dinsdag 1 december 2020

Een scheikundige blik op het verband tussen voeding, immunomodulatie en oxidatieve stress: quercetine, polysachariden en kurkuma (1)

Dit bericht is de Nederlandse vertaling van "A biochemical perspective on nutrition, immunomodulation and counteracting of oxidative stress: quercetin, polysaccharides and curcumin compounds", gepost op 28 oktober 2020. 

"Superfoods" bestaan niet. Er is geen wondermiddel, voedingsstof of andere moleculaire substantie, synthetisch of biologisch, om ziekten te voorkomen als een "one-size-fits-all" -oplossing. Men kan geen aanspraak maken op een voedingsstof om het ontstaan van infecties te voorkomen. Relevant is dat bepaalde nutriënten kunnen bijdragen aan het richten van mechanismen die ten grondslag liggen aan ziekten.  

Twee belangrijke mechanismen die aan de ziekte ten grondslag liggen, zijn het falen van de aangeboren en adaptieve immuniteit om een adequate reactie op pathogenen en reactieve oxidatieve stress (ROS), een niet-psychologisch, biomoleculair fenomeen, vast te stellen. In dit bericht bespreek ik een selectie van onderzoek naar biochemische stoffen in voedingsstoffen. Merk op dat vragen over de opname en het metabolisme van voedingsstoffen nog moeten worden beantwoord. Metabolisme houdt in: de opname en verwerking van voedingsstoffen. Kaempferol (een plantaardige flavonoïde) is bijvoorbeeld een vrij zwakke stof waarvan nog niet bekend is of er voldoende bruikbare substantie voor het menselijk lichaam overblijft na verwerking door de lever, nieren en darmen. Voor andere flavonoïden en flavonolen geldt hetzelfde. Daarom kan van geen enkele voedingsstof worden verwacht dat deze voldoende is om ziekten of ontstekingen te voorkomen of de remmen.

1.     Quercetine;
1.1.  Flavonoïden en de flavonolgroep;
1.2.
  Quercetine remt de NF-KB-route en door LPS geïnduceerde STAT-1-macrofaagactivering;
1.3.
  Toxiciteit en carcinogeen risico van quercetine;
1.4.
  Antioxidatieve eigenschappen van quercetine tegen oxidatieve stress en reactieve stikstof;
1.5   Biologische beschikbaarheid van aglyconen en glycosiden;

2      Polysacchariden;

2.1.  Antioxidatieve en immunomodulerende eigenschappen;
2.2.  Werking van plantaardige polysacchariden tegen BLM-fibrose;
3      Curcumine-verbindingen;

3.1.  Curcumine-analogen onderdrukken IL1-β en COX-2, om ontstekingen te verminderen;
4      Waarschuwing: geneesmiddelinteracties met grapefruitflavonoïden en niet-flavonoïden;
5      Vooruitblik op het volgende bericht

1. Quercetine (3,3,4,5,7-pentahydroxyflavone, zie: Quercetin, in: ScienceDirect, een overzicht)

1.1. De flavonoïde en flavonolgroep

Quercetine is een flavonol, een polyfenolische benzeenverbinding die voorkomt in groenten en fruit. Quercetine-concentraties zijn hoog in rode uien en worden ook aangetroffen in kappertjes, bramen, veenbessen, appels, boekweit, citrusvruchten, knoflook, gember, paprika, kurkuma, druiven, vlierbessen, boerenkool (cavolo nero), (groene) thee en wijn (" Flavonols and Kaempferols ", in: Berries and Related Fruits, Encyclopedia of Fruit and Health 2016, P364-371). Catechine-verbindingen in bessen, wijn en theebladeren zijn geen echte flavonoïden (Principles and Practice of Herbal Phytotherapy 2013, P17-82). Terwijl quercetinespiegels afnemen met de duur van opslag en voedselprocessie, nemen de quercetinespiegels in aardbeien toe wanneer ze 9 maanden bij -20C worden bewaard 
(Chapter 2- Quercetin and Trypthanthrin: Two Broad Spectrum Anticancer Agents for Future Interventions, The Enzymes Vol. 37, 2015, P43-72). Quercetine-rutinoside, te vinden in citrusvruchten, wordt genoemd als irriterend of allergeen voor sommige mensen ("Quercetine", in: Polyphenols: Mechanisms of Action in Human Health and Disease, 2018, P403-413).

1.2 Quercetine remt de NF-KB-route en LPS-geïnduceerde STAT-1-macrofaagactivering
Quercetine wordt in verband gebracht met remming van NF-KB, waardoor de productie van cytokinen wordt verminderd. In vitro bleek quercetine de ontstekingsreactie van uit beenmerg afkomstige macrofagen te verlagen. Quercetine remt door lipopolysaccharide (LPS) geïnduceerde macrofaagactivering van STAT-1 en IFN-γ-geïnduceerde STAT-1-activering ('quercetine', in:

Anti-inflammatory Properties of Cinnamon Polyphenols and Their Monomeric Precursors, Polyphenols in Human Health and Disease Vol. 1, 2014, P409-425; see also: Bioactive effects of quercetin in the central nervous system: Focusing on the mechanisms of actions, Biomedicine & Pharmacotherapy Vol. 84, December 2016, P892-908).

Quercetine onderdrukt anafylactische reacties (allergische reacties) in vitro door stabilisatie van mastcelmembranen en remming van enzymen die verantwoordelijk zijn voor de productie van leukotriënen (LT's), afgeleiden van het metabolisme van arachidonzuur (letterlijk: pindakaaszuur) (zie:
Leukotrienes, in: Mast Cells, Basophils and Asthma; The Allergic Patient, in: Integrative Medicine (Fourth Edition) 2018, P300-309).

Quercetine wordt in vitro ook geassocieerd met onderdrukking van ontstekingsremmende M2-macrofaag en het ontstekingsremmende cytokine IL-10 in modellen met obesitas. Dit lijkt een paradox, want IL-10 is wenselijk om ontstekingen te onderdrukken. Als quercetine IL-10 onderdrukt, dan lijkt dit een ongewenst effect. De werkelijkheid is echter dynamischer: over het algemeen bleek quercetine chronische ontsteking te verminderen door onderdrukking van NF-kB, TNF-alfa en oxidatieve stress (
Quercetin suppresses immune cell accumulation and improves mitochondrial gene expression in adipose tissue of diet-induced obese mice, Molecular Nutrition and Food Research Vol. 60, Issue 2, February 2016, P300-312). Hoewel onderdrukking van IL-10 dus onwenselijk lijkt, is het "netto effect"van quercetine vermindering van de ontsteking door onderdrukking van NF-kB.

1.3 Toxiciteit en carcinogeen risico van quercetine
Suppletie met quercetine kan de nefrotoxische effecten bij beschadigde nieren versterken en de ontwikkeling van tumoren bij oestrogeenafhankelijke kankers bevorderen (
Safety Aspects of the Use of Quercetin as a Dietary Supplement, Molecular Nutrition and Food Research Vol. 61, Issue 1, January 2018). Fyto-oestrogenen kunnen ook oestrogeenafhankelijke kankers veroorzaken: fyto-oestrogenen bootsen oestrogeen 17β-oestradiol (E2) na. Quercetine verlaagt de door E2 geïnduceerde oxidantstress niet. Remming van Cathegol-O-Methyltransferase (COMT) door quercetine verlengt de blootstelling aan 17β-oestradiol en cathegol-oestrogenen, waardoor het risico op carcinogene activiteit en chronische blootstelling aan metabole oxidatieve stress (Dietary quercetin exacerbates the development of estrogen-induced breast tumors in female ACI rats, Toxicology and Applied Pharmacology Vol. 247, Issue 2, 1 September 2010, P83-90).

1.4 Antioxidatieve eigenschappen van quercetine tegen oxidatieve stress en reactieve stikstof

Quercetine kan de celverdediging tegen oxidatieve stress stimuleren (reactieve zuurstofspecies en reactieve stikstof, ROS en RNS) door inductie van Nrf2-ARE en Paraoxonase-2 (PON2). Het neuroprotectieve effect op astrocyten hangt echter af van het feit of metabolieten van quercetine de bloed-hersenbarrière kunnen passeren, die gelijktijdige toediening van alfa-tocoferol vereist om het transport te verbeteren
(Mechanisms of Neuroprotection by Quercetin: Counteracting Oxidative Stress and More, Oxidative Medicine and Cellular Longevity 2016; 2016: 2986796; see also: Potential for Brain Accessibility and Analysis of Stability of Selected Flavonoids in Relation to Neuroprotection in Vitro, Brain Research Vol. 1651, 15 November 2016, P17-26). . Een ander ontstekingsremmend mechanisme van quercetine is de blokkering van meervoudig onverzadigd vetzuur (PUFA) door remming van lipoxygenase.

Ogenschijnlijk paradoxaal kan quercetine de NF-KB-activering verhogen door fosforylering van Thr23 en Ser22. Activering van de NF-KB-route zou het verdedigingsmechanisme kunnen zijn door tumorcellen in reactie op quercetine, maar NF-KB-activiteit door middel van nucleaire factor IKK-alfa en IKK-beta-fosforylering heeft waarschijnlijk anticarcinogene eigenschappen. Wat dus in eerste instantie schadelijk lijkt, zou juist beschermend kunnen werken, al moet dit mechanisme nog nader worden bestudeerd.

Of patiënten baat zouden hebben bij quercetinesupplementen, is bij bepaalde ziekten, zoals prostaatkanker, afhankelijk van het genetisch profiel (
Quercetin inhibits prostate cancer by attenuating cell survival and inhibiting anti-apoptotic pathways, World Journal of Surgical Oncology 2018; 16: 108). In vivo werken cisplatine en quercetine (CP en QC) samen met hyperthermie (43 ° C) om tumorgroei te remmen; voorzichtigheid is echter geboden met betrekking tot de anti-oxidatieve effecten van quercetine op cisplatine, die de cisplatinetherapie zouden kunnen verstoren (Interactions between Cisplatin and Quercetin at Physiological and Hyperthermic Conditions on Cancer Cells in Vitro and in Vivo, Molecules 2020 Jul; 25(14): 3271).

1.5 Biologische beschikbaarheid van aglyconen en glycosiden
De gerapporteerde optimale dosis voor quercetine en kaempferol om cardiovasculoprotectieve effecten te hebben is 500 mg van de aglyconvorm. Flavonolen zijn onderverdeeld in aglyconen en glycosiden. Aglyconen zijn in vet oplosbaar (lipofiel), terwijl glycosiden, suikerstructuren, in water oplosbaar zijn (lipofoob). De inname van vet via de voeding bleek de opname van quercetine-glyconen uit de darmen te verhogen. Terwijl kaempferol (o.a. te vinden in andijvie en broccoli) de meest stabiele verbinding is, is de biologische beschikbaarheid van quercetineflavonolen hoger. Van de quercetine-bronnen is de urinaire excretie 24 uur per dag het hoogst voor rode uien; rode wijn en thee presteren slechter
(Dietary Quercetin and Kaempferol: Bioavailability and Potential Cardiovascular-Related Bioactivity in Humans, MDPI Nutrients 2019, 11(10), 2288).

Onderstaande literatuur beveel ik aan als u meer wilt weten over de werking van quercetine.
Deze onderzoeken gaan specifiek in op:
- de mogelijke bescherming van het hart door quercetine;
- bescherming tegen beschadiging van het endotheel weefsel;
- bescherming tegen acute longbeschadiging (ALI) die wordt geassocieerd met hypoxie;
Therapeutic potential of quercetin as a cardiovascular agent, European Journal of Medicinal Chemistry Vol. 155, 15 July 2018, P889-904;
Prophylactic efficacy of Quercetin in ameliorating the hypoxia induced vascular leakage in lungs of rats, PLoS One 2019; 14(6);
Pleiotropic beneficial effects of epigallocatechin gallate, quercetin and delphinidin on cardiovascular diseases associated with endothelial dysfunction, Cardiovascular and hematological agents in medicinal chemistry 2013 December;11(4):249-64;
Quercetin in Hypoxia-Induced Oxidative Stress: Novel Target for Neuroprotection, International Review of Neurobiology Vol. 102, 2012, P107-146.

Quercetine! Flavonoïden! Gekleurde paprika's, Spaanse pepers, rode en witte ui, knoflook, gember en kurkuma (geelwortel)

2. Polysachariden

2.1 Antioxidatieve en immuunmodulerende eigenschappen
In paragraaf 1 besprak ik het farmacologische en profylactische potentieel van quercetine, evenals de risico's van quercetinerijke voeding of aanvullende inname van quercetine. Quercetine staat bekend om zijn immunomodulerende en antioxiderende eigenschappen: het wordt geassocieerd met NF-KB-remming, onderdrukking van door lipopolysacharide (LPS) geïnduceerde macrofaagactivering van STAT-1 en TNF-alfa en vermindering van oxidatieve stress. Oxidatieve stress, NF-kB, verhoogde niveaus van IL-1, IL-6, TNF-alfa, celadhesiemoleculen ICAM-I, VCAM-I en P-selectine zijn geassocieerd met hypoxie. Bovendien worden plantaardige polysachariden geassocieerd met specifieke antifibrotische eigenschappen.

2.2 Werking van plantaardige polysachariden tegen BLM-fibrose
Bij BLM-fibrose (bleomycine-gestimuleerde fibrose) is aangetoond dat plantenpolysachariden ontsteking van longblaasjes, vermindering van hyaluronzuur en afzetting van collageenfibrillen verlichten. Zeewier sargassum hemiphyllum verzwakt de verhoogde expressie van TIMP-1, CXCL1, MCP-1, MIP-2 en interleukine-1-receptorantagonist (IL-1RA).

Zeewier, toegediend in therapeutische doses, kan TGF-β1-geïnduceerde menselijke embryonale longfibroblast (HEPF) celproliferatie, collageenafzetting en matrix metalloproteïnase-activiteit stoppen. Ginsen heeft een hoge bindingsaffiniteit voor TGF-β1. Basilicum onderdrukt de door TGF-β1 geïnduceerde fibrotische activiteit en zeealgen remmen de heparine / heparansulfaat-TGF-β1-interactie (een overzicht van natuurlijke polysachariden met anti-fibrotische-eigenschappen in verband met COVID-19:
A review for natural polysaccharides with anti-pulmonary fibrosis properties, which may benefit to patients infected by 2019-nCoV, Carbohydrate Polymers 2020 Nov 1; 247: 116740).

Ophiocordyceps lanpingensis (OLP) funghi-polysachariden onderdrukken de expressieniveaus van TNF-α, IL-1β, IL-6 (door macrofaag M1-uitgescheiden), OSM, IL-10 en IL-13 (macrofaag M2-uitgescheiden) genen in longweefsels. OLP verlaagt MCP-1 en verlaagt reactieve zuurstof/oxidatieve stress door de peroxidatie van lipiden (vetten) tegen te gaan. Deze mechanismen tonen het potentieel van OLP om longfibrose te remmen door vermindering van macrofagen en door antioxidatieve activiteit gericht op lipide-peroxidatie
(Ophiocordyceps lanpingensis polysaccharides attenuate pulmonary fibrosis in mice, Biomedicine & Pharmacotherapy Vol. 126, June 2020).

3. Curcumine verbindingen

3.1 Curcumine-analogen onderdrukken IL1-β en COX-2, om ontstekingen te verminderen
Van curcumine-analogen (kurkuma = geelwortel, wel bekend van de gele kleur in kerriesauzen/currysaus/kerriepoeder en Aziatische gerechten) is aangetoond dat ze de expressie van TNF-alfa en IL-6 remmen door downregulatie van het extracellulaire signaalgereguleerde kinase (ERK) en IL1-β in epitheelcellen en cyclo-oxygenase 2 (COX-2) onderdrukken
(Anti-inflammatory effects of novel curcumin analogs in experimental acute lung injury, Respiratory Research 2015; 16(1): 43).

De functie van COX-2 is om prostaglandinen te synthetiseren die betrokken zijn bij de "ontstekingssoep", of "inflammatoire soep". Een studie uit 2008 wees uit dat curcumine, toegepast als een NF-kB-blokker, door hypoxie gestimuleerde longlekkage beperkte
(Role of Oxidative Stress and NF-kB in Hypoxia-Induced Pulmonary Edema, Journal of Experimental Biology and Medicine Vol. 233, Issue 9, 2008).

In vivo studies hebben aangetoond dat curcumine de ontstekingsverhogende cytokines IL-1, IL-6, IL-8, Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-α), IKKβ en IL-1β remt. Curcumine vermindert de expressie van inflammatoire en profibrotische factoren zoals MCP1, CXCL1, CXCL10, MMP-2, Interferon-gamma (IFN-γ) en MMP-9. Curcumine wordt genoemd om in te werken op p65 om de NF-KB-route te blokkeren. Remming van de expressie van Toll-like receptor 2, 4 en 7 (TLR 2, 4 en 7) en TRAF6-genen vermindert virale ontsteking. Curcumine-verbindingen reguleren IL-10, dat op zijn beurt een regulator is van TNF-alfa, reactieve oxidatieve stress en Treg-cellen
(IL-10 plays an important role as an immune-modulator in the pathogenesis of atopic diseases, Molecular Medicine Reports 2008;1(6):837-42)). IL-10 is een ontstekingsremmende cytokine die de expressie van Intercellular Adhesion Molecule-1 (ICAM-1) in het vaatstelsel onderdrukt, waardoor weefselschade wordt verminderd.

Met name activeert curcumine de Nrf2-hemeoxygenase-1 (Nrf2-HO-1)-as, een antiviraal en immunomodulerend mechanisme om de longblaasjes te beschermen (
The Inhibitory Effects of Curcumin on Virus-Induced Cytokine Storm and its Potential Use in the Associated Severe Pneumonia, Frontiers in Cell and Developmental Biology, 12 June 2020).

Van curcumine is ook aangetoond dat het de ACE2- en angiotensine II type II-receptor positief reguleert ("upregulating") en de angiotensine II type I-receptor (Ang II type I) onderdrukt, om het evenwicht in het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAS / RAAS) te herstellen (
Potential effects of curcumin in the treatment of COVID-19 infection, Phytotherapy Research, 19 May 2020).

Naast anti-reactieve oxidatieve stress (ROS)-eigenschappen, hebben curcumine-verbindingen mechanismen om longweefsel te beschermen:
1. Curcumine-verbindingen reguleren ontstekingsremmend IL-10;
2. Curcumine activeert antivirale activiteit en immunomodulatie via de Nrf2-OH-1-as.

Een groot nadeel is dat curcumine geen stabiele verbinding is. De eigenschappen van curcumine bieden echter farmaceutische mogelijkheden om nader te onderzoeken.

Uit eigen keuken! Zeaxanthine in oranje paprika's (goed voor de ogen) en quercetine in rode ui

De eerlijke keuken: het ziet er niet kookboekachtig uit als het gestoofd is


4. Waarschuwing: geneesmiddelinteracties met grapefruit-flavonoïden en niet-flavonoïden

Hoewel grapefruits een rijke bron zijn van flavonoïden (naringenine, naringine, quercetine en kaempferol) en niet-flavonoïden (bergamottine), kunnen naringine en de furinocoumarine bergamottine de stof CYP3A4 in de dunne darm remmen. CYP3A4-enzymen zijn nodig voor de afbraak van medicijnen. Door remming van CYP3A4 ontstaat risico op een overdosis. Immunosuppressiva, calciumantagonisten (cardiovasculaire medicatie) en spierverslappers zoals benzodiazepinen worden beïnvloed door grapefruit
(Grapefruit and drug interactions, Prescrire International 2012 Dec;21(133):294; Interaction of Grapefruit Juice and Calcium Channel Blockers, American Journal of Hypertension Vol. 19, Issue 7, July 2006). Raadpleeg altijd een arts als u calciumantagonisten, spierverslappers/benzodiazepinen en immuunremmers gebruikt, om uw voedingspatroon te bespreken.

5 Vooruitblik op het volgende bericht

In het volgende bericht van deze "voedingsreeks", zal ik de immunomodulerende eigenschappen van vitamine D bespreken. Eén van de meest prominente te bespreken vormen van vitamine D is het steroïdhormoon dat algemeen bekend staat als vitamine D3, calcitriol = in zijn actieve vorm 1,25-dihydroxyvitamine D3 = 1,25 (OH) 2D3.


Paprika: een bron van flavonoïden, zeaxanthine, retinol (vitamine A) en ascorbinezuur (vitamine C)

Niet overdrijven: capsaïcine in chilipepers/Spaanse pepers is een irriterende stof. Het gehalte vitamine A en C is verwaarloosbaar, terwijl een teveel aan capsaïcine de darmen en longen irriteert.

Rode paprika is een rijke bron van Vitamine C en een gemiddelde bron van Vitamine A

Gekleurde voedingswaren: brocolli, paprika en chilipepers. Illustratie: Mercedes Bouter










Capsicum annuum "Peter Pepper"