Long COVID is weliswaar een relatief nieuwe term, die in 2020 in het leven is geroepen door mensen die aan post-COVID-19-syndroom lijden, het syndroom zelf is geheel niet nieuw. Van SARS-CoV-1 weet de medische wereld immers al 20 jaar welke gezondheidsproblemen op kunnen treden na infectie met het SARS-coronavirus.
Daarom is het goed om naar de langjarige evaluaties van SARS-CoV-1 te kijken. Het is niet nodig om het wiel opnieuw uit te vinden (ook al houden Nederlanders daar wel van en levert het onderzoekers subsidie op om beantwoorde vragen wéér te onderzoeken).
Overzicht
1. Wat is long COVID?
2. Wat melden rapportages over patiënten met post-COVID-19-syndroom?
3. Wat is MIS-A?
4. Ontstekingen aan het hart door COVID-19: verwijs patiënten door voor onderzoek;
5. Waar moet nog meer op worden gelet?
6. Is het een nieuw verschijnsel? Over de gevolgen van het eerste SARS-coronavirus, 2003;
7. Is verbetering van de longcapaciteit mogelijk?
8. Hoe moet post-COVID/ long COVID worden behandeld?
9. Nader te onderzoeken: hyperferritinemie (ijzerstapeling), vetmetabolisme, EGFR en "mitochondrial health"
1. Wat is long COVID?
Long-COVID
is geïntroduceerd door mensen die COVID-19 hebben gehad en na weken of
maanden nog met gezondheidsklachten te maken hebben. Het kan gaan om
vermoeidheid, om uitputting bij matige inspanning, afname van
longcapaciteit, een aanhoudende hoest, pijn op de borst, terugkerende
koorts en andere ziekteverschijnselen. De officiële term is "Post acute
COVID-19" of "Post-COVID-19 syndroom". De Long Alliantie Nederland
gebruikt de term "COVID-19 Associated Syndrome", CAS.
Long-COVID is niet specifiek. In sommige gevallen kunnen aanhoudende klachten het gevolg zijn van een longontsteking (Persistent Symptoms in Patients After Acute COVID-19, JAMA 2020;324(6):603-605).
COVID-19 geeft in alle gradaties (mild tot ernstig) risico op schade
aan het hart, de longen, nieren en de hersenen. Omdat COVID een
microtrombotische ziekte is, kunnen kleine "klonters" ontstaan in de
fijne vaten. Psychische en motorische problemen die ontstaan tijdens en
ná COVID-19, kunnen het gevolg zijn van neurologische schade door het
virus. Ook bij jongeren kunnen hersenbloedingen, epilepsie en het
Guillain-Barré-syndroom (een neurologische ziekte) voorkomen. COVID-19
geeft een verhoogd risico op het ontwikkelen van Parkinson en Alzheimer
op lange termijn (COVID-19 (coronavirus): Long-term effects, Mayo Clinic, 17 november 2020).
Long-COVID
wordt wel als verzamelnaam gebruikt voor systemische ziekten,
immuunstoornissen en ontstekingsreacties die het gevolg zijn van
COVID-19. Onder long-COVID kunnen ook het post-IC-syndroom en
post-viraal-vermoedheidssyndroom worden geschaard. Een voorbeeld van een
ontstekingsziekte die het gevolg kan zijn van COVID, is MIS-A
(Multisystem Inflammatory Syndrome in Adults).
2. Wat melden rapportages over patiënten met Post-COVID-19-syndroom?
In
een vervolgstudie onder 150 mensen die niet-kritieke COVID-19 hebben
gehad, meldt 30% op dag 60 ná de eerste symptomen ademnood (dyspnoe);
40% meldt algehele zwakte (asthenie) op dag 60. De helft van deze
patiëntengroep werkt in de medische sector en de helft heeft minimaal
één onderliggende ziekte (Follow-up
of adults with noncritical COVID-19 two months after symptom onset,
Clinical Microbiology and Infection, 5 oktober 2020). Hetzelfde
beeld wordt geschetst in een evaluatie van patiënten die in 2020 in het
ziekenhuis opgenomen zijn geweest voor COVID-19 (IC- en
niet-IC-patiënten). Het nadeel van deze en andere recente evaluaties is
dat de details ontbreken, dat patiënten zelf rapporteren, dat géén
controle plaatsvindt en dat er ook geen controlegroep ter vergelijking
is betrokken bij de studie. De comorbiditeiten in deze groep zijn een
hoge bloeddruk (46,7%), een hoog BMI (47,5%) en diabetes (21,7%) (Post-discharge
persistent symptoms and health-related quality of life after
hospitalization for COVID-19, Journal of Infection Vol. 81, Issue 6, 1
december 2020).
In een groep van 143 patiënten die eerder
waren opgenomen voor COVID en van wie 35% een hoge bloeddruk heeft, 18%
schildklieraandoeningen, 11% immuunaandoeningen, 9% COPD en 7% diabetes,
worden vermoeidheid (53%), ademhalingsproblemen (43%) en gewrichtspijn
(artralgie, 27%) gerapporteerd. Ook in deze studie ontbreken de nodige
details, de studie zelf meldt dat de longontsteking die het gevolg is
van COVID-19, de aanhoudende klachten kan veroorzaken (Persistent Symptoms in Patients After Acute COVID-19, JAMA 2020;324(6):603-605).
Specifieker
is de follow-up van 384 voormalig COVID-patiënten tussen dag 47 en dag
59 ná ontslag uit het ziekenhuis. 7,3% van 247 patiënten heeft een
aanhoudend laag niveau van witte bloedcellen, 30,1% van 229 patiënten
heeft een verhoogde D-dimeerwaarde (D-dimeerverhoging duidt op de
afbraak van bloedstolsels in het lichaam) en 9,5% van 190 patiënten
heeft een verhoging van het C-reactief proteïne (CRP, een eiwit dat door
de lever wordt geproduceerd bij ontstekingen). Van 244 patiënten bij
wie tijdens de evaluatie een thoraxfoto werd afgenomen, is bij 9% het
longweefsel verslechterd en bij 14,8% is nader onderzoek nodig (Long-COVID:
a cross-sectional study of persisting symptoms, biomarker and imaging
abnormalities following hospitalization for COVID-19, Thorax, 10
november 2020).
3. Wat is MIS-A?
MIS-A staat voor
Multi Inflammatory Syndrome in Adults. Tot voor kort was bekend dat
kinderen dit systemische syndroom ná infectieziekten kunnen ontwikkelen,
bij kinderen heet het "MIS-Children". Het houdt in dat het lichaam in
een staat blijft verkeren waarin het probeert om een infectie op te
ruimen. Deze ontstekingsreactie is anders dan ontstekingen en verstoorde
werking van de organen die toe te schrijven zijn aan hypoxie. In de schaarse literatuur over MIS-A
wordt een variatie aan symptomen vermeld. Patiënten kunnen zich melden
met aanhoudende keelpijn, koorts, zwakte, algehele malaise, stijfheid,
diarree, uitslag, shock, nierfalen, eetproblemen, druk, palpitaties van
het hart ("overslagen"), oorsuizen, hemofilie, een zwakke pols, lage
bloeddruk, misselijkheid, zeer donkere urine, pijn bij het slikken en
een brandend gevoel bij het plassen.
Om te bepalen of het MIS-A
is, moeten een RT-PCR en antigeentest worden afgenomen, aangevuld met
een meting van de ontstekingsmarkers en trombosemarkers CRP (C-reactief
proteïne), ferritine, D-dimeer, alanine aminotransferase (leverfunctie),
absolute aantal lymfocyten (ALC) en troponine (hartfunctie). Het
onderzoek wordt aangevuld met CT-scans om de organen te beoordelen, een
thoraxfoto om eventuele matglasvlekken op de longen te ontdekken, een
echo van het hart (TTE), ECG van het hart en ejectie-fractieonderzoek
van het hart.
In de gerapporteerde gevallen van MIS-A waren de
ontstekingsmarkers duidelijk verhoogd en was beschadiging van het
endothelium of coagulopathie door SARS-CoV-2-infectie de aanleiding. In
één van de gevallen werden deeltjes van het complementsysteem
teruggevonden in de bloedvaten. Behandeling met onder meer
corticosteroïden, heparine, fenylefrine, dobutamine, Remdesivir,
tocilizumab, midodrine, norepinefrine en vasopressine brachten
verbetering (Case
Series of MIS-A Associated with SARS-CoV-2 Infection-- United Kingdom
and United States, March-August 2020, Morbidity and Mortality Weekly
Report CDC, 9 oktober 2020; 69(40): 1450-1456).
4. Ontstekingen aan het hart door COVID-19: verwijs patiënten door voor onderzoek
In
herstelde COVID-patiënten kunnen ontstekingen aan de hartspier
optreden. Een MRI-onderzoek onder 100 patiënten die hersteld zijn van
COVID, toonde dat 78% hartproblemen had en 60% een aanhoudende
ontsteking aan het hart. In de patiëntgroep werden aanwezigheid van LGE
(Late Gadolinium Enhancement, een marker voor fibrose en oedeem door
ontsteking van het hartzakje) en een duidelijke verhoging van troponine (Outcomes of Cardiovascular MRI in Patients Recently Recovered from COVID-19, JAMA Cardiology 2020;5(11):1265-1273). Artsen moeten COVID-19-verdenking betrekken in nieuwe cardiologische klachten van patiënten die zich bij hen melden (Myocardial injury and COVID-19: Possible mechanisms, Life Sciences 2020, 15 juli 2020; 253).
In
een onderzoek onder competitiesporters en duursporters werden bij 15%
afwijkingen gevonden op de Cardio-MR, die op myocarditis duiden, terwijl
bij 30,8% LGE aanwezig is. Ook bij deze groep traden fibrose en oedeem
door ontsteking van het hartweefsel als gevolg van COVID op (Cardiovascular
Magnetic Resonance Findings in Competitive Athletes Recovering from
COVID-19 Infection, JAMA Cardiology, 11 september 2020).
Er
is thans geen richtlijn die terugkeer naar competitiesport en duursport
ná COVID-19 reguleert. De afname van troponine, ECG en een echo wordt in
alle gevallen (van asymptomatische COVID-19 tot COVID met ernstige
klachten) aanbevolen. Minimaal wordt 2 weken rust na de infectie
aangeraden. In geval van myocarditis (ontsteking van de hartspier) kan 3
tot 6 maanden rust worden aanbevolen. Als er "milde" COVID-19-infectie
is geweest, kan het sporten worden hervat volgens het
"50/30/20/10-principe": in de eerste week worden de normale intensiteit
en duur gehalveerd, tot in de vierde week nog maar 10% van de
intensiteit en duur van de sportactiviteiten wordt verminderd (Considerations
for Return to Exercise Following Mild-to-Moderate COVID-19 in the
Recreational Athlete, Muscoskeletal Journal of Hospital for Special
Surgery 2020 nov;16(Suppl 1): 102-107).
5. Waar moet nog meer op worden gelet?
In
15% van de COVID-patiënten treedt spierpijn op. Deze gaat in de meeste
gevallen over. Als de spierpijn aanhoudt door ontstekingsmechanismen ná
COVID, worden warmte, ijskoeling, eventueel topische niet-steroïde
ontstekingsremmers (NSAIDs) en strekoefeningen toegepast.
Omdat
COVID-19 een ziekte is met een verhoogd risico op trombo-embolische
aandoeningen, dienen artsen alert te zijn op sporters die pijn aan het
kuitbeen melden en onderzoek naar VTE (veneus trombo-embolisme) te
overwegen (Considerations
for Return to Exercise Following Mild-to-Moderate COVID-19 in the
Recreational Athlete, Muscoskeletal Journal of Hospital for Special
Surgery 2020 nov;16(Suppl 1): 102-107).
Aanhoudende vermoeidheid zou het gevolg kunnen zijn van Auto-Immuun Hemolytische Anemie (AIHA) (Autoimmune
haemolytic anaemia associated with COVID-19 infection, British Journal
of Haematology Vol. 190, Issue 1, juli 2020, p. 29-31). Het hemoglobine moet worden gecontroleerd om bloedarmoede uit te sluiten.
6. Is het een nieuw verschijnsel? Over de gevolgen van het eerste SARS-coronavirus, 2003
Nee.
Het virus dat COVID-19 (Coronavirus Disease-2019) veroorzaakt is
SARS-CoV-2, een familielid van SARS-CoV-1. In 2003 werden Azië en Canada
sterk getroffen door de SARS-1-epidemie. In 2006 en 2010 zijn
internationaal onderzoeken uitgevoerd onder mensen die waren hersteld
van SARS-1.
Een evaluatie uit 2005 meldt dat in 15,5% van de
SARS-overlevers een achteruitgang in de gastransmissie in de longen werd
waargenomen (Impact of SARS on pulmonary function, functional capacity and quality of life in survivors, Thorax mei 2005;60(5): 401-409).
In een groep van 37 patiënten werd 3 jaar na SARS-CoV-1-infectie in
20-30% van de gevallen stabiliteit van de verslechtering gemeld (de
functies FVC, VC en met name FEF vertoonden na drie jaar nog geen
verbetering), (Changes in pulmonary function in SARS patients during the
three-year convalescent period, Zhongguo Wei Zhong, september
2007;19(9):536-8).
In een studie uit 2010 wordt bij 52% van de
SARS-overlevers een verslechtering van de diffusiecapaciteit van de
longen geconstateerd (DLCO). Bij ARDS heeft 76% van de patiënten na 5
jaar een beperking in DLCO. Op de CT-scans werden matglasvlekken in de
longen (ground glass opacities), matglasvlekken tussen de longen en
verstoring van de druk in de longen (air trapping) gezien (Pulmonary sequelae in convalescent patients after SARS: evaluation with thin-section CT, Radiology, 1 september 2005).
Beschadiging van het epitheel weefsel en longfibrose verklaren deze
aanhoudende beperkingen van de longcapaciteit, terwijl gebrek aan
conditietraining de toestand verergert. De gemiddelde prestatie op de
6-minuten-looptest (6MWT) blijft ondermaats (The long-term impact of SARS on pulmonary function, exercise and health status, Respirology april 2010; 15(3): 543-550).
In
februari 2020 werd een evaluatie van 15 jaar gepubliceerd, die gaat
over voormalig SARS-patiënten die tussen 2003 en 2005 zijn behandeld. De
longfunctie (totale longcapaciteit, TLC en koolmonoxidediffusie, DCLO)
is over de afgelopen 15 jaar niet significant verbeterd in
SARS-patiënten met longfibrose. Directe behandeling van een
longontsteking kan voorkomen dat de longfunctie van
SARS-/COVID-overlevers verslechtert. In 15 van de 71 geëvalueerde
patiënten is necrose in de heup opgetreden (femoral head necrosis) door
een stootkuur corticosteroïden, maar opmerkelijk genoeg (gunstig
gesproken) kan deze heupnecrose afnemen. Met gecontroleerde dosering van
corticosteroïden kan dit risico worden verkleind (Long-term
bone and lung consequences associated with hospital-acquired SARS: a
15-year-follow-up from a prospective cohort study. Bone Research 2020;
8:8).
7. Is verbetering van de longcapaciteit mogelijk?
Patiënten
die beademd zijn, kunnen post-IC-syndroom vertonen. In patiënten die
voor COVID-19 op de IC zijn opgenomen en mechanisch beademd zijn, kan
ook post-IC-syndroom (PICS) optreden. Het verdient aanbeveling om een
speciaal rehabilitatiecentrum in te richten om patiënten na ontslag uit
van de ziekenhuisafdeling op te vangen. Patiënten die zijn beademd,
dienen te worden onderzocht op barotrauma en afzetting van melkzuur door
uitputting van de ademhaling. Het is een algemeen beeld dat
COVID-patiënten die van de IC komen, ondermaats scoren op de
6-minuten-looptest (6MWT).
Revalidatiespecialisten dienen te
controleren op neuropathie, myopathie (ontsteking van de spieren), op
cognitieve en neurologische functies, op de ademhaling, de werking van
het hart en spier-skeletfuncties. Neuromotorische oefeningen moeten
worden gedaan om ziekte en verslechtering van de lichaamsfuncties door
inactiviteit te voorkomen (Early
Rehabilitation in post-acute COVID-19 patients: data from an Italian
COVID-19 Rehabilitation Unit and proposal of a treatment protocol,
Edizioni Minerva Medica 2020 oktober;56(6):633-41).
Een
recente evaluatie van 145 COVID-19 patiënten na 100 dagen wordt
geconcludeerd dat de cardiopulmonaire schade (schade aan longen en hart)
is afgenomen en geen belemmering meer oplevert. Hoewel de CT-scans erop
lijken te duiden dat géén sprake is van longfibrose, is het onderscheid
tussen ontstekingen in het longweefsel en beginnende longfibrose
moeilijk te maken (Cardiopulmonary
recovery after COVID-19-- an observational prospective multi-center
trial, European Respiratory Journal 2020 december 10).
8. Hoe moet post-COVID/long COVID worden behandeld?
Patiënten
die "milde" of geen COVID-klachten hebben gehad, hebben meestal geen
beeldvormend onderzoek gehad. Fibrose, trombose-activiteit en eventuele
neurologische gevolgen kunnen over het hoofd worden gezien. Er is op dit
moment een onderzoeksvoorstel van het AMC om patiënten met aanhoudende
COVID-gerelateerde klachten aan gedragstherapie te onderwerpen.
Om
misdiagnoses te voorkomen, kunnen onderzoek op ontstekingsmarkers
(inflammatoire markers), trombotische activiteit/pulmonair
trombo-embolisme (D-dimeer en C-reactief proteïne), neurologisch
onderzoek en beeldvormend onderzoek (CT/MRI) aan longen uitsluitsel
geven. Als de klachten 3 weken na de eerste COVID-19-symptomen
aanhouden, kan het bloed worden gecontroleerd op het totaalbeeld,
electrolytes, lever- en nierfunctie, troponine, D-dimeer, brain
natriuretic peptides (BNP), CRP en ferritin om ontstekingen en
trombose-activiteit te beoordelen. Aanvullend kunnen thoraxfoto's,
urine-onderzoek en een ECG worden uitgevoerd, evenals onderzoek naar de
schildklierfunctie. Patiënten moeten niet van verwijzing worden
uitgesloten op de grond dat een RT-PCR een negatieve uitslag geeft (National
Institute for Health and Care Excellence, COVID-19 Guideline: Managing
the long-term effects of COVID-19, NICE Guideline 188). Nederland
heeft geen richtlijn voor de behandeling van long COVID-19, de Royal
College of General Practitioners (RCGP) heeft daarentegen een
overzichtelijke module voor huisartsen en verwijzers (Course: Long COVID-19). De BMJ heeft ook een advies voor management van post-acute COVID-19 uitgegeven (Management of post-acute COVID-19 in primary care, BMJ 2020;370).
Immuungerelateerde
verstoring van het autonome systeem moet worden overwogen als
orthostatische intolerantie (orthostatische hypotensie, een daling van
de bloeddruk), flauwvallen en tachycardie optreden (Autonomic
dysfunction in 'long COVID': rationale, physiology and management
strategies, Clinical Medicine Journal, 28 november 2020).
Als
de patiënt slik- en spraakproblemen heeft ten gevolge van COVID-19,
wordt voorgesteld om door te verwijzen naar de logopedist. Fysiotherapie
wordt aanbevolen voor opbouw van de conditie onder begeleiding
(monitoring hart-/longfunctie), 2 maal per week (A proposal for
multidisciplinary tele-rehabilitation in the assessment and
rehabilitation of COVID-19 survivors, International Journal of
Environmental Research and Public Health, juli 2020; 17(13): 4890).
9. Nader te onderzoeken: hyperferritinemie (ijzerstapeling), vetmetabolisme, EGFR en "mitochondrial health"
Hyperferritinemie en CoVILD (Interstitial Lung Disease)
Hyperferritinemie
kan optreden tijdens en ná infecties, zoals infectie met het
coronavirus. Het houdt in dat er op bepaalde delen in het lichaam een
overschot aan ijzer ontstaat. Hyperferritine, ijzerstapeling, wordt
geassocieerd met aanhoudende ontstekingen en aanhoudende
longaandoeningen ná infectieziekten (The
Hyperferritenemic Syndrome: macrophage activation syndrome, Still's
disease, septic shock and catastrophic antiphospholipid syndrome, BMC
Medicine 2013; 11: 185).
Het is nog niet helemaal duidelijk
of hyperferritine een gevolg is van een ontsteking, of juist
ontstekingsbevorderend werkt; het wordt aangenomen dat hyperferritine
bijdraagt aan de "cytokine storm" die in ernstige COVID-19 optreedt
(Severe COVID-19, Another Piece in the Puzzle of the Hyperferritinemic
Syndrome. An Immunomodulatory Perspective to Alleviate the Storm,
Frontiers in Immunology 2020; 11; 1130). Op dit moment wordt de invloed
van een door SARS-CoV-2 verstoorde ijzerhuishouding op aanhoudende
longproblemen/longfibrose onderzocht (Persisting
alterations of iron homeostasis in COVID-19 are associated with
non-resolving lung pathologies and poor patients' performance: a
prospective cohort study, Respiratory Research 2020; 21: 276). Het onderzoek is geregistreerd onder de trial "Development of Interstitial Lung Disease (ILD) in Patients with Severe SARS-CoV-2 Infection (COVID-19) (CovILD)".
Vetmetabolisme
In
patiënten die het eerste SARS-coronavirus (2003) hebben overleefd,
wordt een verstoord vetmetabolisme waargenomen, 12 jaar na infectie.
Langdurige behandeling van SARS-patiënten met Methylprednisolon wordt
geassocieerd met veranderingen in het vetmetabolisme (Altered Lipid Metabolism in SARS Patients Twelve Years after Infection, Scientific Reports 2017;7: 9110).
Fibrose door overactivering van de epidermale groeifactor-receptor
In
een studie uit 2017 werd geconstateerd dat overactivering van de
epidermale groeifactor-receptor (EGFR) ná infectie met het
SARS-coronavirus voor fibrose zorgt. Het moduleren van de activiteit van
de EGFR is een mogelijke behandeloptie om fibrose als gevolg van
COVID-19 te voorkomen/beperken (Overactive
Epidermal Growth Factor Receptor Signaling Leads to Increased Fibrosis
after SARS Coronavirus Infection, Journal of Virology 2017 jun 15;
91(12)).
Verstoorde werking van mitochondria en oxidatieve stress
Ten
slotte is duidelijk dat de gezondheid van mitochondria tijdens en ná
COVID-19 een belangrijke factor is in het ziekteproces en het herstel.
Mitochondria regelen de energiehuishouding van de cel en zij zijn
betrokken bij immuniteit en ontstekingsreacties. Het afvalproduct van de
cellen is oxidatieve stress of, specifieker, Reactive Oxygen Species
(ROS). Als de werking van mitochondria wordt verstoord door een
indringer, bijvoorbeeld het coronavirus, neemt de oxidatieve stress toe
en kunnen mitochondria afsterven. Door verstoring van de normale werking
van de mitochondria zijn deze energieregelaars minder goed in staat om
de cellen te weren tegen ontstekingen en infecties. Lichamelijke
activiteit, de opname van antioxidanten, waaronder melatonine, Vitamine
C, de steroïde Vitamine D3 en fenolen zijn van belang voor het onderhoud
van gezonde mitochondria. De exacte rol van mitochondria in long COVID
wordt nader onderzocht.
Colchicine, een ontstekingsremmer
Vermelding
verdient de herwaardering van colchicine voor de behandeling van
ontstekingen. Dit middel zou kunnen worden toegediend om pericarditis en
myocarditis (ontstekingen van het hartzakje resp. ontsteking van de
hartspier) te kunnen behandelen.