The "Unusual" Character of Heparin-Induced Thrombocytopenia (HIT) Part II: Autoantibodies to Platelet Factor 4/Heparin Complexes (aHIT)

Previously (Part I), I discussed that "HIT" is not always an accurate diagnosis because thrombocytopenia might occur even before heparin is administered. Sometimes there has even been no intervention with heparin at all, but the symptoms give cause to make the diagnosis (in the absence of more precise diagnosis) of HIT. The distinction between "classic" HIT and other forms of HIT or even "Pseudo-HIT" is important for determining the right treatment: should heparin be avoided or does a low dose offer a solution for thrombocytopenia?

Autoimmune HIT (aHIT)
The phenomenon of "autoimmune HIT" ("aHIT") implies that anti-Platelet Factor 4 polyanion antibodies activate platelets without heparin being administered. Although aHIT can occur without prior administration of heparin, the absence of heparin is not a decisive factor in making the diagnosis "aHIT". AHIT also includes: delayed-onset HIT (HIT occurring after short-term administration of heparin or after heparin discontinuation occurs and persists), spontaneous HIT, HIT due to fondaparinux, severe sustained HIT, and heparin flush HIT . Let me first explain what HIT means. Next, I will discuss the mechanisms that cause thrombocytopenia and thrombosis in HIT. Finally, I discuss the possible treatment options for the different manifestations of HIT.

What is HIT?
Heparin-induced thrombocytopenia is defined as a decrease in platelet count of 50% or more. HIT usually occurs within 5-10 days of heparin administration. An immune complex composed of antibodies to Platelet Factor 4-Heparin complex binds to platelets and monocytes via the FcgIIA receptor. Subsequently, platelets eventually become overactive and microparticles containing coagulation factors are released. This increases the risk of venous thrombosis (Heparin-induced Thrombocytopenia: Pathophysiology, Diagnosis and Management, Cureus March 2020; 12(3)).

Type I HIT is due to non-immune platelet activation. Type I is usually not serious. Type II HIT is due to platelet activation by the immune system (Greinacher, in: Platelets Fourth Edition, 2019). The binding of HIT antibodies to platelets causes platelet overactivation, generating thrombin. This mechanism can cause thrombosis. Whether people actually develop thrombocytopenia after the formation of antibodies against PF4 or PF4/Heparin complexes depends, among other things, on the individual shape and expression of the Fc receptor on the platelets (this differs per person!) and the duration and dose of the administration of heparin.

The development of thrombosis depends, among other things, on the interruption of protein C and treatment with coumarin derivatives (Antibodies to Heparin-Platelet Factor 4 Complex: Pathogenesis, Epidemiology and Management of Heparin-Induced Thrombocytopenia in Hemodialysis, American Journal of Kidney Diseases: In Practice Vol 54, Issue 2, August 1, 2009). Medications such as Histamine2 blockers, vancomycin, penicillin, antipsychotics, antidepressants, and proton pump inhibitors can also contribute to thrombocytopenia.

Electrostatic charge and thrombotic activity (PF4 = + [positively charged])
Under the influence of chondroitin sulfate and polyphosphate, anti-PF4 antibodies are able to bind PF4, an electrical charge dependent activity in the structure of PF4. Two tetramers of PF4 (tetramer = four parts) must be brought close together to form the HIT antigen. This requires that a neutral charge is reached. This can be done by negatively charged bacteria and other pathogens, but also by DNA and medicines.

PF4 is a positively charged protein that is stored in the platelets. When PF4 is released, it binds to negatively charged glycosamines (GAGs, "sugars") on endothelial cells (ECs). As a result, antithrombin becomes unstable and the condition within the vascular system becomes prothrombotic. PF4/H complexes bind to B immune cells. The complement system is activated. The binding of CD21 takes place and the overactivation of the complement system ensures more generation of thrombin. When HIT antibodies bind to platelets, even more thrombin is released (Heparin-induced thrombocytopenia, Blood: Clinical Platelet Disorders Vol. 129, Issue 21, May 25, 2017).

The Complement System and thrombosis
The negative charge of heparin can activate the contact coagulation cascade, leading to the generation of kallikrein and bradykinin ("leaky vascular tissue"), additional production of nitric oxide and the production of complement factors C3a and C5a (these complement factors provide an inflammatory mechanism) (Antibodies to Heparin-Platelet Factor 4 Complex: Pathogenesis, Epidemiology and Management of Heparin-Induced Thrombocytopenia in Hemodialysis, American Journal of Kidney Diseases: In Practice Vol.54, Issue 2, August 1, 2009).

Treatment options
Given that in cases of aHIT, heparin will be discontinued or either no heparin has been administered at all, the sole discontinuing of treatment with heparin derivatives does not end the clinical picture of aHIT. Administration of Vitamin K antagonists (VKA) is avoided because VKA exacerbate thrombotic activity/hypercoagulation by interfering with protein C. If Vitamin K antagonists have already been administered to a patient with aHIT, Vitamin K should be administered.

For the treatment of aHIT, the following agents may be considered:
1. Preventing the production of thrombin by means of:
- DOACs (rivaroxaban, edoxaban, dabigatran, apixaban);
- Argatroban, bivalirudin, lepirudin;
- Intravenous danaparoid;
- Subcutaneous fondaparinux;

2. Inhibition Of Fc Receptor On Platelets:
- Intravenous Immunoglobulin (IVIG);

3. Interrupting the HIT Antigen:
- Intravenous danaparoid;

4. Factor Xa Inhibition:
- Rivaroxaban

ODSH (2-O, 3-O Desulfated Heparin)
In aHIT, administration of heparin derivatives is not recommended. In a case of "classical HIT", 2-O, 3-O-desulfated heparin (ODSH) can be used. ODSH prevents the formation of PF4/HIT complexes and may be considered in patients requiring heparin. ODSH prevents binding of PF4 to platelets and reduces the binding of anti-PF4/heparin antibodies to PF4/H complexes. At higher concentration, ODSH has the property to disrupt PF4/H complexes. A combination of UFH (unfractioned heparin) or LMWH (Low Molecular Weight Heparin) with ODSH is proposed to prevent HIT (Heparin-induced thrombocytopenia: in vitro studies on the interaction of dabigatran, rivaroxaban and low sulfated heparin with Platelet Factor 4 and anti -PF4 / heparin antibodies, Blood: Thrombosis and Haemostasis Vol. 119, Issue 5, February 2, 2012).

Fondaparinux
A few cases report that treatment with fondaparinux was insufficient to effectively treat persistent thrombocytopenia or DIC (Disseminated Intravascular Coagulopathy) (Severe and persistent heparin-induced thrombocytopenia despite fondaparinux treatment, American Journal of Hematology Vol. 90, Issue 7, July 2015). In some cases where aHIT was caused by previous heparin administration, a therapeutic dose of fondaparinux was effective to combat HIT (Progressive thrombocytopenia after cardiac surgery in a 67-year-old man, CMAJ Vol. 186, Issue 12, September 2, 2014 ). Fondaparinux administered subcutaneously counteracts the production of thrombin. The tolerable dose of fondaparinux is dependent on renal function, while underdosing is a common problem with fondaparinux.

Argatroban and bivalirudin
Argatroban and bivalirudin administered intravenously counteract thrombin aggregation. As with subcutaneous administration of fondaparinux, there is a risk of underdosing with argatroban and bivalirudin.

Danaparoid
Therapeutic doses of danaparoid can overcome HIT by inhibiting thrombin and by releasing PF4 from the platelets. The PF4 complexes that are the culprit in HIT are thereby interrupted.

DOACs: rivaroxaban, dabigatran and apixaban
Direct Oral Anticoagulants (DOAC) such as rivaroxaban and dabigatran are effective in suppressing hypercoagulation in patients with aHIT. DOACs should also be considered in cases where fondaparinux and argatroban have no effect (Outcomes in Heparin-Induced Thrombocytopenia Managed with Direct Oral Anticoagulants, Blood: 332. Anticoagulation and Antithrombotic Therapy Vol. 134, Issue Supplement_1, November 13, 2019).

The "Unusual" Character of Heparin-Induced Thrombocytopenia (HIT) Part I: Platelet Factor 4 (PF4)/Heparin Complexes and "Pseudo-HIT"

What is HIT?
Heparin-induced thrombocytopenia is defined as a decrease in platelet count of 50% or more. HIT usually occurs within 5-10 days of heparin administration. Type I HIT is due to non-immune platelet activation. Type I is usually not serious. Type II HIT is due to activation of platelets by the immune system (Greinacher, in: Platelets Fourth Edition, 2019). The binding of HIT antibodies to platelets causes platelet overactivation, generating thrombin. This mechanism can cause thrombosis.

The inaccuracy of "HIT": Sometimes HIT occurs even before heparin is administered
Prescribing heparin derivatives warrants caution when a blood coagulation disorder meets the main features of HIT. The problem with the diagnosis "HIT" is that HIT is not always HIT. Cases of "pseudo-HIT" have been regularly mentioned in the literature for more than twenty years. In a real, classic HIT, the patient develops a deficiency of platelets after administration of heparin. Sometimes the patient has not received heparin before, so it is not really possible to speak of a "classic HIT". Nevertheless, the distinction is important for determining the correct anticoagulation policy. The administration of heparin could make the situation worse: by activating more platelets, more thrombin is produced, resulting in blood clots and the risk of an embolism.

Heparin-induced thrombocytopenia (HIT) is caused by the activation of platelets in response to Immunoglobulin G (IgG) antibodies. The IgG antibodies recognize Platelet Factor 4 (PF4) complexes, which bind to heparin or negatively charged polymers, "polyanions". The chemokine Platelet Factor 4 (also known as CXCL4) is released during the activation of platelets. HIT Immunoglobulin Antibodies (IgG Ab) activate platelets. Only IgG antibodies can bind to FcgRII receptors on platelets. The Fab portion of HIT-IgG antibodies binds to FP4 heparin and the Fc portion of HIT-IgG binds to the FcRII receptor on the platelets (Heparin-induced thrombocytopenia: new evidence for the dynamic binding of purified anti-PF4-heparin antibodies to platelets and resultant platelet activation, Blood: Hemostasis, Thrombosis and Vascular Biology Vol 96, Number 1, Jul 1, 2000).

The diagnosis of "HIT" is made after testing for heparin-dependent, platelet-activating antibodies that recognize PF4/heparin complexes (PF4/H) gives a positive result. This is a functional assay. The criterion is that the assay (test) detects both PF4 and platelet activation. HIT antibodies have the property to activate platelets and bind to PF4/heparin complexes. The complexity here is that a positive test for PF4/H and HIT antibodies is similar to the detection of Antiphospholipid Antibody Syndrome (APS) and to the detection of only anti-PF4 antibodies (Antiphospholipid and anti-PF4 antibodies: an association affecting anti-PF4 / heparin assay analysis, Journal of Thrombosis and Haemostasis Vol. 7, Issue 7, July 2009).

Sensitization: recognition of antigens after previous infections
The anti-PF4 / heparin complex immune response is common in the surgical context: anti-PF4 / H antibodies are measured within 1 to 2 weeks after surgery in 75% of patients undergoing cardiac surgery. The unusual thing about HIT is that patients produce anti-PF4/H-IgG antibodies within 4 days of a first heparin administration. Thus, there must be pre-immunization to PF4/heparin (Arepally, Nothing typical about HIT, Blood: Inside Blood Vol. 113, Issue 20, 14 May 2009).

This can be illustrated by mouth bacteria. A very old, perhaps rudimentary, mechanism of humans is to overreact with anti-PF4-H antibodies to bacterial infections. PF4 binds to aerobic mouth bacteria, generating the same antigens as PF4/Heparin complexes. Previous gum infections ensure that PF4 is recognized by HIT antibodies. Gingivitis evokes anti-PF4/H antibodies that ensure recognition, "sensitization" during a subsequent infection or surgery. Antigens against PF4 / Heparin complexes naturally occurring in humans are also able to recognize a wide spectrum of bacteria.

When HIT is suspected, administration of high doses of heparin is not recommended for the following reason. Unfractionated heparin (UFH) can bind to PF4/H complexes. The risk is that a PF4 / HIT antigen will develop. By contrast, polysaccharide anticoagulants such as Fondaparinux do tend to evoke anti-PF4/H antibodies, but not to bind them to PF4 complexes.

Greinacher & Warkentin, 2009
A 2009 study by Greinacher (the professor who recently demonstrated the link between the COVID vaccines and thrombotic thrombocytopenia) shows that the immune response to PF4/heparin complexes differs from "classic" immune responses in that it is not a typical primary immune response, initially producing IgM antibodies, followed by a later immune response with IgG. Unlike a typical primary immune response, a high level of IgG is already observed by day 6. The reaction with antibodies decreases rapidly even when heparin is administered to cases that can be typified as "HIT". This makes a typical secondary immune response unlikely.

Several explanations are put forward. The development of antibodies against PF4/heparin complexes may be the result of an immune response that is not dependent on T cells. In that case, B cells would be stimulated by PF4/heparin-antigen complexes. This occurs in responses to viruses that have a repetitive pattern (of epitopes). Repetitive patterns evoke a B-cell response without activation of T-memory cells. The immune response can be evoked by previous exposure of PF to glycosaminoglycans, long sugar chains found in connective tissue, cartilage and bone. These chains are normally broken down to prevent the accumulation of glycosaminoglycans. Another factor that contributes to immunization has been mentioned above: major surgical procedures. During major medical surgery, platelets are activated, which ensure the development of long complexes of PF4/heparin. In response to long complexes of PF4/H, B-cell responses are also evoked, independent of T-memory cells.

Marginal B cells: B cells of the "no active memory" profile
However, some form of "memory" must be involved in the formation of antibodies to PF4/H. Neonates do not develop anti-PF4/H complex antibodies after heparin administration. This means that immunization by heparin is low in newborns. Unlike the "trained" immune system, the newborn's immune system is still naive. One explanation is that "marginal" B cells, B cells without active memories, are stimulated by the clustering of PF4 in response to, for example, inflammation or major surgery. The marginal B cells have no active memory, but are activated by PF4/H clusters and an inflammatory response. This type of B cell, without active memories, becomes involved in the development of IgG antibodies within a short time, with the marginal B cells also becoming inactive again within a short time (Greinacher, Warkentin et al., The temporal profile of the anti -PF4/heparin immune response, Blood: Thrombosis and Haemostasis Vol 113, Issue 20, May 14, 2009).

Anti-PF4/Heparin antibodies disappear in the course of 3 months, because no memory B cells with PF4/H specificity are produced. Because they have no active memory, marginal B cells need a second stimulus to stimulate IgG-type PF4 / H antibodies. Reference to the study on gingivitis and the later appearance of PF4/Heparin antibodies by a second stimulus confirms this (Association with natural anti-platelet factor 4/heparin antibodies with periodontal disease, Blood: Platelets and Thrombopoiesis Vol. 118, Issue 5 , August 4, 2011).

Van 2019-nCoV tot COVID: een jaaroverzicht [unroll]

1.
1 maart 2020: "Het is een ongemakkelijke notie: de verspreiding van 2019-nCoV had voorkomen kunnen worden. Dat is niet "achteraf gezegd", want de waarschuwingen waren er én overheden in een globalistische samenleving dienen te anticiperen".

"Paniek is nooit terecht, realisme wel", 5 maart 2020.

2.

"Laat volksgezondheid zwaarder wegen bij het uitvaardigen van een negatief reisadvies betreffende risicogebieden. De economische belangen zullen alleen maar zwaarder worden getroffen als u economische voordelen op de korte termijn laat prevaleren boven de volksgezondheid".

7 maart 2020: Over de verspreiding, behandeling en complicaties van SARS-coronavirussen. Op dat moment was er nog verwarring over de werkzaamheid van corticosteroïden.

3.
7 maart 2020:
"Onder onderzoekers is het weinig omstreden dat virussen via aërosolen verspreid kunnen worden. Aërosolen worden gegenereerd via evaporatie en expiratie, door handelingen als ademhalen en praten."

Zie: Recognition of aerosol transmission of infectious agents: a commentary, BMC Infectious Diseases, 31 januari 2019.

4.

19 maart 2020:
SARS-CoV-2 blijft tot wel 3 uur stabiel in aërosolen (Aerosol and Surface Stability of SARS-CoV-2 as Compared with SARS-CoV-1, Van Doremalen e.a., New England Journal of Medicine, 17 maart 2020).

"Realisme heeft niets te maken met paniekgedrag. Sommige mensen laten zich in slaap sussen door erop te vertrouwen dat alles vanzelf naar behoren functioneert en vanzelf met een sisser weer afloopt... Een kritische houding is iets anders dan ongefundeerde paniek."

5.

"De verantwoordelijke instanties hebben in de beginfase het bericht uitgevaardigd dat mensen uit risicogebieden pas besmettelijk zijn, wanneer zij symptomen vertonen. Op het moment van berichtgeving was duidelijk dat men vóór het optreden van de eerste symptomen besmettelijk is.

6.
In 2004 heeft het Institute of Medicine Forum on Microbial Threats een overzichtelijke samenvatting van het SARS-draaiboek gepubliceerd onder de titel "Learning from SARS: Preparing for the Next Disease Outbreak" (link: ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK92458/).

Het draaiboek is helder en eerlijk: de uitbraak van het SARS-coronavirus en de epidemie van 2003 was achter de rug en een terugkeer lag toentertijd niet op de loer dankzij indamming, maar er zou een nieuwe corona-epidemie uitbreken als overheden op dezelfde voet door zouden gaan.

In 2009 werd in het draaiboek "Sustaining Global Surveillance and Response to Emerging Zoonotic Diseases" gehamerd op het belang van het aanscherpen van wereldwijde surveillance en monitoring van bedreigingen en zoonotische ziekten, waaronder coronavirussen.

Als bedreiging van de internationale gezondheid wordt genoemd de politiek-economische onwil om te investeren in adequate surveillance en een adequate aanpak van opkomende zoönotische pandemieën.
ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21531…

"Elk land zonder uitzondering, moet de meest drastische maatregelen nemen om de dreiging te stoppen of af te remmen", aldus de regiodirecteur op 17 maart 2020. Tot drastische maatregelen is het Nederland tot op heden niet gekomen, omdat de schijn van een lockdown vermeden wordt"

"Een lockdown is géén doel, maar dient ter uitvoering van de "backbone" van de aanpak van een epidemie: testen, isoleren en behandelen."

Zie ACP Medicine, 2007: "Prevention of exposure is key to limit SARS-coronavirus outbreaks".

7.

Het station van preventie was in februari 2020 gepasseerd. Een giftige cocktail van jarenlange bezuinigingen op de gezondheidszorg en medische wetenschap en een waan van onaantastbaarheid hebben erin geresulteerd dat deze crisis niet adequaat kon worden opgevangen.

Nog steeds luidde het in maart 2020: "Je kunt het virus niet meer stoppen, alleen nog maar vertragen, dus heeft het geen zin om thuis te blijven" en "Kinderen hebben er niet zo'n last van, dus zij vormen geen risico voor zichzelf en voor de verspreiding".

Deze hardnekkige cirkelredeneringen zijn gevaarlijk voor de omgeving, omdat zij die in fabels geloven, daar ook naar handelen. Daarom móet de overheid stringent optreden. De mensen die critici de mond willen snoeren, vergeten dat reeds in 2003 lering was getrokken uit de SARS-epidemie. De aanbevelingen en richtlijnen die in de afgelopen twintig jaar zijn ontwikkeld en bijgeschaafd, hadden effectief toegepast kunnen en moeten worden.

8.

17 maart 2020: "Het concept-Groepsimmuniteit dat enige tijd geleden is voorgesteld door het RIVM en op 16 maart werd voorgelezen door de premier, gaat geheel tegen het medische principe van gecontroleerde opbouw van groepsimmuniteit in".

De bevolking wordt 'at random' onderdeel van de proef, zonder dat een hypothese is gesteld. Zonder zorgvuldig ontwikkeld medisch beleid komt de lijn neer op 'we zien wel hoe de bevolking de ziekte doorstaat. De bevolking willekeurig onderdeel laten zijn van een ongecontroleerde tactiek gericht op het verwerven van "groepsimmuniteit" is bezwaarlijk: de complicaties die worden veroorzaakt door infectie, kunnen ernstig en irreversibel zijn.

9.

17 maart 2020: "Bovendien zal de ziekenhuiscapaciteit niet tegemoet kunnen komen aan het aantal patiënten dat gemiddeld drie weken lang op de Intensive Care Unit behandeld zal moeten worden".

Het concept-Groepsimmuniteit neemt tot uitgangspunt dat personen zonder comorbiditeit bijdragen aan het opbouwen van groepsimmuniteit. Die opvatting is in het geval van COVID-19 een misser: ook jonge personen zonder onderliggend medisch lijden worden ernstig getroffen. Groepsimmuniteit voor SARS kan niet worden bereikt door mensen ongecontroleerd bloot te stellen aan de pathogenen, omdat de meerderheid van de gemeenschap er nog geen immuniteit voor heeft ontwikkeld én omdat de (langetermijn)complicaties te ernstig zijn.

 

10.

April 2020: "Nog altijd wordt aërogene transmissie van dit SARS-Coronavirus ontkend door overheden. Onder wetenschappers (fysici) is het géén controversieel onderwerp. Het zijn de natuurwetten: evaporatie, de turbulent gas cloud en luchtstromen zijn er altijd."

Het is een uitsluitend politieke strijd én een zinloze aangelegenheid om een natuurwet te ontkennen. "Handen wassen" en "1,5 meter afstand houden" zijn niet genoeg en niet adequaat om verspreiding van dit SARS-Coronavirus tegen te gaan. Zie: "What aerosol physics tells us about airborne pathogen transmission", Aerosol Science and Technology Vol. 54, Issue 6, maart 2020.

11.

In september 2019 was er nog wel zo'n mooi en vooral bruikbaar artikel over de bestrijding van virussen en andere pathogenen gepubliceerd: "The Open-Air Factor (OAF) and infection control".

journalofhospitalinfection.com/article/S0195-…

In dit bericht, de Engelse vertaling van mijn berichten over de noodzaak van erkenning van de fysische wetten en preventie van aërogene verspreiding van dit SARS-coronavirus uit maart en april 2020, staat een hele reeks aan onderzoeken (+ links):

12.
18 mei 2020: "De opvattingen worden gekenmerkt door contradicties. Er zijn mensen die werkelijk geloven dat de overheid maatregelen heeft opgelegd om de vrijheden te beperken. Het lukt zo om verzet tegen de denkbeeldige lockdown aan te wakkeren."

Door degenen die zichzelf hebben wijsgemaakt dat de lockdown is opgelegd, wordt geklaagd over de (grondwettelijke) aantasting van de vrijheid en dat Nederland voor altijd een samenleving zal zijn waarin fysieke afstand moet worden gehouden tot vreemden. De clichés en wanen: de ernst van SARS-CoV-2 wordt gebagatelliseerd door te stellen dat de dood bij het leven hoort, dat er niet-risicogroepen bestaan en dat het virus vrijwel alleen gevaarlijk is voor zieken en ouderen.

De economie en de noodzaak tot indamming van het virus worden door het anti-maatregelenkamp lijnrecht tegenover elkaar geplaatst, als twee elkaar uitsluitende waarden.

13.

Mei 2020: "Er zijn nu sectorale lockdowns. De horeca en kappers worden getroffen door "stop-and-go--lockdowns". Die kunnen eindeloos zijn als géén adequate maatregelen worden getroffen".

14.

30 mei 2020: "Termen als 'bang' en 'braaf' leiden af van waar het werkelijk om gaat. Alles moet in het werk worden gesteld om een ernstig virus en de medische complicaties van SARS-CoV-2 te bestrijden".

Helaas zijn bewoners van dichtbevolkte gebieden afhankelijk van elkaars handelen. Met een virus is het gevaarlijk om te handelen volgens het credo "De ander blijft maar thuis, ik moet zelf weten wat ik doe met mijn leven". Een proces als virale besmetting werkt niet zo. Dragers besmetten immers anderen zonder zich daarvan bewust te zijn en nieuwe geïnfecteerden besmetten op hun beurt weer mensen die niet direct contact hebben gehad met de initiële virusverspreider. Mensen leven meestal niet strikt afgezonderd, maar in dynamische groepen.

Als er al "risicogroepen" zouden bestaan, dan kunnen deze niet volledig worden geïsoleerd van familieleden/vrienden/contacten die indirect in gevaar worden gebracht door geïnfecteerde mensen die zich niets aantrekken van de noodzaak om mondmaskers te dragen.

Iedereen is een risicogroep voor SARS-CoV-2, omdat het virus permanente orgaanschade op kan leveren, ongeacht leeftijd of onderliggend medisch lijden.

De kans op trombose, hersenbloedingen en overige orgaanschade is altijd groot bij een virus van het kaliber SARS.

Als het een minder ernstig coronavirus is, wordt de term SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome) niet toegekend. Helaas voelen veel Nederlanders de behoefte om te bewijzen dat ze sterker zijn dan een virus. Wilskracht en stoerdoenerij helpen niet in deze crisis.

15.

Wat duidelijk meespeelt in de recalcitrantie van de bevolking- het verzet tegen voorgestelde maatregelen om een pandemie aan te pakken- is de legitimiteit van het overheidsbeleid en het algehele overheidsoptreden.

Vanaf het begin is géén consequente lijn gehanteerd. Mensen raken ervan overtuigd dat hun vrijheid willekeurig wordt afgepakt, omdat het beleid niet wordt gemotiveerd. Als er een onderbouwing is van het beleid, dan is deze onderbouwing contradictoir. Woordvoerders uiten in de media persoonlijke zienswijzen waarin de logica ontbreekt, uitspraken moeten later worden teruggenomen of genuanceerd omdat er op het moment van de uitspraak géén enkele feitelijke juistheid in te bespeuren was.

Prognoses zijn in strijd met voorhanden zijnde gevalideerde onderzoeken en de ene preprint wordt van de hand gewezen terwijl de andere preprint als 'resultaat' wordt geciteerd omdat dit resultaat in het voordeel lijkt van reeds uitgevaardigd beleid.

16.

Bizar genoeg wordt alles in het werk gesteld om de aërogene transmissie van virussen te ontkennen. Bewijs wordt verworpen met cirkelredeneringen: 'Het kan in de casus niet worden bewezen dat aërogene transmissie een besmettingsroute was, maar dat was ook niet de doelstelling'.

Experts, biochemici, natuurkundigen, ingenieurs uit de aërosol wetenschap, worden op bizarre wijze gereduceerd tot 'believers'. Aërosolen zijn microscopische deeltjes, natuurkundige verschijnselen die deel uitmaken van ons dagelijks leven,

Zelfs als economische belangen de overweging vormen om aërosole transmissie te ontkennen, dan is deze ontkenning nog contraproductief. Het is een complexe aangelegenheid om in publieke gebouwen voor SARS-CoV-2-proof ventilatie te zorgen, maar het is niet onmogelijk.

De 1,5 meter afstand-regel en het plaatsen van plastic of plexiglazen schermen zijn niet effectief om het hoofd te bieden aan aërogene transmissie. Daarom moeten deze maatregelen niet worden beschouwd als alternatief, maar als cumulatief. Een afstand van meer dan 3 meter beschermt tegen directe druppels, ventilatietechnieken en mondmaskers tegen aërogene transmissie en algemene hygiëne tegen infectie met fomieten (vaste deeltjes, zoals slijm en poep). Géén van deze maatregelen kan worden beschouwd als vervanger.

17. Aërogene transmissie + asymptomatische en presymptomatische transmissie

Aërosolen laten zich niet tegenhouden door een '1,5 meter afstand'-regel, omdat luchtstromen de aërosolen verder vervoeren dan 1,5 meter; ten tweede stapelen aërosolen zich op in gesloten ruimten, waardoor de lucht in een kamer verzadigd kan raken met virale deeltjes.

Nog een horde in de aanpak van de epidemie die inmiddels een pandemie was: presymptomatische en asymptomatische verspreiding van het coronavirus.

In de eerste dagen van de infectie met SARS-CoV-2 is de virale lading hoog in de nasopharynx, gelegen achterin de neusholte. Het virus kan worden verspreid via de pharynx vóórdat een besmette persoon symptomen heeft. Van hoesten en niezen is meestal (nog) geen sprake.

Aërosolen met het virus en besmette oppervlakken werden aangetroffen in de kamer van een persoon bij wie op dag 5 de hoogste lading van het virus in de nasopharynx werd gemeten. Op dag 9 werd een lage lading van het virus in de nasopharynx gemeten. Op dat moment werden géén virale aërosolen en besmette oppervlakken meer aangetroffen (Detection of air and surface contamination by SARS-CoV-2 in hospital rooms of infected patients, Nature communications, 29 mei 2020).

De meting van virusbevattende aërosolen in de lucht kwam niet door aërosolengenererende medische procedures en de onderzochte persoon maakte géén gebruik van een neuscanule voor zuurstofvoorziening. Eerder werden al gevallen gemeld van asymptomatische en presymptomatische verspreiding van het virus (Asymptomatic cases in a family cluster with SARS-CoV-2 infection, Lancet Infectious Diseases, 20 (2020); zie ook: Transmission of 2019-nCoV infection from an Asymptomatic Contact in Germany, NEJM 2019-20 (2020).

18. Preventie

Simpelweg komt het bij de beperking van de aërogene verspreiding van SARS-CoV-2 aan op het volgende: de verzadiging van de lucht in binnenruimten moet worden aangepakt + virus moet zoveel mogelijk uit de lucht worden verwijderd. Dat kan door dilutie en opvoeren van de flow rate.

De air flow rate zorgt enerzijds voor verdunning van de concentratie aërosolen en anderzijds voor het verwijderen van gecontamineerde lucht. De Open Air Factor (OAF) houdt in dat natuurlijke luchtstromen en UV invloed hebben op het destabiliseren van virussen en andere microben.

De handleiding die ik in juni 2020 schreef, kan nog steeds worden toegepast:

1. Om verspreiding via fomieten te voorkomen en te beperken: desinfecteer oppervlakken met een emulsie met minimaal 60% alcohol/ethanol, minimaal 0,5% waterstofperoxide of 0,1% natriumhypochloriet. Veeg de desinfectiemiddelen niet direct weg, maar laat het inwerken volgens de instructies op de verpakking. N.B.: waarom de erkenning van infectie via fomieten? Omdat ook besmetting via fomieten mogelijk is + vanwege het risico van aërogenisering van vaste deeltjes ("Amoy Gardens" is illustratief)!;

2. Een thermodesinfector kan helpen om door medische behandelingen gegenereerde aërosolen te bestrijden. Onderdruk voorkomt de uitstoot van aërosolen;
3. Natuurlijke ventilatie helpt om de hoeveelheid virale deeltjes te verdunnen en de "air flow rate" is hoog.

4. Het openen van ramen en deuren voor kruisventilatie is daarom aanbevolen, maar: plaats geen personen of obstakels in de luchtstroom. Deze kunnen juist geïnfecteerd en gecontamineerd raken door virale deeltjes in de luchtstroom;

5. Ventilatie moet altijd van schoon naar minder schoon worden ingesteld (ASHRAE: ashrae.org/technical-reso… );

6. Recirculatie wordt afgeraden. Sluit het filter voor recirculatie af. Als een systeem voor recirculatie de enige mogelijkheid is, zorg dan voor 100% aanvoer van outdoor air ( COVID-19 Employer Information for Office Buildings, cdc.gov/coronavirus/20… )';

7. HVAC (Heating, Ventilation and Airconditioning Systems) worden in verband gebracht met besmetting met virussen, waaronder SARS-CoV, MERS-CoV en SARS-CoV-2, dat heeft te maken met het verkeerde gebruik van filters en met lekkages. Voorkomen moet worden dat afvoerlucht lekt;

Zie: Airborne route and bad use of ventilation systems as non-negligible factors in SARS-CoV-2 transmission, Medical Hypotheses, August 2020;
8.  Installeer HEPA-filters (High Efficiency Particulate Air), aangevuld met een portable HEPA!;

9. Mechanische luchtfilters moeten minimaal 14 MERV (Minimum Efficiency Reporting Value) zijn.

10. Overweeg desinfectie met UVGI/UVC (REHVA COVID-19 guidance document, 3 april 2020), zie: rehva.eu/activities/cov…

11. De ventilatiesystemen moeten minimaal 2 uur op hoge snelheid draaien voordat de eerste werknemers een gebouw betreden;
12. De beste manier om transmissie te beperken is het verplichten van mondmaskers in binnenruimten. N95-maskers beschermen zowel de drager van het maskers als anderen;

13. De afstand tussen twee werknemers moet minimaal 2 tot 3 meter bedragen;
14. Als een ruimte bezet is geweest door anderen, laat deze ruimte dan minimaal 15 minuten met open ramen of mechanische ventilatie luchten voordat anderen de ruimte betreden;

15. Op de wc's moet de ventilatie ('exhaust ventilation') 24/7 draaien, waarbij onderdruk moet worden toegepast om besmetting via poepdeeltjes te voorkomen;
16. Voorkom dat de aanvoer van lucht wordt verminderd, schakel de demand-control ventilatie (DCV);

Nog één belangrijk iets: TNO heeft al in maart 2020 ingezet op de aanpak van aërogene transmissie van SARS-CoV-2. De documenten die door TNO zijn uitgebracht, zijn samengevat in de FAQ "Luchtbeheersing" (update september 2020):

Klik op de FAQ voor het document "TNO Expertpanel corona" (maart 2020)

19.
In juni 2020 schreef ik dit overzicht over het beoordelen van het door de overheid gevoerde "SARS-CoV-2-beleid". Ik ga hierin in op de beschikbare kennis over en waarschuwingen voor de uitbraak van SARS-CoV-2 in 2019.

De beleidsstrategieën:
- Februari & maart 2020: géén negatief reisadvies of restricties betreffende reizen van en naar 'hoog risico-gebieden'. Geen isolatie van reizigers afkomstig uit brandhaarden. Geen isolatie van reizigers van 'repatriëringsvluchten';

- Carnaval zonder beperkingen toegestaan;
- Advies om géén mondmaskers te dragen in openbare ruimten.

20. Containment zonder argumentatie afgeserveerd
Scenario "Groepsimmuniteit":
- Op 16 maart 2020 is nog géén 0,01% van de populatie (17.000.000) dubbelpositief getest op SARS-CoV-2. Om minimaal 60% dekking te krijgen, dienen 10.200.000 mensen te worden geïnfecteerd; - Containment zonder nadere argumentatie terzijde geschoven. Het scenario 'virus maximaal tegenhouden' wordt voorgesteld als "een lockdown waarbij alles op slot gaat en iedereen binnen moet blijven"(op 15 juni 2020 nog actueel op de pagina van het RIVM);

Het "ongebruikelijke" karakter van Heparine-geïnduceerde trombocytopenie (HIT) deel II: autoantilichamen tegen Platelet Factor 4/Heparine-complexen

In het vorige deel van deze reeks (deel I) heb ik besproken dat "HIT" niet altijd een accurate diagnose is, omdat de trombocytopenie al optreedt vóórdat heparine wordt toegediend. Soms is er zelfs in het geheel geen sprake van de toediening van heparine, maar geven de verschijnselen aanleiding om de diagnose (bij gebrek aan scherpere diagnostiek) HIT te stellen. Het onderscheid tussen "klassieke" HIT en andere vormen van HIT of zelfs "Pseudo-HIT", is van belang voor het bepalen van de juiste behandeling: moet heparine worden vermeden of biedt een lage dosering een oplossing voor trombocytopenie?

Autoimmuun-HIT (aHIT)
Het fenomeen "autoimmuun-HIT" ("aHIT") houdt in, dat anti-Platelet Factor 4-polyanion-antilichamen bloedplaatjes activeren zónder dat heparine is toegediend. Hoewel aHIT zonder eerdere toediening van heparine voor kan komen, is de afwezigheid van heparine niet doorslaggevende factor voor het stellen van de diagnose "aHIT". Onder aHIT worden ook begrepen: delayed-onset-HIT (HIT die optreedt na kortdurende toediening van heparine of ná het stoppen van de behandeling met heparine optreedt en aanhoudt), spontane HIT, HIT door fondaparinux, ernstige aanhoudende HIT en heparine-flush-HIT.

Ik leg eerst uit wat HIT inhoudt. Vervolgens ga ik in op de mechanismen die trombocytopenie en trombose in HIT veroorzaken. Ten slotte bespreek ik de mogelijke behandelopties voor de verschillende verschijningsvormen van HIT.

Wat is HIT?
Heparine-geïnduceerde trombocytopenie wordt gedefinieerd als een daling in het aantal bloedplaatjes van 50% of meer. HIT treedt meestal binnen 5-10 dagen na toediening van heparine op. Een immuuncomplex dat bestaat uit antilichamen tegen Platelet Factor 4-Heparine-complex bindt aan bloedplaatjes en monocyten via de FcgIIA-receptor. Daarop worden bloedplaatjes uiteindelijk overactief en worden microdeeltjes met coagulatiefactoren vrijgelaten. Dit vergroot het risico op veneuze trombose (Heparin-induced Thrombocytopenia: Pathophysiology, Diagnosis and Management, Cureus maart 2020; 12(3)).

Type I HIT komt door niet-immuungerelateerde activering van bloedplaatjes. Type I verloopt meestal niet ernstig. Type II HIT komt door activering van bloedplaatjes door het immuunsysteem (Greinacher, in: Platelets Fourth Edition, 2019). De binding van HIT-antilichamen aan bloedplaatjes zorgt voor overactivering van bloedplaatjes, waarbij trombine wordt gegenereerd. Dit mechanisme kan trombose veroorzaken. Of mensen ná de vorming van antilichamen tegen PF4 of PF4/Heparine-complexen daadwerkelijk trombocytopenie ontwikkelen, is afhankelijk van onder meer de individuele vorm en uitdrukking van de Fc-receptor op de bloedplaatjes (dit verschilt per persoon!) en de duur en dosis van de toediening van heparine.

Of trombose ontstaat, hangt af van onder meer de onderbreking van proteïne C en behandeling met coumarinederivaten (Antibodies to Heparin-Platelet Factor 4 Complex: Pathogenesis, Epidemiology and Management of Heparin-Induced Thrombocytopenia in Hemodialysis, American Journal of Kidney Diseases: In Practice Vol. 54, Issue 2, 1 augustus 2009). Medicijnen zoals Histamine2-blockers, vancomycin, penicilline, antipsychotica, antidepressiva en protonpompinhibitors kunnen ook bijdragen aan trombocytopenie.

Elektrostatische lading en trombotische activiteit
Anti-PF4-antilichamen zijn in staat om, onder invloed van chondroïtinsulfaat en polyfosfaat, PF4 te binden, een van elektrische lading afhankelijke activiteit in de structuur van PF4. Twee tetrameren van PF4 (tetrameer = vier delen) moeten dicht bij elkaar worden gebracht om het HIT-antigeen te vormen. Daarvoor is nodig dat een neutrale lading wordt bereikt. Dat kan door negatief geladen bacteriën en andere pathogenen, maar ook door DNA en medicijnen.

PF4 is een positief geladen eiwit dat in de bloedplaatjes is opgeslagen. Als PF4 vrijkomt, bindt het aan negatief geladen glycosaminen (GAGs, "suikers") op endotheliale cellen (ECs). Het gevolg is dat antitrombine instabiel wordt en dat de toestand binnen het vaatstelsel pro-trombotisch wordt. PF4/H-complexen binden aan B-immuuncellen. Het complementsysteem wordt geactiveerd. De binding van CD21 vindt plaats en de overactivering van het complementsysteem zorgt voor meer generatie van trombine. Wanneer HIT-antilichamen aan bloedplaatjes binden, wordt nog meer trombine vrijgelaten (Heparin-induced thrombocytopenia, Blood: Clinical Platelet Disorders Vol. 129, Issue 21, 25 mei 2017).

De negatieve lading van heparine kan het contact-coagulatiecascade activeren, wat leidt tot de generatie van kallikreïne en bradykinine ("lekkend vaatweefsel"), extra productie van stikstofoxide en de aanmaak van complementfactoren C3a en C5a (deze complementfactoren zorgen voor een onstekingsmechanisme) (Antibodies to Heparin-Platelet Factor 4 Complex: Pathogenesis, Epidemiology and Management of Heparin-Induced Thrombocytopenia in Hemodialysis, American Journal of Kidney Diseases: In Practice Vol. 54, Issue 2, 1 augustus 2009).

Behandelopties
Omdat in gevallen van aHIT niet langer heparine wordt gegeven of in het geheel géén heparine is toegediend, maakt het stopzetten van een behandeling met heparinederivaten geen eind aan het klinische beeld van aHIT. Toediening van Vitamine K-antagonisten (VKA) wordt vermeden, omdat VKA de trombotische activiteit/hypercoagulatie verergeren door proteïne C te belemmeren. Als reeds Vitamine K-antagonisten zijn toegediend aan een patiënt met aHIT, moet Vitamine K worden toegediend.

Voor de behandeling van aHIT kan worden overwogen:

1. Het tegengaan van de aanmaak van trombine door middel van:
- DOACs (rivaroxaban, edoxaban, dabigatran, apixaban);
- Argatroban, bivalirudin, lepirudin;
- Intraveneuze danaparoïde;
- Subcutane fondaparinux;
2. Inhibitie van de Fc-receptor op bloedplaatjes:
- Intraveneuze Immunoglobuline (IVIG);
3. Het onderbreken van het HIT-antigeen:
- Intraveneuze danaparoïde;
4. Factor Xa-inhibitie:
- Rivaroxaban

ODSH (2-O, 3-O Desulfated Heparin)
In aHIT wordt toediening van heparinederivaten afgeraden. In een geval van "klassieke HIT" kan 2-O, 3-O-gedesulfeerde heparine (ODSH) worden toegepast. ODSH gaat de vorming van PF4/HIT-complexen tegen en kan worden overwogen bij patiënten die heparine nodig hebben. ODSH voorkomt binding van PF4 aan bloedplaatjes en vermindert de binding van anti-PF4/heparine-antilichamen aan PF4/H-complexen. Bij hogere concentratie heeft ODSH de eigenschap om PF4/H-complexen te onderbreken. Een combinatie van UFH (unfractioned heparin) of LMWH (Low Molecular Weight Heparin) met ODSH wordt voorgesteld om HIT te voorkomen (Heparin-induced thrombocytopenia: in vitro studies on the interaction of dabigatran, rivaroxaban and low sulfated heparin with Platelet Factor 4 and anti-PF4/heparin antibodies, Blood: Thrombosis and Haemostasis Vol. 119, Issue 5, 2 februari 2012).

Fondaparinux
Enkele casus melden dat behandeling met fondaparinux onvoldoende was om aanhoudende trombocytopenie of DIC (Disseminated Intravascular Coagulopathy) effectief te behandelen (Severe and persistent heparin-induced thrombocytopenia despite fondaparinux treatment, American Journal of Hematology Vol. 90, Issue 7, juli 2015). In sommige casus waarbij aHIT werd veroorzaakt door eerdere toediening van heparine, was een therapeutische dosis fondaparinux effectief om de HIT te bestrijden (Progressive thrombocytopenia after cardiac surgery in a 67-year-old man, CMAJ Vol. 186, Issue 12, 2 september 2014).  Subcutaan toegediende fondaparinux gaat de aanmaak van trombine tegen. De toelaatbare dosis fondaparinux is afhankelijk van de nierfunctie, terwijl onderdosering een voorkomend probleem is bij fondaparinux.

Argatroban en bivalirudin
Intraveneus toegediende argatroban en bivalirudin gaan de aggregatie van trombine tegen. Net als bij subcutane toediening van fondaparinux, bestaat bij argatroban en bivalirudin het risico van onderdosering.

Danaparoïde
Therapeutische doses danaparoïde kunnen HIT verhelpen door inhibitie van trombine en door PF4 van de bloedplaatjes los te maken. De PF4-complexen die de boosdoener zijn in HIT, worden daarmee onderbroken.

DOACs: rivaroxaban, dabigatran en apixaban
Direct Oraal Toedienbare Anticoagulanten (DOAC) zoals rivaroxaban en dabigatran zijn effectief in het onderdrukken van hypercoagulatie in patiënten met aHIT. Ook in gevallen waarin fondaparinux en argatroban geen effect hebben, zijn DOAC's te overwegen (Outcomes in Heparin-Induced Thrombocytopenia Managed with Direct Oral Anticoagulants, Blood: 332. Anticoagulation and Antithrombotic Therapy Vol. 134, Issue Supplement_1, 13 november 2019).