plays a key role in COVID-19 severity, Biomedical Pharmacotherapy 2021 May; 137;
Antibody-induced procoagulant platelets in severe COVID-19, Platelets and Thrombopoiesis Vol. 137, Issue 8, February 25 2021;
T-Cell Hyperactivation and Paralysis in Severe COVID-19 Infection Revealed by Single-Cell Analysis, Frontiers in Immunology, 08 October 2020;
Dysregulation of Cell Signaling by SARS-CoV-2, Trends in Microbiology Vol. 29, Issue 3, March 2021;

COVID-19, microthromboses, inflammation and platelet activating factor, BioFactors Vol. 46, Issue 6, Nov/Dec 2020;

Molecular Mimicry and Molecular Chaperones
Human molecular chaperones share with SARS-CoV-2 antigenic epitopes potentially capable of eliciting autoimmunity against endothelial cells: possible role of molecular mimicry in COVID-19, Cell Stress Chaperones 2020 Sep; 25(5): 737-741;
Is COVID-19 a proteiform disease, inducing also molecular mimicry phenomena?, Cell Stress Chaperones 2020 May; 25(3): 381-382;
Molecular mimicry may explain multi-organ damage in COVID-19, Autoimmunity Reviews 2020 Aug; 19(8);
Molecular mimicry between SARS-CoV-2 and respiratory pacemaker neurons, Autoimmunity Reviews 2020 Jul; 19(7);
Is molecular mimicry the culprit in the autoimmune haemolytic anaemia affecting patients with COVID-19?, British Journal of Haematology Vol. 190, Issue 2, July 2020;
Does SARS-CoV-2 Trigger Stress-Induced Autoimmunity by Molecular Mimicry? A Hypothesis, Journal of Clinical Medicine 2020 Jul;9(7);

From anti-SARS-CoV-2 Immune Responses to COVID-19 via Molecular Mimicry, Antibodies Journal 2020 Sep;9(3): 33;
The Infectious Origin of the Anti-Phospholipid Syndrome (Molecular Mimicry), Infection and Autoimmunity (Second Edt, Chapter 40), 2015, p681-696;

NLRP3 (inflammasome)
Reduced intracellular antioxidant capacity in platelets contributes to primary immune thrombocytopenia (ITP) via ROS-NLRP3-caspase-1 pathway, Thrombosis Research Vol. 199, March 01, 2021;
Silent Hypoxemia Leads to Vicious Cycle of Infection, Coagulopathy and Cytokine Storm in COVID-19: Can Prophylactic Oxygen Therapy Prevent It?, Indian Journal of Clinical Biochemistry, 15 March 2021;
Heterogenous NLRP3 inflammasome signature in circulating myeloid cells as a biomarker of COVID-19 severity, Blood Advances: Clinical Trials and Observations Vol. 5, Issue 5, March 9, 2021;

Nrf2
Nrf2-interacting nutrients and COVID-19: time for research to develop adaptation strategies, Clinical and Translational Allergy 10, Art. no. 58(2020);
Glycocalyx sialic acids regulate Nrf2-mediated signaling by fluid shear stress in endothelial cells, Redox Biology 2021 Jan; 38;

Open Reading Frames of the SARS-Coronaviruses (ORFs)
SARS-Coronavirus open reading frame-9b suppresses innate immunity by targeting mitochondria and the MAVS/TRAF3/TRAF6 Signalosome, Journal of Immunology Vol. 193, Issue 6, 15 September 2014;
Structural similarity-based prediction of host factors associated with SARS-CoV-2 infection and pathogenesis, Journal of Biomolecular Structure and Dynamics 28 Jan 2021;
Accurate Diagnosis of COVID-19 by a Novel Immunogenic Secreted SARS-CoV-2 ORF8 Protein, mBio 2020 Sep-Oct; 11(5);
Autophagosome maturation stymied by SARS-CoV-2 (ORF3a interferes with Homotypic Fusion and Protein Sorting (HOPS)), Developmental Cell 2021 Feb 22; 56(4);
ORF3a of the COVID-19 virus SARS-CoV-2 blocks HOPS complex-mediated assembly of the SNARE complex required for autolysosome formation, Developmental Cell 2021 Feb 22; 56(4);
The ORF6, ORF8 and nucleocapsid proteins of SARS-CoV-2 inhibit type I inferferon signaling pathway, Virus Research Vol. 286, September 2020;

ROS
Lung epithelial cells: therapeutically inducible effectors of antimicrobial defense, Mucosal Immunology 2018 Jan;11(1): 21-34;

Therapeutic targets
D-Limonene is a Potential Monoterpene to Inhibit PI3K/Akt/IKK-alpha/NF-kB p65 Signaling Pathway in COVID Pulmonary Fibrosis, Frontiers in Medicine 2021; 8;
Mitochondrial-targeted ubiquinone (MitoQ): a potential treatment for COVID-19, Medical Hypotheses Vol. 144, November 2020;
A dietary pattern derived using B-vitamins and its relationship with vascular markers over the life course, Clinical Nutrition Vol. 38, Issue 3, June 2019;
Valsartan attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis by inhibition of NF-kB expression and regulation of Th1/Th2 cytokines, Immunopharmacology and Immunotoxicology Vol. 40, Issue 3, 2018;
Intermediate-dose anticoagulation, aspirin, and in-hospital mortality in COVID-19: A prospensity score-matched analysis, American Journal of Hematology Vol. 96, Issue 4, 1 April 2021;

Exploring the magic bullets to identify Achilles' heel in SARS-CoV-2: Delving deeper into the sea of possible therapeutic options: An update, Food Chemical Toxicology 2021 Jan; 147;
A noncovalent class of papain-like protease/deubiquitinase inhibitors blocks SARS replication, PNAS 2008, Oct 21; 105(42);
Innate Immune Signaling and Proteolytic Pathways in the Resolution of Exacerbation of SARS-CoV-2 in COVID-19: Key Therapeutic Targets?, Frontiers in Immunology 2020; 11;
Actionable Cytopathogenic Host Responses of Human Alveolar Type 2 (AT2) Cells to SARS-CoV-2, Molecular Cell 2020 Dec 17; 80(6);
Identification of antivirla antihistamines for COVID-19 repurposing, Biochemical Biophysical Respiratory Commun 2021 Jan 29; 538;
COVID-19, cytokines, inflammation and spices: How are they related?, Life Sciences 2021 Feb 16;

Hydrogen sulfide reduces cell adhesion and relevant inflammatory triggering by preventing ADAM17-dependent TNF-α activation, Journal of Cellular Biochemistry Vol. 114, Issue 7, July 2013;
Could shear stress mimetics delay complications in COVID-19?, Trends in Cardiovascular Medicine, 27 January 2021;
Study shows blood clot risk factors, anticoagulation benefits in discharged COVID patients, Northwell Health, April 7, 2021;
Post-Discharge Thromboembolic Outcomes and Mortality of Hospitalized COVID-19 Patients: the CORE-19 Registry, Blood April 6, 2021;

Complete recovery from COVID-19 of a kidney-pancreas transplant recipient: potential benefit of everolimus?, BMJ Case Reports 2021; 14(1);
Demystifying Excess Immune Response in COVID-19 to Reposition an Orphan Drug for Down-Regulation of NF-kB: A Systematic Review, Viruses 2021 Mar; 13(3): 378;

Scope of adjuvant therapy using roflumimast against COVID-19, Pulmonary Pharmacology Therapy 2021 Feb;66;

Timing of Corticosteroids in COVID-19, Clinical Trial NCT04530409. The sickest patients with COVID-19 suffer a hyperinflammatory state-a cytokine storm-that has features in common with a rare haematological condition called haemophagocytic lymphohistiocytosis. The 3C-like proteinase on SARS-CoV-2 (nsp5) inhibits HDAC2 transport into the nucleus, and so impairs the way in which it mediates inflammation and cytokine responses, so activation of histone deacetylase by dexamethasone may directly oppose the action of SARS-CoV-2.

Ubiquitination hijacking by SARS-CoV-2
A SARS-CoV-2 Protein Interaction Map Reveals Targets for Drug-Repurposing, Nature 2020 Jul; 583(7816): 459-468;

Vaccine-induced thrombosis and thrombocytopenia
Thrombosis and Thrombocytopenia after ChAdOx1 (AstraZeneca) COVID-19 Vaccination, NEJM April 9, 2021;

Preprints
High-content screening of coronavirus genes for innate immune suppression reveals enhanced potency of SARS-CoV-2 proteins, MedRxiv 02 March 2021;
Elevated Activin A and FLRG correlate with the worst outcomes in COVID-19 patients and can be induced by cytokines via the IKK/NF-kB pathway, MedRxiv 08 February 2021;