Exploring therapeutic options for COVID-19

In the "Deterioration series", I have discussed four mechanisms involved in the severity of COVID-19, the disease that follows infection with coronavirus SARS-CoV-2. There are many intertwined mechanisms that contribute to COVID severity that are going to be discussed in the following features. In this message, I will summarize the previous contributions on the pathways towards deterioration in COVID and explore therapeutic options along the lines of these pathways. Each contribution mentions research spanning the last decade. Some underlying mechanisms (think: aHUS, thromboinflammation, dynamics of platelets, ADAMS17 and complement-initiated immunity syndromes) have been researched thouroughly since the 1960s, which is why COVID's thrombotic properties and tendency to cause (pulmonary) embolism is no novelty.

In this message, I will briefly discuss previously explored pathways towards deterioration in SARS-CoV-2 infection/COVID-19, in particular order. At the end of each paragraph, I will mention possible therapeutic and prophylactic options for treating diseases and symptoms associated with each pathway towards COVID-19.

1. Part I: RAS/RAAS (Renin-Angiotensin Aldosterone System) and KKS (Kallikrein-Kinin System): is enhancement of ACE2 key?
2. Part II: Coagulation disorders (haemostatic imbalance): mechanisms driving thromboinflammation and pulmonary fibrosis in COVID-19;
3. Part III: Central Nervous System: neuroinvasive potential of coronaviruses and neurological manifestations;
4. Part IV: Complement System

1. The RAS/RAAS: interaction with the Kallikrein-Kinin System (KKS) and Bradykinin contribution to vascular leakage in COVID-19
The Renin-Angiotensin-Aldosterone System (RAAS) regulates blood pressure and fluid balance. The RAS generates angiotensin II (Ang II), which binds to receptors in the brain, kidneys, vasculature and immune system. Angiotensinogen (Agt) is a substrate of renin. Renin cleaves Agt to Angiotensin I (Ang I), subsequently to be cleaved by ACE to Ang II. Renin is primarily expressed in the kidneys. Mast cells are involved in the release of renin. It was found in 2006 that release of renin by cardiac mast cells can be induced by ischemia (Classical Renin-Angiotensin System in Kidney Physiology, Comprehensive Physiology, Vol. 4 Issue 3, July 2014). Bradykinin is a substrate for ACE. Bradykinin has vasodilator and natriuretic properties. ACE inactivates bradykinin and is therefore known as kininase II. ACE inhibitors increase the level of bradykinin (Unraveling the pivotal role of Bradykinin in ACE inhibitor activity, American Journal of Cardiovascular Drugs, 3 June 2016). The inhibition of ACE is associated with angioedema (Effect of bradykinin receptor antagonism on ACE inhibitor-associated angioedema, Journal of Allergy and Clinical Immunology, July 2017, Vol. 140 Issue 1).

Disruption of ACE2 upregulates Angiotensin II (Ang II). Ang II in its turn increases blood pressure. Actions on the Ang II type I receptor (AT1) adversely affects the vascular wall and enhances oxidative stress, resulting in endothelial damage and endothelial cell apoptosis. Oxidative stress increases expression of plasminogen activator inhibitor type I, resulting in the recruitment and binding of inflammatory cells to the endothelium, which leads to inflammation and thrombosis. Aside from ACE2, there is ACE. Bradykinin is a substrate for ACE. Bradykinin has vasodilator and natriuretic properties. ACE inactivates bradykinin and is therefore known as kininase II. ACE inhibition increases the level of bradykinin, rendering the vasculature permeable. Thus, reduction of ACE adversely affects degradation of bradykinin, increasing the risk of 'leaking' vessels.

Downregulation of Ang II (to diminish oxidative stress)
Ang II is known to play a central role in endothelial dysfunction. Not only does Ang II increase blood pressure via vasoconstriction (the narrowing of blood vessels), actions on the Ang II type I receptor (AT1) adversely affects the vascular wall and enhances oxidative stress, resulting in endothelial damage and endothelial cell apoptosis. Oxidative stress increases expression of plasminogen activator inhibitor type I, resulting in the recruitment and binding of inflammatory cells to the endothelium, which leads to inflammation and thrombosis (A review of the role of bradykinin and nitric oxide in the cardioprotective action of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors: Focus on Perindopril, Cardiology and Therapy 8, 1 October 2019).

Enhancement of ACE2 could be key (New agents modulating the renin-angiotensin-aldosterone system- Will there be a new therapeutic option?, Experimental Biology and Medicine, 19 July 2016). A recent follow-up of the 2008 study by Penninger proposes human recombinant ACE2 for another mechanism that seems plausible: the 2020 study shows inhibition of the virus by hrsACE2 (Inhibition of SARS-CoV-2 infections in engineered human tissues using clinical-grade hrsACE2, Cell Journal Pre-Proof, April 2020). Previously, a similar therapy was proposed involving recombinant human ACE2, rhACE2, to decrease plasma Ang II levels and increase Ang 1-7 and 1-5 (Recombinant human ACE2: acing out Ang II in ARDS therapy, Critical Care, 13 December 2017).

Possible therapeutic options for RAAS/RAS-KKS imbalance associated with SARS-CoV-2 infection are Bradykinin 1 and 2 Receptor blockers (B1R & B2R blocker), Icatibant (Kinin B2 Receptor antagonist), Conestat Alfa (regulator of complement system and kallikrein kinin system) and human Recombinant soluble ACE2.

2. Hypercoagulation/thrombosis in COVID-19
The main feature that characterizes the severity of COVID-19 is thrombosis. The prothrombotic state of SARS-CoV-2 infection is one of the biggest, if not the one major challenge during this pandemic. During the phase of infection and inflammation, the body reacts with thrombotic activity to injury of endothelial tissue and the vasculature by aggregating platelets and generating fibrin at the site of injury. However a protective response, excessive generation of fibrin, upregulation of leukocytes and tissue factors as well as neutrophil traps will damage the vasculature. When regulatory processes such as fibrinolysis (breakdown of fibrin) and cleavage of Von Willebrand Factors by ADAMTS-13 fail, failures that are observerd in COVID-19, fibrin buildup will clog vessels. Clots from microthrombosis and Deep Vein Thrombosis can travel to the lungs and cardiovascular system, leading to pulmonary embolism and myocardial damage. The hypercoagulable state of COVID-19 can result in Multiple Organ Failure (MOF). Stroke risk is significantly elevated by SARS-CoV-2 infection and damage to the Central Nervous System is increasingly being reported.

In spite of adequate anticoagulation and thromboprophylaxis, ongoing hypercoagulant and thrombotic states occur in COVID-19 patients. Administration of anticoagulants and thromboprophylaxis at the time of hospital admission might be too late. If thromboinflammation occurs before or a few days from the onset of symptoms, thromboprophylaxis fails to break down fibrin accumulation and stabilized fibrin structures in the microvasculature.

Possible therapeutic and prophylactic options for treating SARS-CoV-2-related thrombosis/thromboinflammation and hypercoagulation are Low Molecular Weight Heparin (LMWH) prophylaxis, Unfractioned heparin, Tissue Plasminogen Activator (tPA), defibrotide, argatroban and Lepirudin.

3. Central Nervous System (CNS) manifestations of COVID-19
In a number of cases there is evidence of direct invasion of the current coronavirus into the nervous system; this is confirmed by detection of SARS-CoV-2 in the cerebral spinal fluid by RT-PCR (CSF or cerebrospinal fluid). Direct CNS invasion by the coronavirus involves viral encephalitis, viral meningitis and viral endothelialitis (inflammation of endothelial tissue, resulting in, among other things, microbleeds in the brain). 

  In other cases, due to systemic inflammatory mechanisms or a "cytokine storm" in response to SARS-CoV-2 infection, encephalopathy, encephalitis and Kawasaki-like manifestations are caused. Inflammatory encephalitis, an inflammation of the brain caused by the body's inflammatory response to SARS-CoV-2, is confirmed by testing the cerebral spinal fluid for pleocytosis and elevation of proteins. Nervous system manifestations that occur after infection are ADEM (Acute encephalmyelitis, with loss of white matter), ANE (Acute Necrotizing Encephalopathy, encephalitis with necrosis (rotting) of the brain tissue) and Guillain-Barré.

Direct neuroinvasion, e.g. viral meningitis, should be treated with antiviral therapy. In one case of SARS-CoV-2 meningoencephalitis, a patient was successfully treated with hydroxychloroquine (HCQ). If neurological manifestations are caused by immunological responses, for example Tocilizumab or Anakinra may provide improvement.

Anakinra targets IL-1-beta in systemic inflammation affecting the CNS. Tocilizumab targets the pro-inflammatory cytokine IL-6. Methylprednisolone and Dexamethasone might ameliorate inflammation of the CNS due to COVID-19.

4. The pro-inflammatory and pro-thrombotic contribution of the Complement System to COVID-19 severity
The complement system refers to a system mediating between the innate and adaptive host immune response against invasion by pathogens, such as viruses. The adaptive immune response is what is needed to ward off bespoke invader. One function is pathogen lysis by the C56-9 (C5 to 9 = C5bC6C7 to C8 to C9) Membrane Attack Complex (MAC). By doing so, the pathogen, for example a virus, is cut and subsequently stripped from its contents.

The relevance of the complement pathways with regards to SARS-CoV-2 is that complement anaphylatoxins C3a and C5a are hypothesized to contribute to cytokine storms in severe COVID cases. C5a attracts neutrophils and monocytes and is involved in the release of Reactive Oxygen Species (ROS), mast cell degranulation and vascular permeability (Inhibiting the C5-C5a receptor axis, Molecular Immunology, Volume 48, Issue 14, August 2011, p. 1631-1642; The case of complement activation in COVID-19 multiorgan impact, Kidney International (2020), 98, 314-322).

This mediator, the complement system, contributes to COVID severity through:
1. C5a and MAC (C5b-9) induction of Acute Lung Injury (ALI) and Respiratory Distress (ARDS);
2. complement anaphylatoxin C5a and IL-8 induced Reactive Oxygen Species (ROS);
3. interaction with NETs;
4. activation of coagulation factors XII, fibrin and thrombin;
5. induction of Von Willebrand Factor and endothelial dysfunction.

Extensive complement (Lectin and Alternative Pathway and specifically MAC) depositions and perivascular infiltrates accompanied by complement factors have been reported in cases of COVID-19-associated damage of the microvasculature (Complement associated microvascular injury and thrombosis in the pathogenesis of severe COVID-19: A report of five cases, Translational Research, June 2020, Vol. 220).

Thromboinflammation and hypercoagulation in COVID-19 patients: slides

COVID-19 is known for its highly (pro)thrombotic events following SARS-CoV-2 infection. Ultimately, disruption of the vasculature results in multiple organ failure and long-term COVID-19 related cardiorespiratory damage. While both host immunity and inflammatory and pathogenic features of this SARS-Coronavirus contribute to vascular injury, it is the virus that is the cause of the thromboinflammatory state that characterizes COVID-19. In the following slides, I will describe the mechanisms underlying thrombotic events in COVID-19 patients.

Markers to assess the thromboinflammatory state of COVID-19 patients

Thrombocyopenia in COVID-19: while values are normal at the time of hospital admission, thrombocytopenia appears as a progressive feature

Dysregulation of thrombin and fibrin in COVID-19

Urokinase pathway involvement in COVID-19 thrombosis

A remaining challenge: hypercoagulability characterizing COVID-19, despite anticoagulation practices

Mechanisms of coagulation and thrombosis in COVID-19

 

Over the past eight months it has become increasingly clear that COVID-19 is characterized by hypercoagulation and thromboinflammation. The pathogen SARS-CoV-2 itself, the innate host immunity response, haemostatic factors, the Renin-Angiotensin-Aldosterone System (RAS/RAAS) and the complement system are wired up to evoke a procoagulant, thromboinflammatory state in COVID-19 affected patients. The mechanisms enhance thromboinflammation and reduce fibrinolysis (the breakdown of clots). 

A few reports indicate that the hypercoagulant state in COVID-19 remains, in spite of thromboprophylaxis. In an early report, Deep Venous Thrombosis (DVT) was observed among non-Intensive Care Unit patients receiving thromboprophylaxis with either enoxaparin or fondaparinux (Incidence of deep vein thrombosis among non-ICU patients for COVID-19 despite pharmacological thromboprophylaxis, Journal of Thrombosis and Haemostasis 2020;18:2358-2363). 

Another, more recent study reports ongoing activation of coagulation and fibrinolysis despite low therapeutic anticoagulation in COVID-19 patients. Hypofibrinolytic states (impairment of the breakdown of fibrin clots) occur, even in the presence of Low Molecular Weight Heparin (LMWH). It is hypothesized that low therapeutic anticoagulant therapies are insufficient to downregulate coagulation activation in COVID-19 (In vitro hypercoagulability and ongoing in vivo activation of coagulation and fibrinolysis in COVID-19 patients on anticoagulation, Journal of Thrombosis and Haemostasis 2020;18:2646-2653). 

Keeping it simple: is it just the case that prophylaxis at hospital admission is too late?
One key factor, a major factor, might be explanatory for ongoing thromboinflammation, the occurrence of Deep Venous Thrombosis (even after hospital discharge) and hypercoagulation in spite of prophylaxis: time. 

I hypothesize that the administration of thromboprophylaxis might be too late to curb already ongoing thrombotic activity in the vasculature, as thromboprophylaxis is received at the time of hospital admission, which is a main of 4 to 5 days after SARS-CoV-2 infection. If thromboinflammation occurs before or a few days from the onset of symptoms, thromboprophylaxis fails to break down fibrin accumulation and stabilized fibrin structures in the microvasculature. Markedly, a study involving 107 SARS-CoV-2 infected patients, chronic use of anticoagulation is associated with decreased thrombotic complications typical for COVID-19. Only 17 out of 107 chronically anticoagulated patients required Intensive Care (Chronic therapeutic anticoagulation is associated with decreased thrombotic complications in SARS-CoV-2 infection, Journal of Thrombosis and Haemostasis Vol. 18, Issue 10, October 2020, p2640-2645).

Nevertheless, questions on timing of thromboprophlaxis and therapeutic options for non-chronic anticoagulated COVID-19 remain to addressed. This is further complicated by a recent finding.

Pathogenesis of SARS-CoV-2: how this coronavirus impairs anticoagulation therapies
A recent finding is that the S-protein (spike) of SARS-CoV-2 binds heparin and heparan sulfate (Characterization of heparin and SARS-CoV-2 spike glycoprotein binding interactions, Antiviral Research Vol. 181, September 2020, 104873), which explains why heparin prophylaxis according to standard-dose LMWH or Unfractioned Heparin (UFH) is insufficient to reduce thrombotic activity in COVID-19 patients. The effect of nebulized heparin is under investigation.

A key role for hypoxia?
There are several topics to address. The timing and dose of anticoagulation therapies or thromboprophylaxis are essential, but mechanisms underlying thromboinflammation might offer insight into the presumed ongoing procoagulant state in COVID-19. Hypoxia and Hypoxia-inducible transcription factors (HIF) are a possible link between viral sepsis and thrombosis (Hypoxia and HIF activation as a possible link between sepsis and thrombosis, Thrombosis Journal 2019; 17: 16). The need for research of hypoxia as a trigger for thrombosis is expressed (Hypoxia- an overlooked trigger for thrombosis in COVID-19 and other critically ill patients, Journal of Thrombosis and Haemostasis, 29 July 2020; Incidence of Deep Vein Thrombosis among non-ICU Patients Hospitalized for COVID-19 Despite Pharmacological Prophylaxis: Response).

Making the shift towards more distinctive parameters to assess hypercoagulation: urokinase markers
Shifting towards distinctive parameters is recommended to provide more therapeutic targets. The urokinase pathway offers specific markers to assess the fibrinolytic state of a patient. PAP (plasmin-antiplasmin) and TAT (thrombin-antithrombin) as well as tPAI-C (tissue plasminogen activator-plasminogen activator inhibitor 1 complex) are the suggested specific markers to improve anticoagulation practice (Specific coagulation markers may provide more therapeutic targets in COVID-19 patients receiving prophylactic anticoagulant, Journal of Thrombosis and Haemostasis, 25 June 2020).

Noteworthy, an article published in ASH Blood from 1 May 1998 reviews the role of hypoxia in stimulating the urokinase-type plasminogen activator (uPAR) receptor, thereby enhancing cellular invasion (Hypoxia Stimulates Urokinase Receptor Expression Through a Heme Protein-Dependent Pathway, ASH Blood (1998) 91 (9):3300-3307).

Het zin- en onzingehalte van veelgehoorde corona-opmerkingen: een inzicht in oorzaak, gevolg en geliefde drogredenen

Het is in deze tijd lastig om echte bronnen van nepberichten te onderscheiden
Sociale media vormen een handig platform voor nepnieuwsverspreiders. Vervalste berichten worden niet op waarheidsgehalte beoordeeld en oplichters krijgen alle ruimte om hun slachtoffers (volgers) te bespelen met gefingeerde feiten en gestolen afbeeldingen. Ga niet op berichten af van mensen die weigeren om bronnen te vermelden. Enkele recente voorbeelden van nepberichten zijn het bericht dat de RT-PCR 95% vals-positieven geeft, dat mondkapjes vol met schimmel zitten.

Nepaccounts zijn meestal te herkennen aan foto's die zijn gestolen van andermans profiel, een overdadig gebruik van cijfers en een obsessieve stijl van reageren. Nepaccounts heten héél toevallig (?) vaak MrZ044998, SunFlower_1990, X81938596, Realist_N78477, MamasTrousers90 of mevrouwo0101. Controleren of een profielfoto is gejat? Doe een reversed search. Een "twintigjarig meisje uit Amsterdam" (bio) is een man uit Brabant van middelbare leeftijd die een foto van het profiel van een Belgische vrouw heeft gejat en "Een vrolijke studente uit Groningen" is ook een man van middelbare leeftijd, maar "haar" foto blijkt van een Amerikaanse seksdatingsite te zijn gepikt. 

Een ontduiking van de bewijslast is geliefde retoriek bij de drogredeneerders. Als nepberichtenverspreiders worden betrapt, zoals bij de "mondkapjes zijn gevaarlijk"-hype het geval was, zeggen drogredeneerders dat een ander maar moet bewijzen dat zijn bericht gefingeerd is. Bewijzen dat iets niet bestaat. Als iets niet erkend wordt in de wetenschap, is het wel "bewijzen dat iets niet bestaat".

1. The establishment of reference sequence for SARS-CoV-2 and variation analysis, Journal of Medical Virology Vol. 92, Issue 6, June 2020, p667-674;
2. False-positive COVID-19 results: hidden problems and costs (false-positives estimated between 0,8 and 4%), Lancet Respiratory Medicine, September29,  2020;
3. COVID-19: Face masks and human-to-human-transmission, ISIRV 2020, Volume 14, Issue 4, P472-473;
4. Airborne spread of infectious agents in the indoor environment, American Journal of Infection Control 2016 Sep 2; 44(9): 102-108;
5. (Studie uit 2008 uitgevoerd in opdracht van het Ministerie van VWS): Professional and Home-Made Face Masks Reduce Exposure to Respiratory Infections among the General Population, PLoS One 2008; 3(7): e2618.

De "mainstream media" (kranten/tv) geven geen goede informatie over het virus
Deels waar. Ik lees de mediaberichten over COVID-19 zelden, omdat de informatie niet wetenschappelijk onderbouwd is. Bovendien werken er bij enkele grote dagbladen wetenschapsjournalisten die zélfs geen verstand hebben van basale wetenschap en ook niet bereid zijn om zich daarin te verdiepen voordat ze een stuk de wereld inslingeren.

Wetenschappelijke informatie over het virus is te vinden via onder meer PubMed (NCBI), de Wiley Library, Journal of Haematology and Thrombosis, Journal of Neurology, JAMA en NEJM.

Ik ben een kritisch denker door alles in twijfel te trekken
Een kritisch denker stelt zichzelf vragen, maar zoekt ook naar logische verbanden en oplossingen (typerend voor intelligentere wezens). Iemand die biologische verschijnselen ontkent, alles met achterdocht benadert, niet in staat is om verdiepende informatie op te zoeken, maar bovenal oorzaak en gevolg niet kan onderscheiden, is géén criticus, maar een onlogische denker. 

Alle griepgevallen zijn als coronagevallen in de statistieken verwerkt/'Waar is die griep ineens gebleven?'
Een terugkerende favoriet van de complotdenkers: griepgevallen zijn zomaar verdwenen en in de coronacijfers verwerkt! Even doordenken en het wordt duidelijk: griepseizoen 2017/2018 en 2018/2019 waren heftiger dan griepseizoen 2019/2020. Dat griepseizoen 2019/2020 mild uitviel vergeleken bij voorgaande jaren, kwam door een andere Influenzavariant. Dit werd eind 2019 en begin 2020 al gemeld. Ieder jaar is er een gelijk beeld in de gevallen van Influenza: in maart vlakt de epidemie weer af. Er is dus niets opzienbarend aan het fenomeen dat het griepseizoen na maart 2020 geen toename liet zien op de meetstations van NIVEL (onder meer het Erasmus MC). 

Risicogroepen moeten maar thuisblijven
Er zijn geen risicogroepen voor SARS-CoV-2. Niemand weet of hij/zij de genetische predispositie heeft die deels voor de ernst van COVID zorgt. Dat weten mensen pas als het te laat is. Daarnaast wordt het virus doorgegeven via anderen. Als risicogroepen voor SARS-coronavirussen al zouden bestaan en als het al wenselijk zou zijn om deze groepen langdurig in afzondering te laten, dan kunnen zij nog worden besmet door mensen die het virus hebben opgelopen via anderen, dus via schakels in de keten van indirect contact (lokale transmissie). Ook de zogenaamde 'niet-risicogroepen' of patiënten die 'milde klachten' hebben, hebben door de virulentie van dit SARS-Coronavirus een reëel en verhoogd risico op langetermijnschade aan organen.

1. Outcomes of Cardiovascular MRI'ing in Patients Recently Recovered from COVID-19, JAMA Cardiology, July 27, 2020;
2. Long-term Health Consequences of COVID-19, JAMA, October 5, 2020;
3. Pulmonary Embolism in Patients With COVID-19: Awareness of an Increased Prevalence (thrombosis in coronavirus is similar to SARS-1 (2003), differs from influenza; low incidence of DVT suggests pulmonary thrombosis rather than embolism)Overview of lethal human coronaviruses, Signal Transduction and Targeted Therapy 2020; 5: 89, Circulation, Vol. 142, Issue 2, July 14, 2020;
4. Novel insights on the pulmonary vascular consequences of COVID-19, Lung Cellular and Molecular Physiology 2020 Aug 1; 319(2): L277-288;
5. Anticipating the long-term cardiovascular effects of COVID-19, Journal of Thrombosis and Thrombolysis 2020 Sep 3: 1-13; COVID-19 and Heart Failure With Preserved Ejaction Fraction, JAMA September 30, 2020;
6. Potential Effects of Coronaviruses on the Cardiovascular System: A Review, JAMA Cardiology 2020;5(7):831-840;
7. Cardiac dysfunction and thrombocytopenia-associated multiple organ failure inflammation phenotype in a severe paediatric case of COVID-19, Lancet Child & Adolescent Health Vol. 4, Issue 7, p552-554, July 01, 2020;
8. Risk of Acute Cerebrovascular Events in patients with COVID-19 Infection (COVID-19-related stroke is not age or comorbidity related), American Journal of Neuroradiology, August 27, 2020;
9. Long-term bone and lung consequences associated with hospital-aquired SARS: a 15-year follow-up from a prospective cohort study, Bone Research 8, Art. No. 8 (2020);
Late occurence of pulmonary embolism in SARS-CoV-2 pneumonia: a case series, Giornale Italiano di Cardiologia 2020;21(7):523-525.

Angst is dodelijker dan het virus/al die ophef over het virus is fear mongering
SARS-CoV-2 is niet alleen een dodelijk virus, SARS zorgt ook nog eens voor orgaanschade. Niet voor niets verwijst SARS naar "Severe". Het predicaat SARS wordt slechts gegeven aan ernstige coronavirussen. Mensen stikken, het hart stopt ermee, er treedt trombose op, evenals hersenontstekingen en beroertes en de hersenen rotten weg. Dat is de harde realiteit, die voor betrokkenen een onmogelijke situatie oplevert. Angst voor het virus is dus volkomen terecht. Er is een manier om er iets aan te doen- dat is preventie. De wetenschap staat in dienst van de mens, daar kan en moet gebruik van worden gemaakt.

Ik moet zelf bepalen wat ik doe, als je bang bent blijf je zelf lekker thuis!
Zo werkt het niet. Een virus wordt verspreid door menselijk gedrag. Mensen worden indirect, via tussenschakels, besmet. De verspreiding naar mensen die geen direct contact hebben gehad met een besmette persoon wordt aangeduid met 'tertiary transmission rate'.

1. Maine wedding reception now linked to deaths of 7 people who didn't attend, CBS September 16, 2020;
2. Case of the Index Patient Who Caused Tertiary Transmission of Coronavirus Disease 2019 in Korea: the Application of Lopinavir/Ritonavir for the Treatment of COVID-19 Pneumonia Monitored by Quantitative RT-PCR, JKMS 2020 Feb 17; 35(6): e79;
3. Dying with SARS-CoV-2 infection-- an autopsy study of the first 80 consecutive cases in Hamburg, Germany, International Journal of Legal Medicine 2020 Jun 4: 1-10.

Het hoort er nu eenmaal bij/het is de natuur (opgeversmentaliteit)
Mensen maken deze opmerking omdat ze zich al in maart 2020 hebben neergelegd bij de verspreiding van het virus, alsof het een voldongen feit is waarop de mens geen invloed heeft. Het is de mens die dit virus door het eigen gedrag verspreidt. Het virus komt niet door de lucht zweven tot het dorpen en steden bereikt. De meeste Nederlanders hebben de brui aan preventie gegeven, zonder ooit een poging te hebben gedaan om de verspreiding te beperken. Puur natuur is het zeker niet dat SARS in Nederland is: dit virus heeft Europa getroffen door massatoerisme en is via toeristenstromen over de landsgrenzen gebracht. Zonder vergaand globalisme en snelle transportmodaliteiten komen coronavirussen niet voor in West-Europa. "Het hoort erbij" is een mentaliteit van opgevers en géén vanzelfsprekendheid.

Mensen hadden toch al onderliggende klachten. Het komt dus niet door het virus zelf
Ten eerste: dit is en blijft de grootste baggeropmerking. Het virus relativeren door de ernst te bagatelliseren en daarbij chronische ziekten misbruiken om je punt te maken, is "victim blaming" van de meest schandalige soort. Alsof mensen met chronisch lijden al niet genoeg te verduren hebben gehad. Alsof mensen met onderliggende medische aandoeningen gevraagd hebben om het wangedrag van anderen die als virusverspreiders fungeren en vooral op vakantie blijven gaan terwijl het code rood is.

Ten tweede: de tweede opmerking getuigt wederom van een gebrek aan inzicht in oorzaak en gevolg. Ook als iemand onderliggende medische factoren heeft die hem/haar in een immunogecompromitteerde positie brengen, komt de ernst alsnog door SARS-CoV-2. Aanwezige medische factoren zijn niet de oorzaak van ernstige gevallen van COVID-19, de oorzaak is het virus dat zich zo goed kan verspreiden in Nederland. Door toedoen van anderen die hun sociale hygiëne niet op orde hebben. Het is vooral een excuus om het virus te bagatelliseren en chronisch zieken met de consequenties op te schepen. Als het 'niet zo ernstig is', dan voelen mensen zich niet genoodzaakt om hun maatregelen te treffen. 

Asymptomatische dragers van het coronavirus kunnen dezelfde orgaanschade oplopen door COVID-19, zonder dat zij klachten krijgen. De schade kan alleen worden ontdekt als een bloedtest en CT-scan worden afgenomen. Zolang de geïnfecteerden zonder klachten worden aangemerkt als "jonge mensen met weinig risico", worden de werkelijke langetermijnschade aan organen en systemische ziekten die het gevolg zijn van dit coronavirus, niet geregistreerd. De volle omvang van de schade onder de Nederlandse bevolking wordt niet gemeten bij gebreke van testafnames en medische beeldvorming (MRI en CT). Het verschil? "Milde" gevallen hebben minder last van consumptie van CD4+lymfocyten en de lever geeft lagere serumconcentraties van LDH, Lactate Dehydrogenase, weer.

1. Comparison of Clinical Characteristics of Patients With Asymptomatic Vs. Symptomatic COVID-19 in Wuhan, China, JAMA Infectious Diseases Research 2020;3(5);
2. Host/genetic factors associated with COVID-19 call for precision medicine (NETs, NETosis and DAMPS), Precision Clinical Medicine 2020 Vol. 3, Issue 3, September 2020;
3. Acute myocardial injury is common in patients with COVID-19 and impairs their prognosis, BMJ Heart 2020 Aug; 106(15): 1154-1159;
4. The unique characteristics of COVID-19 coagulopathy, Critical Care 2020; 24: 360;
5. SARS-CoV-2 and coagulation disorders in different organs, Life Science 2020 Nov 1; 260: 118431;
The coagulopathy, endotheliopathy and vasculitis of COVID-19, Inflammation Research 2020 Sep 12: 1-9;
6. Overview of lethal human coronaviruses, Signal Transduction and Targeted Therapy 2020; 5: 89;
7. Outcomes of Cardiovascular MRI in Patients Recently Recovered from COVID-19 (dit SARS-Coronavirus veroorzaakt ontstekingen aan het hart, onafhankelijk van onderliggend medisch lijden), JAMA Cardiology, July 27, 2020;

Jongeren moeten meer ruimte krijgen, want hun toekomst wordt ze afgepakt
Kijk eens wat een ruimte jongeren hebben. Ik kan uit eigen ervaring spreken. Mijn vrijheid is niet werkelijk ingeperkt. Als ik zou willen, zou ik overal naartoe kunnen gaan, zonder fysieke belemmeringen. Als ik zou vinden dat mijn toekomst kapot wordt gemaakt door eventuele maatregelen, dan zou ik een ernstig bekrompen perceptie van vrijheid hebben.

De overheid doet namelijk helemaal niets om de vrijheid van burgers aan banden te leggen. Mensen kunnen erop los leven wat ze willen. Als mensen zichzelf wijsmaken dat ze te lijden hebben onder maatregelen (die er niet zijn), dan gaan ze er zelf in geloven. De winkelstraten zijn sinds maart 2020 (de zogenaamde "intelligente lockdown") zo overvol, dat aan niets te merken is dat de vrijheid van Nederlanders wordt beperkt. De kracht van hypothetisch en paradoxaal denken is dat mensen zich beperkt voelen, zonder ooit beperkt te zijn. De realiteit is dat er Nederlanders zijn die zich middenin de pandemie zo onaantastbaar voelen dat ze vakanties naar code rood-risicogebieden hebben geboekt, zich op vakantie niet aan de nodige maatregelen hebben gehouden en uit de code rood-gebieden zijn teruggekeerd, om weer aan het werk te gaan/naar het café te gaan/naar school te gaan/in het ov te zitten.

Onwetenden die géén verstand hebben van virussen en transmissie van virussen, doen uitspraken over materie die ze niet begrijpen. Dat zou niet zo erg zijn als er niet tevens naar werd gehandeld. Zolang mensen niet in staat zijn om hun verantwoordelijkheid te nemen, moet iedereen de consequenties dragen. Onverschilligheid en onwetendheid zijn de grootste bedreigingen tijdens deze pandemie. Onverschilligheid wordt verpakt met het excuus "het is mijn vrijheidsrecht om te doen en laten wat ik wil". Dat is niet alleen ethisch, maar ook juridisch onhoudbaar: de horizontale werking van mensenrechten brengt mee dat de vrijheid van een burger ophoudt waar de vrijheid en veiligheid van anderen onmogelijk wordt gemaakt. Onverschillige mensen die weigeren om zich aan noodzakelijke maatregelen te houden, brengen anderen in gevaar door het virus over te dragen én een zware wissel op de medische zorg te trekken.

Laten we maar weer normaal gaan doen
Zie hierboven: de mensen zijn zo vrij dat ze het virus flink zijn blijven verspreiden in de afgelopen maanden. Er is niets normaal aan een ernstig virus als SARS-CoV-2. Het is niet normaal om met een pandemie te leven die in stand wordt gehouden door het gedrag van mensen. Alleen door menselijk gedrag lukt het een virus zo goed om zich te verspreiden. Onder "normaal doen" wordt volgens de complotters verstaan het ontkennen van het virus. Want hun logica is: denk iets weg, dan bestaat het niet. Ook wel bekend als magisch denken. 

De economie heeft te lijden onder alle maatregelen
Wat mensen verstaan onder 'al die maatregelen' blijft in het gewisse. Ik vraag wat mensen ermee bedoelen. Meer dan 'nou, gewoon' hoor ik meestal niet. Of de economie heeft te lijden onder de maatregelen die tot nu toe zijn getroffen? Ja, de overheid voert geen echte, maar quasi-lockdowns die  enkele sectoren ongenadig hard treffen. Kleine ondernemers moeten de risico's die níet onder het normale ondernemersrisico vallen, zien te dragen: "Café open, café dicht". Verder zijn mensen vrij om ook nu op vakantie te gaan, de winkelboulevards te bezoeken en volop aan andere vrijetijdsbesteding te doen. De volgende quasi-lockdown zal de horeca weer treffen. Wat wel effectief is en de economie de minste schade toebrengt: een volle, korte lockdown die wordt benut om te doen waar een lockdown voor nodig is: testen, isoleren en behandelen tot op het laatste geval. Níet opheffen vóórdat de lockdown volledig effect heeft. De compensatie voor rechtmatig genomen overheidsbesluiten moet worden uitgekeerd aan de ondernemers, omdat corona niet onder het normale bedrijfsrisico valt.

A modelling framework to assess the likely effectiveness of facemasks in combination with 'lock-down' in managing the COVID-19 pandemic, Proceedings of the Royal Society A, Mathematical, Physical and Engineering Sciences, 10 juni 2020).

Er gaan mensen dood doordat ze niet in het ziekenhuis behandeld kunnen worden, dus dat komt door de maatregelen/door het overdrijven van corona
Reguliere zorg moet inderdaad worden uitgesteld en wel doordat IC's en andere afdelingen worden overspoeld met COVID-19-patiënten. Nog afgezien van dit ingrijpende capaciteitsprobleem kunnen mensen die reguliere ziekenhuiszorg nodig hebben, niet veilig worden behandeld, omdat in Nederland geen adequate maatregelen worden getroffen. Wie naar het ziekenhuis moet en geen eigen auto heeft, zal gebruik moeten maken van ziekenvervoer of het ov. Daar worden patiënten blootgesteld aan anderen die géén noodzakelijke maatregelen treffen. In de ziekenhuizen zijn tot op heden (01-10-2020) géén adequate maatregelen getroffen om aërogene transmissie van SARS-CoV-2 aan te pakken. Zolang presymptomatische SARS-dragers zonder mondneusmasker het ziekenhuis kunnen bezoeken (dat is de werkelijkheid), worden andere patiënten in gevaar gebracht. Als het virus op waarde wordt geschat, dus serieus wordt genomen en als nu wél adequate maatregelen zouden worden getroffen, kunnen reguliere ziekenhuisbehandelingen doorgaan.

Het is véél erger dat mensen niet meer voor andere ziekten worden geholpen vanwege die overdreven aandacht voor COVID
Een vergelijking tussen ernstige ziekten om de ernst van SARS te bagatelliseren, is wederom een zinloze poging. De ernst van de ene ziekte wordt niet minder door deze te vergelijken. Ik zie dagelijks dat mensen bij gebrek aan logica een virus vergelijken met een auto-ongeluk. Manke vergelijkingen hebben niets met relativering te maken. Influenza is erg, SARS is erg, andere ziekten zijn erg. Dat mensen niet voor andere ziekten kunnen worden behandeld komt door de overbelasting van de ziekenhuizen ten tijde van een golf van COVID-patiënten. Die overbelasting komt niet door een overdreven medische inspanning voor COVID-patiënten, maar door ongebreidelde verspreiding. Wat auto's en SARS wél met elkaar gemeen hebben? Een botsing wordt veroorzaakt door menselijk handelen. Verspreiding van een virus wordt veroorzaakt door menselijk handelen. In beide gevallen kunnen mensen de koers beïnvloeden door hun gedrag aan te passen.

Handen wassen en 1,5 meter afstand zijn de belangrijkste maatregelen
Nee. De afstand moet minimaal tussen de 2 en 3 meter zijn. Handen moeten worden gewassen of gedesinfecteerd met > 60% ethanol om de verspreiding via poepdeeltjes en slijmdeeltjes te voorkomen. Mensen zitten opvallend vaak met hun handen aan hun neus (let er eens op in winkels) en wassen hun handen niet voldoende na het wc-bezoek. Handhygiëne is en blijft belangrijk om de verspreiding van allerlei pathogenen (waaronder E.coli) te voorkomen. Het is alleen niet genoeg, omdat aërogene transmissie een cruciale verspreidingsroute is. Anders dan de zinloze maatschappelijke discussie, aangezwengeld door de onderbuikgevoelens en uit de context getrokken preprints waarop de RIVM-adviezen zijn gebaseerd, is aërogene transmissie onder wetenschappers nooit omstreden geweest. Het prangende belang van de aanpak van aërogene transmissie is in de afgelopen 20 jaar (vgl. Amoy Gardens) breed erkend door ingenieurs. Virologen die de aerosolwetenschap niet in hun adviezen aangaande de aanpak van deze pandemie betrekken, zullen bij herhaling falende maatregelen aanbevelen.

Tegen verspreiding van het coronavirus door de lucht moeten mondmaskers en ventilatie worden ingezet. De nadruk leggen op "handen wassen en afstand houden" miskent een natuurkundig verschijnsel dat niet vatbaar is voor discussie.

Airborne Transmission Route of COVID-19: Why 2 Meters/6 Feet of Interpersonal Distance Could not be Enough, International Journal of Environmental Research and Public Health 2020 Apr; 17(8): 2932;

1. Particle size and pathogenicity in the respiratory tract, Virulence, 4 (8) (2013), zie ook "COVID-19 vulnerability: the impact of genetic susceptibility and airborne transmission", Human Genomics, 2020; 14: 17;
2. Reducting transmission of SARS-CoV-2, AAAS Science Volume 368, Issue 6498, 26 June 2020;
3. Airborne route and bad use of ventilation systems as non-negligible factors in SARS-CoV-2 transmission, Medical Hypothese Volume 141, August 2020;
4. HVAC filtration for controlling infectious airborne disease transmission in indoor environments: Predicting risk reductions and operational costs, Building and Environment Volume 70, December 2013, P150-160;
5. Air Cleaning Technologies: An evidence-based analysis, Ontario Health Technology Assessment Series 2005; 5(17):1-52;
6. Breathing is Enough: For the Spread of Influenza Virus and SARS-CoV-2 by Breathing Only, Journal of Aerosol Medicine and Pulmonary Drug Delivery August 2020; 33(4): 230-234;
7. Airborne transmission of SARS-CoV-2: The world should face the reality, Environment International 2020 Jun; 139:105730;
8. Turbulent Gas Clouds and Respiratory Pathogen Emissions: Potential Implications for Reducing Transmission of COVID-19, JAMA 2020;323(18):1837-1838.

De overheid is niet verantwoordelijk voor deze uit de hand gelopen pandemie
De overheid heeft op meerdere manieren een grote impact op het verloop van een pandemie. In de eerste plaats zijn reizen van en naar hoogrisicogebieden vanaf maart 2020 toegelaten zonder dat quarantaine verplicht was. Het gebrek aan aanpak in deze eerste fase is bepalend geweest voor lokale transmissie binnen Nederland. In de tweede plaats is de overheid uitgerust met de macht om de allocatie van middelen en financiën te bepalen. De medische zorg kreeg géén persoonlijke beschermingsmiddelen toegewezen, omdat er een tekort zou zijn. Producenten die zich beschikbaar stelden om mondmaskers voor Nederland te fabriceren, kregen te maken met strikte eisen die een slagvaardige aanpak verhinderden. Ineens was daar vanuit het RIVM de campagne om mondkapjes te ontmoedigen: ze zouden 'schijnveiligheid' bieden of de gezondheid van de drager in gevaar brengen.

Ten derde is een grote groep burgers getroffen door het gebrek aan arbeidsgerelateerde bescherming. Met de ontkenning van aërogene transmissie van SARS-CoV-2 door het RIVM en de regering is de arbeidsbevolking bescherming tegen onnodige, ernstige risico's ontzegd. Ten vierde heeft de overheid te allen tijde een lockdown willen vermijden. Het virus werd gebagatelliseerd en er is geen daadwerkelijke lockdown opgelegd. Was er wel een lockdown opgelegd, dan hadden ondernemers een compensatie moeten krijgen voor onvoorziene omstandigheden die níet onder het normale ondernemersrisico vallen.

De wetgever heeft zichzelf de formele plicht opgelegd om epidemieën uit te roeien
Ten slotte hoort bij de taakopvatting van de regering, dat op deze pandemie moest worden geanticipeerd. Regeren is vooruitzien. Het landsbelang dient voorop te worden gesteld. Het bestrijden van pandemieën is een taakstelling die de Nederlandse overheid formeel op zich heeft genomen door lid te worden bij de internationale verdragen en door de verplichting tot bescherming van de volksgezondheid in de Grondwet vast te leggen (art. 2 WHO Constitutie, art. 12 IVESCR en art. 22 Grondwet). Door lid te worden bij de WHO Constitutie heeft Nederland zélfs een plicht tot het uitroeien van epidemieën.

Een regering die ervoor kiest om deel uit te maken van vergaande globalisering, moet zich bewust zijn van gebeurtenissen op het internationale toneel die direct gevolgen hebben voor de natiestaat. Die verantwoordelijkheid kan niet bij de burger worden neergelegd, omdat deze niet bij machte is om mensen en middelen in te zetten in de bestrijding van pandemieën. Een regering kan niet afwachten tot een epidemie zich als een olievlek uitsmeert over de wereld en op het moment dat het virus binnen de landsgrenzen wordt gebracht, pas gaan nadenken over een aanpak. Voor een tweede SARS-epidemie werden de overheden sinds 2003 herhaaldelijk gewaarschuwd. Het RIVM heeft zichzelf in voorgaande jaren de verantwoordelijkheid opgelegd om toekomstige uitbraken van SARS te bestrijden. "We wisten niet dat het zo uit de hand zou lopen", of "Toen (februari 2020) wisten we nog niet dat het om SARS ging", zijn niet te verantwoorden uitspraken van professionals die zijn aangesteld om op deze situatie te anticiperen. Een overheid die nu al meer dan 10.000 doden op de teller heeft staan door wanbeleid, voldoet niet aan de plicht om de bevolking te beschermen tegen epidemieën.

1. Governance of Global Efforts to Improve Surveillance and Response Capabilities, Chapter 8: Recommendations, Challenges and looking to the Future, in: "Sustaining Global Surveillance and Response to Emerging Zoonotic Diseases", National Research Council, 2009, te lezen via NCBI;

2. Learning from SARS: Preparing for the Next Disease Outbreak, Institute of Medicine Forum on Microbial Threats, 2004 (link: lees het boek gratis via NCBI).

Het zijn rokers en dikke mensen die ernstig door corona worden getroffen
Vanaf het begin ben ik héél kritisch geweest ten opzichte van alle vormen van "slachtofferverwijten": fat-shaming, men-shaming, smoke-shaming, chronische ziekten-shaming en skinny-shaming. Want: oorzaak en gevolg zeggen alles, correlaties daarentegen kunnen niet verklaren waarom iemand ernstig wordt getroffen.

Dat zélfs (..) de WHO aan fat-shaming en smoke-shaming doet, is een schandalige vorm van publieke desinformatie. Kijk eens naar de cijfers van het volgende grootschalige onderzoek. De kenmerken van 3841 patiënten met COVID zijn met behulp van kunstmatige intelligentie geanalyseerd. Wat blijkt? Van alle patiënten rookt slechts 3-4% en 16% heeft in het verleden gerookt. 51% van de patiënten met ernstige COVID heeft nog nooit gerookt. Van de ernstige COVID-patiënten heeft 5-8% kanker en 6-7% heeft overgewicht. 

De enige waarden die alle andere kenmerken overstijgen, zijn een hoge bloeddruk (23-42%) en diabetes (16-29%). De mannen zijn met 61% in de meerderheid, maar dat wordt niet verklaard door roken of overgewicht.

1. Clinical features of COVID-19 mortality: development and validation of a clinical prediction model, Lancet Digital Health Vol. 2, Issue 10, E516-525, October 01, 2020;

2. Clinical characteristics of 140 patiënts infected with SARS-CoV-2 in Wuhan, European Journal of Allergy and Clinical Immunology, 19 februari 2020);

3. Sexual Dimorphism in Innate Immunity, Clincal Reviews in Allergy & Immunology, 30 september 2017.

Thuisblijven en testen als je klachten hebt is het belangrijkst om verspreiding te voorkomen
Als geïnfecteerde mensen thuisblijven wanneer ze klachten krijgen, is het te laat. De verspreiding vindt plaats in de incubatietijd, dus nog vóórdat er symptomen optreden. Op dat moment is de virale lading in de keel en neus hoog en wordt de omgeving besmet. Anders dan het clichébeeld dat sinds maart 2020 wordt verspreid in beeld en woord (niezen, hoesten, loopneus), hebben presymptomatische SARS-verspreiders geen symptomen als niezen en hoesten. Ademen en praten zijn de verspreidingsroutes. Daarom werken alleen het mondneusmasker van minimaal de categorie FFP2 én ventilatie tegen verspreiding. Het testen en isoleren moet plaatsvinden voordat de symptomen optreden. Zo wordt verspreiding naar collega's, cliënten, publiek, bezoekers en vrienden voorkomen. 

In de incubatietijd, vóórdat iemand klachten krijgt, verspreidt een besmet iemand het virus in zijn/haar omgeving. Nederland moet definitief af van de gedachte dat thuisblijven en pas testen bij klachten helpt om verspreiding van dit virus te voorkomen. Testen én isoleren vóórdat de symptomen optreden, dat is het wetenschappelijke beleid. Op 13 maart 2020 en 20 maart 2020 was de schatting dat 60% van de gevallen werden veroorzaakt door asymptomatische verspreiders (zie ook: Covert coronavirus infections could be seeding new outbreaks, Nature News, 20 maart 2020).

1. Clinical Course and Molecular Viral Shedding Among Asymptomatic and Symptomatic Patients With SARS-CoV-2 Infection in a Community Treatment Center in the Republic of Korea, JAMA Internal Medicine, 6 August 2020;
2. Asymptomatic COVID-19 Patients Can Contaminate Their Surroundings: an Environment Sampling Study, mSphere Volume 5, Issue 3, e00442-20;
3. Asymptomatic patients as a source of COVID-19 infections: A systematic review and meta-analysis, International Journal of Infectious Diseases Vol. 98, P180-186, September 01, 2020.

Corona en het recht op veilig onderwijs

De ernst van het virus voor kinderen: de stand van de wetenschap
Een uitzonderlijke situatie als een pandemie vraagt om passende maatregelen voor veilig onderwijs. In het geval van COVID, veroorzaakt door het virus SARS-CoV-2, dienen de ernstige gevaren voor de volksgezondheid juist te worden ingeschat. Dat kinderen minder zouden bijdragen aan de verspreiding van het coronavirus is een aanname die géén basis vindt in de wetenschappelijke literatuur. Kinderen kunnen als reservoir fungeren voor transmissie van het virus naar andere kinderen en volwassenen. 

De virulentie van het coronavirus voor kinderen (in welke mate het virus schade aanricht) is een andere kwestie. Het is bekend dat COVID-19 onder kinderen gedurende de infectieperiode of ná herstel van het virus een hyperinflammatoir syndroom kan veroorzaken, dat wordt gekenmerkt door symptomen die gelijkenis hebben met Kawasaki (SARS-CoV-2-Induced Kawasaki-Like Hyperinflammatory Syndrome: A Novel COVID Phenotype in Children, Pediatrics Vol. 146, Issue 2, 1 Augustus 2020; An outbreak of severe Kawasaki-like disease at the Italian epicentre of the SARS-CoV-2 epidemic: an observational cohort study, Lancet Vol. 395, Issue 10239, P1171-1178, 6 Juni 2020).

Internationale studies melden dat bij voordien gezonde kinderen en jongeren Multisystemische Inflammatoire Syndromen met kenmerken van Kawasaki of Toxic Shock Syndrome geassocieerd met COVID-19 worden gerapporteerd (Multisystem Inflammatory Syndrome Related to COVID-19 in Previously Healthy Children and Adolescents in New York City, JAMA 2020;324(3):294-296; zie ook "Autoimmune and inflammatory diseases following COVID-19, Nature Reviews Rheumatology 2020, 4 Juni 2020: 1-2"). Er is een recente, ingrijpende melding dat een driejarig kind dat lymfatische leukemie heeft gekregen door infectie met het coronavirus (Acute lymphoblastic leukemia onset in a 3-year-old-child with COVID-19, Pediatric Blood & Cancer Vol. 67, Issue 11, November 2020). Dit kind heeft géén onderliggend medisch lijden. 

Een Franse studie maakt melding van de dossiers van een zestienjarige jongen en zesjarig kind zonder medisch lijden bij wie COVID-gerelateerde hersendood werd vastgesteld (Severe and fatal forms of COVID-19 in children, Archives de Pédiatrie Vol. 27, Issue 5, Juli 2020, P235-238). Bij systemische aandoeningen, zoals PIMS en MIS-C, kan de schade die door SARS-CoV-2 is aangericht pas op langere termijn naar volle omvang worden vastgesteld. 

Er moeten adequate maatregelen worden getroffen om veilig onderwijs te garanderen
De ernst van het virus maakt duidelijk dat adequate maatregelen moeten worden getroffen om publieke activiteiten veilig te kunnen laten verlopen. Transmissie van het virus vindt in belangrijke mate plaats via de aërogene route (door kleine ademhalingsdruppels of aërogeen geworden fomieten die zich door de lucht verspreiden). Juist in een publieke ruimte waar veel mensen samen komen en 's winters de verwarming volop draait, zoals op scholen, moet alles in het werk worden gesteld om de aërogene transmissie te bestrijden. Daar komt bij dat zowel leerlingen als docenten veelvuldig in contact komen met verschillende groepen mensen. De belangrijkste factor is dat de verspreiding van het coronavirus asymptomatisch of presymptomatisch plaatsvindt: de virale lading in de keelneusholte is het hoogst vóórdat er klachten optreden. Mensen worden besmet door personen die nog geen klachten hebben. Thuisblijven op het moment dat de klachten optreden (hoofdpijn, diarree, benauwdheid en in een deel van de gevallen verwarring/een verdoofd gevoel), is dus te laat. 

Scholen geven aan moeite te hebben met het uitvoeren van de maatregelen ("Tobben met het nieuwe normaal", CNV Onderwijs, 23 september 2020, te raadplegen via https://onderwijs.cnvconnectief.nl/nieuws/tobben-met-het-nieuwe-normaal-op-scholen/.

Hoe kan veilig onderwijs in deze noodsituatie worden gegarandeerd?

1. Het recht van het kind op bescherming van het welzijn (art. 3 lid 1 Verdrag inzake de rechten van het kind)
Bij alle beslissingen die worden genomen of maatregelen die worden getroffen, dienen de belangen van het kind de eerste overweging te vormen. De Nederlandse Staat is verplicht om de bescherming van het welzijn en de gezondheid van het kind te verzekeren (art. 3 lid 2 resp. art. 24 Verdrag inzake de rechten van het kind). 

2. Scholen moeten maatregelen treffen om veilig onderwijs te garanderen
Treft de school geen adequate maatregelen om de verspreiding van het virus tegen te gaan? Spreek de schoolleiding en/of de medezeggenschapsraad of het bestuur schriftelijk aan om de ontoereikendheid van het beleid ter discussie te stellen. Neemt de school niet de verantwoordelijkheid of wordt u het niet eens met de schoolleiding, maak dan melding bij de Onderwijsinspectie. Hiervoor kunt u het formulier op de daartoe aangewezen site invullen.

Met de winter in het vooruitzicht komt er een probleem bij: scholen laten de ramen en deuren niet open en zetten de verwarming hoog, omdat het anders "te koud is" in het klaslokaal. Een warme, bedompte ruimte waar de lucht snel verzadigd raakt, is gunstig voor aërogene verspreiding van het virus. Informeer voordat het zover is, hoe de school omgaat met ventilatie in de herfst/winter. Is het ventilatiebeleid van de school niet veilig? Dien een klacht in bij de Onderwijsinspectie.

Kinderen met medisch lijden of kinderen met gezinsleden met medisch lijden kunnen worden vrijgesteld van fysiek onderwijs, zo meldt de Rijksoverheid op 26 september 2020. Tevens kan een beroep worden gedaan op art. 11 onder g van de Leerplichtwet. Gewichtige omstandigheden vormen een uitzondering die maakt dat géén sprake is van verzuim. De gronden voor het beroep op gewichtige omstandigheden moeten door u worden aangevoerd. Het risico op ernstige gevaren voor de volksgezondheid door de verspreiding van SARS-CoV-2 is in de inleiding besproken. Voor kinderen is er, ongeacht of zij onder een "risicogroep" worden geschaard, kans op de in de wetenschappelijke rapportages gemelde systemische aandoeningen of direct medisch lijden als gevolg van COVID-19.

Maak een kopie van het ingevulde formulier op de site van de Onderwijsinspectie, nog vóórdat u het formulier verzendt. Als het goed is, ontvangt u een bevestiging van uw melding. Reageert de Onderwijsinspectie niet op uw melding, maak hiervan dan notitie die u bij uw klacht bewaart. 

3. Vervangend onderwijs
Thuisonderwijs of onderwijs op afstand kan het fysiek onderwijs vervangen om het hoofd te bieden aan gezondheidscrises, zoals de huidige crisis. De mogelijkheid om onderwijs op school te vervangen door thuisonderwijs of onderwijs op afstand, kan worden gebaseerd op art. 41 van de Wet op het Primair Onderwijs. Om onderwijs op afstand mogelijk te maken, dient de school zich in te spannen om een onderwijsplan op te stellen. Onderwijs op afstand of vervangend onderwijs is géén vrijstelling van de leerplicht.

Vraag de school van uw kind hoe de school de mogelijkheid tot flexibel onderwijs invult. In het thuisonderwijs kan hetzelfde onderwijsprogramma worden afgelegd als in het onderwijs met fysieke aanwezigheid. Bij afstandsonderwijs is van belang dat de thuissituatie veilig is voor de leerling. De scholen hebben een inspanningsverplichting om kwaliteit te bieden. De school hoeft geen 'perfect' onderwijs te bieden om het onderwijs op afstand mogelijk te maken. In het geval van een jongere met medische kwetsbaarheid werd de constructie van "begeleid verzuim" in het leven geroepen, waarbij op de school een inspanningsplicht rustte (ECLI:NL:RBNHO:2017:9909). Dit is geen verzuim in letterlijke zin, maar slechts fysieke afwezigheid.

 

Extensive reading recommendations on SARS-CoV-2/ COVID-19: all mechanisms (Part 3)

So much to it! A non-exhaustive overview of factors involved in COVID-19

ARDS-like
Co-aerosolized Pulmonary Surfactant and Ambroxol for COVID-19 ARDS Intervention: What are we waiting for?, Frontiers in Bioengineering and Biotechnology, 25 September 2020;

Asymptomatic transmission
Asymptomatic patients as a source of COVID-19 infections: A systematic review and meta-analysis, International Journal of Infectious Diseases Vol. 98, P180-186, September 01, 2020;

Cardiopulmonary complications caused by COVID-19
The emerging spectrum of cardiopulmonary pathology of COVID-19: Report of 3 autopsies from Houston, Texas, and review of autopsy findings from other US cities, Cardiovascular Pathology 2020 September-October; 48: 107233;

Central Nervous System (CNS)
Interactions between Olfaction and the Trigeminal System: what can be learned from olfactory loss, Cerebral Cortex (Journal), Vol. 17, Issue 10, October 2007;
Sympathetic Nervous System Activation and its Modulation: Role in Atrial Fibrillation, Frontiers in Neuroscience, 23 January 2019;
Neurochemical evidence of astrocytic and neuronal injury commonly found in COVID-19, Neurology, September 22, 2020; 95(12);
New onset neurologic events in people with COVID-19 in 3 regions in China, Neurology, September 15, 2020; 95 (11);
Potential of SARS-CoV-2 to Cause CNS Infection: Biological Fundamental and Clinical Experience, Frontiers Neurology, 18 June 2020;
Neurologic Manifestations of Hospitalized Patients with COVID-19 in Wuhan, China, Jama Neurology 2020; 77 (6):683-690;
Human Coronaviruses and Other Respiratory Viruses: Underestimated Opportunistic Pathogens of the Central Nervous System?, MDPI Viruses, 20 December 2019, Viruses 2020, 12(1), 14;
Neuromechanisms of SARS-CoV-2: A Review, Frontiers Neuroanatomy, 16 June 2020;
COVID-19: A Global Threat to the Nervous System (microthrombi and acute infarctions in the brain), Annals of Neurology Vol. 88, Issue 1, July 2020;
Involvement of the Nervous System in SARS-CoV-2 Infection, Neurotoxicity Research 2020, May 13 :1-7;
The Neurology of COVID-19 revisited: A Proposal from the Environmental Neurology Specialty Group of the World Federation of Neurology to implement international neurological registries, Journal of Neurological Science 2020 July 15; 414: 116884;
Multiple Neuroinvasive Pathways in COVID-19, Molecular Neurobiology 2020 September 29: 1-12;
Coronavirus infection of the central nervous system: host-virus stand-off, Nature Reviews Microbiology 4, 121-132(2006);
Pathophysiology of the COVID-19- entry to the CNS through the nose, Acta Oto-Laryngologica Vol. 140, 2020, Issue 10;
COVID-19 associated acute necrotizing encephalopathy (ANE) succesfully treated with steroids and polyvalent immunoglobulin with unusual IgG targeting the cerebral fibre network, Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry Vol. 91, Issue 9, 2020;
COVID-19-related acute necrotizing encephalopathy with brain stem involvement in a patient with aplastic anemia, Journal of Neuroimmunology & Neuroinflammation, September 2020; 7(5);
Brain abnormalities in COVID-19 acute/subacute phase: A rapid systematic review, Brain Behavior and Immunology 2020 Oct; 89: 543-554;
Neuropathology of COVID-19: a spectrum of vascular and acute disseminated encephalomyelitis (ADEM)-like pathology, Acta Neuropathologica 2020; 140(1): 1-6;

Coagulation
Anticoagulant treatment in COVID-19: a narrative review (in COVID-19 patients, thrombotic lesions in pulmonary vessels have a prevalence twice higher than in non-COVID-19 patients), Journal of Thrombosis and Thrombolysis 2020, 18 August 2020;
Hypercoagulability of COVID-19 patients in IC Unit: A report of thromboelastography findings and other parameters of hemostasis, Journal of Thrombosis and Haemostasis Vol. 18, Issue 7, July 2020, p1738-1742;

Cytokine storms/cascade/cytokine release syndrome
COVID-19: In the Eye of the Cytokine Storm, Frontiers Immunology, 24 September 2020;
T-Cell Hyperactivation and Paralysis in Severe COVID-19 Infection Revealed by Single-Cell Analysis, Frontiers Immunology, 08 October 2020;

Embolism
Occurrence of pulmonary embolism related to COVID-19, Journal of Thrombosis and Thrombolysis 2020, 06 October 2020;
Acute pulmonary embolism in COVID-19 related hypercoagulability, Journal of Thrombosis and Thrombolysis 2020, 30 May 2020;
Risk of venous thromboembolism in patients with COVID-19: A systematic review and meta-analysis (22,7% of ICU patients and non-ICU patients), Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis, 25 September 2020;
Left ventricular thrombus and pulmonary embolism: A case series of thrombosis in COVID-19 in Thai patients, Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis, 18 September 2020

Endothelium
The Enigma of Endothelium in COVID-19 (and sepsis), Frontiers in Physiology, 04 August 2020;

Long-term complications of COVID-19 and SARS-CoV-2 infection
Anticipating the long-term cardiovascular effects of COVID-19, Journal of Thrombosis and Thrombolysis 50, 512-524(2020);
Long-Haul COVID, Neurology, September 29, 2020, 95 (13);

Markers to assess severity of COVID
Serum Activity of Liver Enzymes is Associated with Higher Mortality in COVID-19: A Systematic Review and Meta-Analysis, Frontiers in Medicine, 22 July 2020;
Specific coagulation markers may provide more therapeutic targets in COVID-19 patients receiving prophylactic anticoagulant (TPA, TAT and PAP), Journal of Thrombosis and Haemostasis Vol. 18, Issue 9, September 2020, p2428-2430;

Monocytes
Increased Serum Levels of sCD14 and sCD163 Indicate a Preponderant Role for Monocytes in COVID-19 Immunopathology, Frontiers Immunology, 23 September 2020;

Macrophages
Targeting Macrophages as a therapeutic option in COVID-19, Research Article to be published, Frontiers Pharmacology;

Matrix Metalloproteinase (MMPs)
Matrix Metalloproteinase-9 Inhibition Reduces Inflammation and Improves Motility in Murine Models of Post-Operative Ileus, Gastroentology 2011 Oct: 141(4): 1283-1292.e4.;

NETs (Neutrophil Extracellular Traps) and neutrophil profiles
Neutrophils and Neutrophil Extracellular Traps Drive Necroinflammation in COVID-19, MDPI Cells 2020, Jun; 9(6)1383;

Pathogenicity and structure of SARS-CoV-2
Free fatty acid binding pocket in the locked structure of SARS-CoV-2 Spike protein, AAAS 21 September 2020;
COVID-19 is Distinct from SARS-CoV-2 Negative Community Acquired Pneumonia (= COVID pneumonia differs from other pneumonias), Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 16 June 2020;
ACE2/ADAM17/TMPRSS2 Interplay May Be the Main Risk Factor for COVID-19, Frontiers in Immunology, 07 October 2020;
Host/genetic factors associated with COVID-19 call for medicine, Precision Clinical Medicine Vol. 3, Issue 3, September 2020, p228-234;
The unique characteristics of COVID-19 coagulopathy, Critical Care 2020; 24: 360;

Red Blood Cells
Association of Red Blood Cell Distribution Width With Mortality Risk in Hospitalized Adults With SARS-CoV-2 Infection, Jama Critical Care, September 23, 2020;3(9);

Stroke as a frequent feature in COVID-19
Acute Ischemic Stroke and COVID-19: Experience from a Comprehensive Stroke Center in Midwest US, Frontiers in Neurology, 20 August 2020;
Stroke risk, phenotypes and death in COVID-19: Systematic review and newly reported cases, September 15, 2020;
Risk of Acute Cerebrovascular Events in patients with COVID-19 Infection (COVID-19-related stroke is not age or comorbidity related), American Journal of Neuroradiology, August 27, 2020;

T lymphocytes
Decreased T cell populations contribute to the increased severity of COVID-19, Clinica Chimica Acta, Vol. 508, September 2020, p110-114;
Mapping the T cell response to COVID-19, Signal Transduction and Targeted Therapy 5, Art. No. 112(2020);

Treatment of COVID-19
An open-label, randomized trial of the combination of IFN-k plus TFF2 (Treefoil Factor Family member 2) with standard care in the treatment of patients with moderate COVID-19, EClinicalMedicine, September 20, 2020;
Tripartite Combination of Candidate Pandemic Mitigation Agents: Vitamin D, Quercetin and Estradiol Manifest Properties of Medicinal Agents for Targeted Mitigation of the COVID-19 Pandemic Defined by Genomics-Guided Tracing of SARS-CoV-2 Targets in Human Cells, Biomedicines 2020 May; 8(5): 129;
Dupilumab and COVID-19: What should we expect?, Dermatologic Therapy Vol. 33, Issue 4, July/August 2020;
COVID-19-related encephalopathy responsive to high-dose glucocorticoids, Neurology September 22, 2020; 95(12);
How nicotine can inhibit cytokine storm in the lungs and prevent or lessen the severity of COVID-19 infection?, Immunology Letters Vol. 224, August 2020, p28-29;
Nicotine and the nicotinic cholinergic system in COVID-19, The FEBS Journal Vol. 287, Issue 17, September 2020, p3656-3663;
COVID-19 associated acute necrotizing encephalopathy succesfully treated with steroids and polyvalent immunoglobulin with unusual IgG targeting the cerebral fibre network, Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry Vol. 91, Issue 9, 2020;
SARS-associated Coronavirus Nucleocapsid Protein Interacts with Smad3 and Modulates Transforming Growth Factor-β (TGF-β) Signaling (and the role of PAI-1 in fibosis), Journal of Biological Chemistry, February 8, 2008, 283; 3772-3280;
Low mortality of hospitalized patients with COVID-19 in a tertiary Danish hospital setting, Internation Journal of Infectious Diseases, October 12, 2020;

Urokinase
Urokinase plasminogen activator independent early experimental thrombus resolution: MMP2 as an alternative mechanism, Thrombosis and Haemostasis 2010 Dec;104(6):1174-83;

Vitamin D Immunomodulation
A Basic Review of the Preliminary Evidence that COVID-19 Risk and Severity is Increased in Vitamin D Deficiency, Frontiers in Public Health, 10 September 2020;

Extensive reading recommendations on SARS-CoV-2/ COVID: all mechanisms involved (Part 2)

Mechanisms involved in SARS-CoV-2 / COVID-19

It has been clear since the SARS epidemic of 2003 that coronavirus diseases caused by SARS-CoV infections are thromboinflammatory diseases. As of March 2020, when SARS-CoV-2 was politically (finally) declared a pandemic, COVID-19 was still treated like a main pulmonary disease. Reseachers have been pointing out that the underlying mechanisms are characterized by hyperinflammation, hypercoagulation, complement cascades and dysregulation of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System, ultimately leading to thromboembolic events in multiple organs (MOF), stroke and post-COVID systemic diseases, such as Guillain-Barré and cardiomyopathy. 

To provide a view into the complexity of COVID-19, I share with you the most prominent research papers on the mechanisms and pathogenicity of SARS-CoV-2. Some of the research papers of the biggest relevance for COVID-19 complications are as old as 60 years. This is why the paradigm should be that "Lots of the mechanisms causing COVID-19 are well-known, but we have to find the best practices to treat its complications".

I only refer to verified and reviewed research and scientific viewpoint papers citing verified references. If paper has already been peer reviewed but still awaitens the editory process (early release), I will mention this. To retrieve these papers from the PubMed/NCBI and Wiley database, I narrowed my search process to combinations of "SARS-CoV-2", "Thrombosis", "Pulmonary embolism", "Complement" and "Coagulation".

ACE and ACE2
Angiotensin Converting Enzyme defects in shock: implications for future therapy, Critical Care 22, Art. No. 274 (2018);

ADAM17
TMPRSS2 and ADAM17 Cleave ACE2 Differentially and Only Proteolysis by TMPRSS2 Augments Entry Driven by the SARS-Coronavirus Spike Protein, Journal of Virology, January 2014 Vol. 88, No. 2, P1293-1307;

Aquaporins
Aquaporin-mediated transport, Pathway R-HSA-445717, PubChem, 08 July 2020;

ARDS
Radiological findings from 81 patients with COVID-19 pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study, Lancet Infectious Diseases Vol. 20, Issue 4, P425-434;
The evolving role of the Renin-angiotensin system in ARDS, Critical Care 21, Art. No. 329 (2017);

Asymptomatic SARS-CoV-2 Infection
Natural History of Asymptomatic SARS-CoV-2 Infection, NEJM 2020; 383:885-886, August 27, 2020;

B- and T-cell immunological memory (CD4+ and CD8+)
COVID-19 and the Path to Immunity, JAMA, September 11, 2020;
Depletion of CD4 and CD8 Positive T Cells Impairs Venous Thrombus Resolution in Mice, MDPI International Journal of Molecular Sciences 2020 March;21(5): 1650;

Call for better screening
Pathophysiological Basis and Rationale for Early Outpatient Treatment of SARS-CoV-2 (COVID-19) Infection, The American Journal of Medicine, August 06, 2020;

Cardiovascular complications
Outcomes of Cardiovascular MRI in Patients Recently Recovered from COVID-19 (coronavirus causes myocardial inflammation independent of preexisting conditions), JAMA Cardiology, July 27, 2020;

Coagulation
Immunothrombotic Dysregulation in COVID-19 Pneumonia is Associated with Respiratory Failure and Coagulopathy, Journal of Circulation, 28 July 2020;
Coagulation biomarkers are independent predictors of increased oxygen requirements in COVID-19, Journal of Thrombosis and Haemostasis, 17 August 2020;
Coagulation parameters and venous thromboembolism in patients with and without COVID-19 admitted to the Emergency Department for acute respiratory insufficiency, Thrombosis Research Vol. 196, P209-212, December 2020;

Complement
Association of COVID-19 inflammation with activation of the C5a-C5aR1 axis, Nature 2020, 29 July 2020;
COVID-19: A collision of complement, coagulation and inflammatory pathways, Journal of Thrombosis and Haemostasis Vol. 18, Issue 9, September 2020, P2110-2117;

Comparative tropism and transmission (profiling of SARS-CoV-2)
Distinct conformational states of SARS-CoV-2 Spike protein, Science 21 July 2020;
Coronavirus surprise from cryo-EM data, Wiley Analytical Science, 22 July 2020;
Single-Cell Sequencing of Peripheral Mononuclear Cells Reveals Distinct Immune Response Landscapes of COVID-19 and Influenza Patients, Immunity Vol. 53, Issue 3, 15 September 2020, P685-696;
Enhanced Binding of SARS-CoV-2 Spike Protein Receptor by Distal Polybasic Cleavage Site, ACS Nano 2020, 14, 8, 10616-10623;
Enhanced receptor binding of SARS-CoV-2 through networks of hydrogen-bonding and hydrophobic interactions, Proceedings of the National Academy of Sciences of the US (PNAS) June 23, 2020 117 (25), 13967-13974;
Pathogenicity, Transmission, Diagnosis and Treatment of COVID-19, JAMA 2020;324(8):782-793;
Risk of Ischemic Strole in Patients with COVID-19 vs. Patients With Influenza, JAMA Neurology, July 2, 2020;

Central Nervous System (CNS) complications
A case of malignant cerebral infarction associated with COVID-19 infection, British Journal of Neurosurgery, 05 August 2020;

Critical Care
Association of Noninvasive Oxygenation Strategies with All-Cause Mortality in Adults with Acute Hypoxemic Respiratory Failure: A Systematic Review and Analysis, JAMA 2020;324(1):57-67;
Anti Xa activity after high dose Low Molecular Weight Heparin (LMWH) thrombosis prophypaxis in COVID-19 patients at the IC Unit, Thrombosis Research Vol. 196, P1-3, December 01, 2020;
Impact of implementation of an individualised thromboprophylaxis protocol in critically ill ICU patients with COVID-19: A longitudinal controlled before and after study, Thrombosis Research Vol. 194, October 2020, P209-215;
Scientific and Standardization Committee communication: Clinical guidance on the diagnosis, prevention and treatment of Venous Thromboembolism (VTE) in hospitalized patients with COVID-19, Journal of Thrombosis and Haemostasis Vol. 18, Issue 8, August 2020, P1859-1865;
Inaccuracy of point-of-care international normalized ratio in Rivaroxaban-treated patients, Annals of Pharmacotherapy Vol. 47, Issue 9, September 1, 2013;
How I treat recurrent Venous Thromboembolism in patients receiving anticoagulant therapy, Blood Vol. 129, Issue 25, June 22, 2017;

Deep Vein Thrombosis (DVT)
Deep vein thrombosis in SARS-CoV-2 pneumonia-affected patients within standard care units: Exploring a submerged portion of the iceberg, Thrombosis Research Vol. 194, October 2020, P216-219;
Incidence of deep vein thrombosis among non-ICU patients hospitalized for COVID-19 despite pharmacological thromboprophylaxis, Journal of Thrombosis and Haemostasis Vol. 18, Issue 9, September 2020;

DIC (Disseminated Intravascular Coagulopathy) and differentiations of DIC
Clotting abnormalities in critically ill COVID-19 patients are inconsistent with overt Disseminated Intravascular Coagulation, Thrombosis Research Vol. 196, P272-275, December 01, 2020;
Higher procoagulatory potential but lower DIC score in COVID-19 ARDS patients compared to non-COVID-19 ARDS patients, Thrombosis Research Vol. 196, P186-192, December 01, 2020;

Endothelialitis/Endotheliitis
Pulmonary Vascular Endothelialitis, Thrombosis and Angiogenesis in COVID-19, New England Journal of Medicine (NEJM) 2020; 383:120-128, July 9, 2020;

Fibrinolysis
Fibrinolytic abnormalities in ARDS and versatility of thrombolytic drugs to treat COVID-19, Journal of Thrombosis and Haemostasis Vol. 18, Issue 7, July 2020;
Hypofibrinolytic state and high thrombin generation may play a major role in SARS-CoV-2 associated thrombosis, Journal of Thrombosis and Haemostasis Vol. 18, Issue 9, September 2020;

Interferons (IFN)
Role of IFN-γ responsiveness in CD8 T cell-mediated viral clearance and demyelination in coronavirus-infected mice, Journal of Neuroimmunology 2008 February; 194(1): 18-26;
Type I and Type III Interferons- Induction, Signaling, Evasion and Application to combat COVID-19, Cell Host & Microbe Vol. 27, Issue 6, p870-878, June 10, 2020;

Megakaryocytes
Megakaryocytes and platelet-fibrin thrombi characterize multi-organ thrombosis at autopsy in COVID-19: A case series, EClinicalMedicine Vol. 24, 100434, July 01, 2020;

Monocytes
Monocyte activation in systemic COVID-19 infection: Assay and rationale, EBioMedicine Vol. 59, 102964, September 01, 2020;

Neutrophils and NETs (& platelet interaction)
Immunothrombosis in severe COVID-19, EBioMedicine Vol. 59, 102942, September 01, 2020;

Pathogenicity of SARS-CoV-2: PROS1 and PL proteins
Identification of the antithrombotic protein S as a potential target of the SARS-CoV-2 palpain-like protease, Thrombosis Research Vol. 196, P257-259, December 01, 2020;

Pathogenicity of SARS-CoV-2: RNA and Spike protein
Circulating endothelial progenitors are increased in COVID-19 patients and correlate with SARS-CoV-2 RNA in severe cases, Journal of Thrombosis and Haemostasis, 06 August 2020;
Cleavage of spike protein of SARS coronavirus by protease factor Xa is associated with viral infectivity, Biochemical and Biophysical Research Communications 2007, July 20; 359(1): 174-179;

Platelets
Intravascular Platelet Aggregation in the Heart Induced by Norepinephrine, Journal of Circulation, 1972;46:698-708;
Platelet protein S limits venous but not arterial thrombosis propensity by controlling coagulation in the thrombus, Blood Vol. 135, Issue 22, May 28, 2020;

Pulmonary Embolism
Subsegmental Thrombus in COVID-19 Pneumonia: Immunothrombosis or Pulmonary Embolism? Data Analysis of Hospitalized Patients with Coronavirus Disease, Heart, Lung and Circulation, 24 August 2020;
Late Pulmonary Embolism after COVID-19 Pneumonia Despite Adequate Rivaroxaban Treatment, European Journal of Case Reports in Internal Medicine Vol. 7, No. 7, June 18, 2020;

Pyroptosis
Inflammasomes and Pyroptosis as Therapeutic Targets for COVID-19, The Journal of Immunology Vol. 205, Issue 2, 15 July 2020, P307-312;

RAAS (Renin-Angiotensin-Aldosterone) - KKS (Kallikrein-Kinin), Angiotensins and Bradykinin
Involvement of bradykinin B1 and B2 receptors in human PMN elastase release and increase in endothelial cell monolayer permeability, Immunopharmacology, 1996 June;33(1-3):325-9;
The Renin-Angiotensin System: An integrated view of lung disease and coagulopathy in COVID-19 and therapeutic implications, Journal of Experimental Medicine (2020) 217 (8):e20201000;
The evolving role of the Renin-angiotensin system in ARDS, Critical Care 21, Art. No. 329 (2017);

Stroke (and prevalence in young people due to SARS-CoV-2 infection)
Acute cerebral stroke with multiple infarctions and COVID-19, France, 2020, CDC Research Vol. 26, No. 9, September 2020;
A case of malignant cerebral infarction associated with COVID-19 infection, British Journal of Neurosurgery, 05 August 2020;
COVID-19 related stroke in young individuals, Lancet Neurology Vol. 19, Issue 9, P713-715, September 01, 2020;
Risk of Ischemic Strole in Patients with COVID-19 vs. Patients With Influenza, JAMA Neurology, July 2, 2020;
Stroke as a complication and prognostic factor of COVID-19, Neurologia Vol. 35, Issue 5, June 2020, P318-322;
Mechanisms of Stroke in COVID-19, Cerebrovascular Diseases Vol. 49, No. 4,  September 2020;

Systemic diseases following SARS-CoV-2 infection
Autoimmune and inflammatory diseases following COVID-19, Nature Reviews Rheumatology 16, 413-414(2020);

Thrombosis
Arterial Mesentric Thrombosis as a Complication of SARS-CoV-2 Infection, European Journal of Case Reports in Internal Medicine 2020; 7(5): 001690;
Multisystemic Infarctions in COVID-19: Focus on the Spleen, European Journal of Case Reports in Internal Medicine 2020; 7(7): 001747;
Clotting abnormalities in critically ill COVID-19 patients are inconsistent with overt Disseminated Intravascular Coagulation, Thrombosis Research Vol. 196, P272-275, December 01, 2020;
Asymptomatic Deep Vein Thrombosis (DVT) in critically ill COVID-19 patients despite therapeutic levels of anti-Xa activity, Thrombosis Research Vol. 196, P268-271, December 01, 2020;
Extensive pulmonary perfusion defects compatible with microthrombosis and thromboembolic disease in severe COVID-19 pneumonia, Thrombosis Research Vol. 196, P135-137, December 01, 2020;
Systemic thromboemboli in patients with COVID-19 may result from paradoxical embolization, Thrombosis Research Vol. 196, P206-208, December 01, 2020;
Circulating endothelial progenitors are increased in COVID-19 patients and correlate with SARS-CoV-2 RNA in severe cases, Journal of Thrombosis and Haemostasis, 06 August 2020;
Thromboembolic events and apparent heparin resistance in patients infected with SARS-CoV-2, International Journal of Laboratory Hematology 2020 June;42:19-20;

Treatment/therapeutic options for treating COVID
Treatment of patients with acute Deep Vein Thrombosis and/or pulmonary embolism: efficacy and safety of non-VKA oral anti-coagulants in selected populations, Thrombosis Research Vol. 134, Issue 2, p227-233, August 01, 2014;
Ig-like ACE2 protein therapeutics: a revival in development during a pandemic, Journal of mAbs (antibodies) Vol. 12, Issue 1, December 2020;
Therapeutic blockade of granulocyte macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) in COVID-19 associated hyperinflammation: challenges and opportunities, Lancet Respiratory Medicine Vol. 8, Issue 8, p822-830, August 2020;
Fibrinolytic abnormalities in ARDS and versatility of thrombolytic drugs to treat COVID-19, Journal of Thrombosis and Haemostasis Vol. 18, Issue 7, July 2020;
Dynamic changes in fibrinogen and D-dimer levels in COVID-19 patients on nafamostat mesylate, Journal of Thrombosis and Thrombolysis 2020, 12 September 2020 (note: trial from Tokyo Hospital, coagulation dynamics might differ in non-Asian people);
Kallikrein-kinin blockade in patients with COVID-19 to prevent ARDS, Radboud UMC, April 27, 2020;
Accumulating evidence suggests anti-TNF therapy needs to be given trial priority in COVID-19 treatment, Lancet Rheumatology, September 04, 2020;
GM-CSF Blockade during Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy Reduces Cytokine Release Syndrome and Neurotoxicity and May Enhance Their Effector Functions, ASH Blood Vol. 132, November 29, 2018;
GM-CSF Neutralization With Lenzilumab in Severe COVID-19 Pneumonia: A Case-Control Study, Mayo Clinic Proceedings, 03 September 2020;
Effect of Dexamethasone on Days Alive and Ventilator-Free in Patients With Moderate or Severe ARDS and COVID-19: the CoDEX Randomized Clinical Trial, JAMA, September 2, 2020;
Effect of Hydrocortisone Among Critically Ill Patients With COVID-19: A Randomized Clinial Trial, JAMA, September 2, 2020;
The Role of Anticoagulation in COVID-19 Induced Hypercoagulability, Current Cardiology Reports 22, Art. No. 53(2020);

Viral load and antibody responses
Temporal profiles of viral load in posterior oropharyngeal saliva samples and serum antibody responses during infection by SARS-CoV-2: an observational cohort study, Lancet Infectious Diseases Vol. 20, Issue 5, P565-574;