In het vorige deel van deze reeks (deel I)
heb ik besproken dat "HIT" niet altijd een accurate diagnose is, omdat
de trombocytopenie al optreedt vóórdat heparine wordt toegediend. Soms
is er zelfs in het geheel geen sprake van de toediening van heparine,
maar geven de verschijnselen aanleiding om de diagnose (bij gebrek aan
scherpere diagnostiek) HIT te stellen. Het onderscheid tussen "klassieke" HIT en andere vormen van HIT of zelfs "Pseudo-HIT", is van belang voor het bepalen van de juiste behandeling: moet heparine worden vermeden of biedt een lage dosering een oplossing voor trombocytopenie?
Autoimmuun-HIT (aHIT)
Het
fenomeen "autoimmuun-HIT" ("aHIT") houdt in, dat anti-Platelet Factor
4-polyanion-antilichamen bloedplaatjes activeren zónder dat heparine is
toegediend. Hoewel aHIT zonder eerdere toediening van heparine voor kan komen, is de afwezigheid van heparine niet doorslaggevende factor voor het stellen van de diagnose "aHIT". Onder aHIT worden ook begrepen: delayed-onset-HIT (HIT die optreedt na kortdurende toediening van heparine of ná het stoppen van de behandeling met heparine optreedt en aanhoudt), spontane HIT, HIT door fondaparinux, ernstige aanhoudende HIT en heparine-flush-HIT.
Ik leg eerst uit wat HIT inhoudt. Vervolgens ga ik in op de mechanismen die trombocytopenie en trombose in HIT veroorzaken. Ten slotte bespreek ik de mogelijke behandelopties voor de verschillende verschijningsvormen van HIT.
Wat is HIT?
Heparine-geïnduceerde trombocytopenie wordt
gedefinieerd als een daling in het aantal bloedplaatjes van 50% of meer.
HIT treedt meestal binnen 5-10 dagen na toediening van heparine op.
Een immuuncomplex dat bestaat uit antilichamen tegen Platelet Factor 4-Heparine-complex bindt aan bloedplaatjes en monocyten via de FcgIIA-receptor. Daarop worden bloedplaatjes uiteindelijk overactief en worden microdeeltjes met coagulatiefactoren vrijgelaten. Dit vergroot het risico op veneuze trombose (Heparin-induced Thrombocytopenia: Pathophysiology, Diagnosis and Management, Cureus maart 2020; 12(3)).
Type I HIT komt door niet-immuungerelateerde activering van
bloedplaatjes. Type I verloopt meestal niet ernstig. Type II HIT komt
door activering van bloedplaatjes door het immuunsysteem (Greinacher, in: Platelets Fourth Edition, 2019).
De binding van HIT-antilichamen aan bloedplaatjes zorgt voor
overactivering van bloedplaatjes, waarbij trombine wordt gegenereerd.
Dit mechanisme kan trombose veroorzaken. Of mensen ná de vorming van antilichamen tegen PF4 of PF4/Heparine-complexen daadwerkelijk trombocytopenie ontwikkelen, is afhankelijk van onder meer de individuele vorm en uitdrukking van de Fc-receptor op de bloedplaatjes (dit verschilt per persoon!) en de duur en dosis van de toediening van heparine.
Of trombose ontstaat, hangt af van onder meer de onderbreking van proteïne C en behandeling met coumarinederivaten (Antibodies to Heparin-Platelet Factor 4 Complex: Pathogenesis, Epidemiology and Management of Heparin-Induced Thrombocytopenia in Hemodialysis, American Journal of Kidney Diseases: In Practice Vol. 54, Issue 2, 1 augustus 2009). Medicijnen zoals Histamine2-blockers, vancomycin, penicilline, antipsychotica, antidepressiva en protonpompinhibitors kunnen ook bijdragen aan trombocytopenie.
Elektrostatische lading en trombotische activiteit
Anti-PF4-antilichamen zijn in staat om, onder invloed van
chondroïtinsulfaat en polyfosfaat, PF4 te binden, een van elektrische
lading afhankelijke activiteit in de structuur van PF4. Twee tetrameren
van PF4 (tetrameer = vier delen) moeten dicht bij elkaar worden gebracht
om het HIT-antigeen te vormen. Daarvoor is nodig dat een neutrale
lading wordt bereikt. Dat kan door negatief geladen bacteriën en andere pathogenen, maar ook door DNA en medicijnen.
PF4 is een positief geladen eiwit dat in de bloedplaatjes is opgeslagen. Als PF4 vrijkomt, bindt het aan negatief geladen glycosaminen (GAGs, "suikers") op endotheliale cellen (ECs). Het gevolg is dat antitrombine instabiel wordt en dat de toestand binnen het vaatstelsel pro-trombotisch wordt. PF4/H-complexen binden aan B-immuuncellen. Het complementsysteem wordt geactiveerd. De binding van CD21 vindt plaats en de overactivering van het complementsysteem zorgt voor meer generatie van trombine. Wanneer HIT-antilichamen aan bloedplaatjes binden, wordt nog meer trombine vrijgelaten (Heparin-induced thrombocytopenia, Blood: Clinical Platelet Disorders Vol. 129, Issue 21, 25 mei 2017).
De negatieve lading van heparine kan het contact-coagulatiecascade activeren, wat leidt tot de generatie van kallikreïne en bradykinine ("lekkend vaatweefsel"), extra productie van stikstofoxide en de aanmaak van complementfactoren C3a en C5a (deze complementfactoren zorgen voor een onstekingsmechanisme) (Antibodies
to Heparin-Platelet Factor 4 Complex: Pathogenesis, Epidemiology and
Management of Heparin-Induced Thrombocytopenia in Hemodialysis, American
Journal of Kidney Diseases: In Practice Vol. 54, Issue 2, 1 augustus
2009).
Behandelopties
Omdat in gevallen van aHIT niet langer heparine wordt gegeven of in het geheel géén heparine is toegediend, maakt het stopzetten van een behandeling met heparinederivaten geen eind aan het klinische beeld van aHIT. Toediening van Vitamine K-antagonisten (VKA) wordt vermeden, omdat VKA de trombotische activiteit/hypercoagulatie verergeren door proteïne C te belemmeren. Als reeds Vitamine K-antagonisten zijn toegediend aan een patiënt met aHIT, moet Vitamine K worden toegediend.
Voor de behandeling van aHIT kan worden overwogen:
1. Het tegengaan van de aanmaak van trombine door middel van:
- DOACs (rivaroxaban, edoxaban, dabigatran, apixaban);
- Argatroban, bivalirudin, lepirudin;
- Intraveneuze danaparoïde;
- Subcutane fondaparinux;
2. Inhibitie van de Fc-receptor op bloedplaatjes:
- Intraveneuze Immunoglobuline (IVIG);
3. Het onderbreken van het HIT-antigeen:
- Intraveneuze danaparoïde;
4. Factor Xa-inhibitie:
- Rivaroxaban
ODSH (2-O, 3-O Desulfated Heparin)
In aHIT wordt toediening van heparinederivaten afgeraden. In een geval van "klassieke HIT" kan 2-O, 3-O-gedesulfeerde heparine (ODSH) worden toegepast. ODSH gaat de vorming van PF4/HIT-complexen tegen en kan worden overwogen bij patiënten die heparine nodig hebben. ODSH voorkomt binding van PF4 aan bloedplaatjes en vermindert de binding van anti-PF4/heparine-antilichamen aan PF4/H-complexen. Bij hogere concentratie heeft ODSH de eigenschap om PF4/H-complexen te onderbreken. Een combinatie van UFH (unfractioned heparin) of LMWH (Low Molecular Weight Heparin) met ODSH wordt voorgesteld om HIT te voorkomen (Heparin-induced thrombocytopenia: in vitro studies on the interaction of dabigatran, rivaroxaban and low sulfated heparin with Platelet Factor 4 and anti-PF4/heparin antibodies, Blood: Thrombosis and Haemostasis Vol. 119, Issue 5, 2 februari 2012).
Fondaparinux
Enkele casus melden dat behandeling met fondaparinux onvoldoende was om aanhoudende trombocytopenie of DIC (Disseminated Intravascular Coagulopathy) effectief te behandelen (Severe and persistent heparin-induced thrombocytopenia despite fondaparinux treatment, American Journal of Hematology Vol. 90, Issue 7, juli 2015). In sommige casus waarbij aHIT werd veroorzaakt door eerdere toediening van heparine, was een therapeutische dosis fondaparinux effectief om de HIT te bestrijden (Progressive thrombocytopenia after cardiac surgery in a 67-year-old man, CMAJ Vol. 186, Issue 12, 2 september 2014). Subcutaan toegediende fondaparinux gaat de aanmaak van trombine tegen. De toelaatbare dosis fondaparinux is afhankelijk van de nierfunctie, terwijl onderdosering een voorkomend probleem is bij fondaparinux.
Argatroban en bivalirudin
Intraveneus toegediende argatroban en bivalirudin gaan de aggregatie van trombine tegen. Net als bij subcutane toediening van fondaparinux, bestaat bij argatroban en bivalirudin het risico van onderdosering.
Danaparoïde
Therapeutische doses danaparoïde kunnen HIT verhelpen door inhibitie van trombine en door PF4 van de bloedplaatjes los te maken. De PF4-complexen die de boosdoener zijn in HIT, worden daarmee onderbroken.
DOACs: rivaroxaban, dabigatran en apixaban
Direct Oraal Toedienbare Anticoagulanten (DOAC) zoals rivaroxaban en dabigatran zijn effectief in het onderdrukken van hypercoagulatie in patiënten met aHIT. Ook in gevallen waarin fondaparinux en argatroban geen effect hebben, zijn DOAC's te overwegen (Outcomes in Heparin-Induced Thrombocytopenia Managed with Direct Oral Anticoagulants, Blood: 332. Anticoagulation and Antithrombotic Therapy Vol. 134, Issue Supplement_1, 13 november 2019).
