Pathways toward deterioration in SARS-CoV-2/COVID V: SARS causes mitochondrial dysfunction, loss of membrane potential (ΔΨ m) and impaired OXPHOS under hypoxic conditions

Mitochondria are located inside the cell. Their function is to maintain cellular homeostasis and "aerobic respiration": by generating Adenosine Triphosphate (ATP) from ADP, mitochondria supply cells with energy. Through generation of low levels of Reactive Oxygen Species (ROS), mitochondria are involved in cell signaling. Imbalance in one of the processes involved in energy supply and ROS generation contributes to pathology, as is the case with infectious diseases such as COVID. Mitochondrial dysfunction is also involved in systemic disease. 

In this part of the "Deterioration in SARS-CoV-2 series", I will discuss the key role of mitochondria in the energy production process and ROS generation. As is known since SARS-CoV-1 (2003), the proteins of the coronavirus are able to "hack" mitochondria and get access to host cells via the "hijacking of mitochondria". I will offer insight into the properties of the virus that impair mitochondrial health which by doing so, contribute to viral replication and suppression of the immune response. I will also discuss possible treatment options to effectuate "mitochondrial redox".

1.   Mitochondrial function
1.1 Substrate feeding through the TCA and OXPHOS
1.2 What impaired mitochondrial function amounts to
1.3 The Warburg effect

2.  COVID-mitochondriopathy and hypoxia
2.1 Hypoxic conditions in COVID
2.2 The Warburg Effect in COVID via PI3K/AKT/mTOR and MAPK/ERK pathways induce microthrombosis
2.3 Inhibition of Bcl-2 family members leads to necrotic cell death
2.4 NSP4 and ORF9b of SARS-CoV-2 damage mitochondrial membrane potential (ΔΨ _m) and induce release of mtDNA into the cytosol

2.5 Fibrosis and mitochondrial dysfunction
2.5.1 Alleviating pulmonary fibrosis through restoration of mitochondrial integrity and REDOX (Metformin)
2.5.2 Mitophagy impairment in spite of enhanced PINK1/Parkin
2.6 Mitochondrial damage leading to mismatched ventilation/perfusion (V/Q) in COVID
3. Mitchondrial DNA and TLR-9 contribute to SARS-endothelial damage

1. Mitochondrial function

Mitochondria are located on and in most cells, except for mature erythrocytes (COVID-19 sepsis: revisiting mitochondrial dysfunction in pathogenesis, aging, inflammation and mortality, Inflammation Research, 7 August 2020). A 2015 study revealed that mitochondria located on the edge of muscle cells are optimized to generate membrane voltage (power supply), while interconnected mitochondria inside muscle cells are optimized to use voltage in order to produce ATP (High-resolution 3D images reveal the muscle mitochondrial power grid, NIH News, 30 July 2015).

Mitochondria contribute to cellular homeostasis through generation of ATP and low levels of ROS, required for cell signaling. Endothelial cells are supplied with ATP by glycolysis, whilst ROS generation towards endothelial cells depends on mitochondria.

1.1 Substrate feeding through the TCA and OXPHOS
Glucose (metabolized via glycolysis and pyruvate oxidation), fatty acids (metabolized via fatty acid-beta-oxidation) and amino acids (via oxidative deamination) feed into the TCA cycle (or Krebs cycle) before entering the Electron Transport Chain (ETC) within the mitochondrial matrix, in order to undergo Oxidative Phosphorylation (OXPHOS).

Under normoxic conditions, cells metabolize glucose into pyruvate in order to feed the TCA. The TCA cycle produces Nicotinamide adenine dinucleotide (NADH) to substrate OXPHOS in order to generate ATP. Beta-oxidation of fatty acids or pyruvate form substances to produce Acetyl-CoA within the mitochondrial matrix. Citrate synthase converts acetyl-CoA to citrate. Succinyl-CoA is hydrolized (Mitochondrial ETC: OXPHOS, oxidant production and methods of measurement, Redox Biology 37 (2020)).

Five protein complexes are located inside the inner mitochondrial membrane, close to the TCA cycle. Complexes I-IV make up the Electron Transport Chain; Complex V is part of the ATP Synthase. The TCA cycle provides NADH and FADH2 to the ETC. NADH and FADH2 donate a pair of electrons to Complex I and II of the Electron Transport Chain. Through a coupling synthase, Complex V is tied to the generation of ATP from ADP (Mitochondrial electron transport chain: Oxidative phosphorylation, oxidant production and methods of measurement, Redox Biology 37 (2020); Feeding Mitochondria: Potential Role of nutritional components to improve critical illness convalescence, Clinical Nutrition 38 (2019)).

1.2 What impaired mitochondrial function amounts to
Mitochondrial function is essential for neurological functions. Age-related neurodegeneration is a consequence of age-affected mitochondrial degeneration. Pathogens, such as viruses, impair mitochondrial health as well. During the ATP synthase through oxidative phosphorylation (OXPHOS), oxidative stress is generated. Excess Reactive Oxygen Species (ROS) is harmful to mitochondria. ROS damages lipids, proteins and nucleic acids, leading to impaired metabolism, cell death, impaired glucose metabolism, impaired calcium homeostasis and DNA damage. Damage Associated Patterns (DAMP) generate ROS in response to the detection of viral DNA. Oxidized mitochondrial DNA, cardiolipin and cytochrome from damaged mitochondria are released into the cytoplasm,leading to enduring systemic inflammation (COVID: a Mitochondrial Perspective, DNA and Cell Biology Vol. 40 Number 6, 2021).

Hyperferritinemia, accumulation of iron occurring due to COVID, induces ROS formation. Iron homeostasis dysregulation incites platelet destruction. The cytokine cascade contributes to ROS formation through TNF-α, IFN-, IL-6 and IL-10, stimulating the pro-inflammatory profile. IL-6 and TNF-α impair the processes of ATP and OXPHOS. This amounts to the loss of mitochondrial membrane potential, increasing mitochondrial permeability ("leaky mitochondria").

Upon losing integrity, mitochondrial DNA is released into the intracellular fluid, inducing an inflammatory profile of IL1-β and IL-6 through stimulation of the inflammasome NLRP3. Damage to mitochondria in epithelial alveolar cells contributes to the release of inflammatory CXCL-8, CCL3, CCL4, CCL20, IL-6 and IL-12. Hyperferritinemia drives mitochondrial respiration from aerobic to an anaerobic state.

In SARS-CoV-2 infection, TCA cycle/Krebs cycle metabolites citrate, malate, fumarate and aconitate are shown to be decreased through depression of TCA cycle genes. TCA cycle and OXPHOS are depressed in COVID, indicating altered cellular metabolism. Furthermore, choline uptake is increased by polarized macrophages during SARS-CoV-2 infection, subsequently leading to choline downregulation. On the other hand, homocysteine upregulation in COVID contributes to endothelial damage (Metabolic reprogramming and epigenetic changes of vital organs in SARS-CoV-2-induced systemic toxicity, JCI Insight 2021; 6(2)).

1.3 The Warburg effect
The Warburg Effect marks a shift from the TCA cycle and oxidative phosphorylation to aerobic glycolysis by glucose uptake and increased fermentation of glucose to lactose, even in the presence of abundant oxygen (Neoplasia, Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease, 2021). Aerobic glycolysis is exploited by rapidly replicating cells and necessary for cell proliferation, viral replication and drug resistance. Initially, aerobic glycolysis is necessary for proliferation of neutrophils and M1 macrophage activation. As a first line of defense, neutrophils and M1 macrophages depend on glycolysis and Fatty Acid Synthesis (FAS).

2. COVID-mitochondriopathy and hypoxia

2.1 Hypoxic conditions in COVID
Under hypoxic conditions, pyruvate is converted to lactate. Hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1), consisting of HIF-1a and HIF-1-beta, shifts metabolism from mitochondrial respiration towards aerobic glycolysis. COVID/SARS-CoV-2-infection is marked by increased levels of pyruvate, pyruvate kinase and lactate dehydrogenase (LDH), indicating glycolysis with lactate fermentation.

Hypoxia occurs when leukocytes are activated in response to Interferon activation, as well as in response to Pathogen-Associated Patterns (PAMP) and Damage-Associated Patterns (DAMP). DAMP activate the inflammatory NF-kB-pathway and STING (Interferon Genes) pathway. Moreover, fragmented damaged mitochondria are secreted as DAMP. Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) is upregulated under hypoxic conditions, notably by HIF-1-alpha. HIF-1-alpha can accumulate in inflammatory cells through the Prolyl Hydroxylase-pathway or TLR4-mTOR.

Increased glycolysis in monocytes sustains inflammatory cytokine production (IL-1β, TNF-α and IL-6), T cell impairment and pulmonary epithelial cell death (Metabolic reprogramming in COVID, International Journal of Molecular Sciences 2021, 22, 11475).

The hyper-inflammatory stage of hypoxia is marked by activation of NF-kB, NLRP3, mTOR and MAPK (mitogen-activated protein kinase), which induce the cytokine cascade. The NAD+ (Nicotinamide Adenine Dinucleotide) mitochondrial homeostatic regulators Sirtuins 3, 4 and 5 are downregulated. Downregulated Sirtuins enhance ROS formation, which in turn downregulates PHD, a regulator of HIF-1-alpha. HIF-1-alpha thus stabilizes. Enzymes Glut1, LDH, PDHK, HK and COX-2 indicate the shift to anabolic glycolysis (COVID sepsis: revisiting mitochondrial dysfunction in pathogenesis, aging and inflammation, Inflammation Research, 3 August 2020). Glut2 uptake is stimulated by the EGFR.

In addition, activation of complement C5a is involved in activating pro-inflammatory neutrophils and macrophages by activation of PI3K/Akt and MAPK pathways, stimulating endothelial damage and thrombosis. HIF-1a in alveolar epithelial cells activates the NF-kB pathway, mediates cell inflammation through CD4+ and CD8+ and enhances inflammatory cytokines IL-2 and TNF-a, driving complement-activated endothelial damage (COVID-driven endothelial damage: complement, HIF-1 and ABL2 are potential pathways of damage and targets for cure, Annals of Hematology 9 June 2020).

Cells under oxygen deprivation induce adaptive responses through AMP-kinase. When presented with high O2 tension, Prolyl Hydroxylases (PHDs) oxidize HIF-1a under normoxic conditions. Under low O2 tension, impaired succinate dehydrogenase leads to accumulation of succinate with subsequent inhibition of PHDs. Disproportional lactate production through glycolysis lowers cellular pH. HIF-1 activates transcription of PDK1, encoding a kinase that inactivates pyruvate dehydrogenase. Since pyruvate dehydrogenase is essential for metabolizing acetyl-CoA in the mitochondrial matrix, mitochondrial respiration is decreased (Hypoxia and mitochondrial oxidative metabolism, Biochimica et Biophysica Acta 1797 (2010)).

2.2 The Warburg Effect in COVID via PI3K/AKT/mTOR and MAPK/ERK pathways induce microthrombosis
Pyruvate Dehydrogenase (PDH) inhibition by Pyruvate kinase dehydrogenase 1 (PDK1) is stimulated by HIF-1a, PI3K/AKT/mTOR and the MAPK/ERK pathway, activated by loss of P53. This means that the PI3K/AKT pathway, by activating PDK1, blocks off pyruvate from feeding into mitochondria.

PDK1 and ERK in platelets stimulate aerobic glycolysis, which leads to thromboxane activation and microthrombosis, while Platelet-derived Growth Factor (PDGF) activates glycolysis via PI3K and HIF-1a. The PI3K/AKT pathway activates ATP Citrate Lyase (ACLY), thereby enhancing Acetyl-CoA to sustain Fatty Acid Synthesis (FAS). Acetyl-CoA Carboxylase (ACC) sustains arachidonic acid synthesis, necessary for generation of thromboxane. 

AMP-activated protein kinase (AMPK) counteracts the Warburg effect and the PI3K/AKT/mTOR pathway. In addition, AMPK acts on production of the vasodilator Ang 1-7 in endothelial cells and stabilizes ACE2, decreasing vasoconstriction and platelet-derived microthrombosis (The Key role of the Warburg Effect in SARS-CoV-2 replication and associated inflammatory response, Biochimie 180 (2021)).

2.3 Inhibition of Bcl-2 family members leads to necrotic cell death
Bcl-2 family members tightly regulate Bax/Bak activation. Through Bax/Bak activation, Bcl-2 family members regulate apoptosis by regulating mitochondrial outer membrane permeability (BAX/BAK macropores regulate the mtDNA extrusion). Upon permeabilization of the mitochondrial outer membrane, cytochrome-C is released in order to activate Caspase, leading to necrotic cell death. Right after SARS-CoV-2 infection, pro-apoptotic genes are upregulated, among which the BCL2L11, leading to apoptosis by inhibition of anti-apoptotic Bcl-2 and activation of Bax-Bak (SARS-CoV-2 Mitochondriopathy in COVID-19 Pneumonia Exacerbates Hypoxemia, Redox Biology 58 (2022)).

2.4. NSP4 and ORF9b of SARS-CoV-2 damage mitochondrial membrane potential (ΔΨ _m) and induce release of mtDNA into the cytosol
Mitochondrial DNA (mtDNA) released into the cytosol enhances inflammation. mtDNA is the result of mitochondrial damage following loss of mitochondrial membrane potential. mtDNA are DAMPs, therefore promoting an inflammatory cascade through the cGAS/STING1-mediated interferon signaling.

It was found that transfection with SARS-CoV-2 proteins NSP2, NSP4, NSP6, NSP8, ORF3a, ORF6 and ORF9b upregulate mitochondrial Reactive Oxygen Species and downregulate mitochondrial membrane potential. Notably, NSP4, ORF6 and ORF9b induce mtDNA release from epithelial cells.

MCL-1 regulates inner membrane vesicle formation and packaging of mtDNA. Vesicles enclosing mtDNA are derived from the inner membrane and extruded through BAX/BAK macropores. NSP4 acts on BAX/BAK to induce macropore formation. ORF9b acts on MCL-1 to impair the inhibitory (protective) effect on BAX/BAK macropore formation and to impair the regulatory effect of MCL-1 on inner membrane stability and vesicle formation (NSP4 and ORF9b of SARS-CoV-2 induce pro-inflammatory mitochondrial DNA release in inner membrane-derived vesicles, Cells 2022, 11).

Extracellular mitochondrial DNA induces the release of pro-inflammatory cytokines (PICs). The loss of mitochondrial (membrane) integrity and the release of mtDNA induce a highly inflammatory IL1-β release. Moreover, loss of ΔΨ m and mtDNA circulating in the cytosol contributes to chronic inflammation, one of the appearances of Post-Acute SARS Syndrome/Long COVID.

2.5 Fibrosis and mitochondrial dysfunction
Excess ROS generation under hypoxia, leads to damage of mitochondrial DNA, proteins and lipids. The transition pore in the mitochondrial inner membrane loses integrity, inducing mitochondrial depolarization and swelling and loss of Electric Chain Transport (energy generation).
Increased mitochondrial permeability enhance the release of Cytochrome C into the cytosol.

Tissue Growth Factor-beta (TGF-β), induced by anti-inflammatory macrophages, stimulates fibroblasts through Smad signaling. Fibroblasts activate fibro-collagen, Extracellular Matrix Molecules (ECM) and inhibit the degradation of ECM molecules. The deletion of mitochondrial DNA, induced by Angiotensin II, is reported in cardiac fibrosis. Mitochondrial damage in alveolar epithelial cells contributes to pulmonary fibrosis. Impaired mitophagy, the removal of dysfunctional and defective mitochondria, contributes to fibrotic disease through activation of the platelet PDGFR/PI3K/AKT pathway (Mitochondrial function in fibrotic diseases, Cell Death Discovery (2020)6:80).

2.5.1 Alleviating pulmonary fibrosis through restoration of mitochondrial integrity and REDOX
Targeting mitochondrial Sirtuin-3 (SIRT3) could alleviate pulmonary fibrosis (Mitochondrial Sirtuin 3: New emerging biological function and therapeutic target, Theranostics 2020;10(18)). Furthermore, as hydrogen peroxide generation dependent on NOX4 contributes to fibroblast formation, LYCAT and NOX4-inhibition through activation of the AMPK-pathway could attenuate lung fibrosis.

Metformin attenuates lung fibrosis through activation of the AMPK-pathway, which inhibits TGF-β induced NOX4 expression and ROS. Furthermore, AMPK activation attenuates mTOR-activation (Metformin attenuates lung fibrosis development via NOX4 suppression, Respiratory Research 17, Art. 107(2016)). Mitoquinone is an antioxidant that inhibits TGF-β and NOX4 expression; mitoquinone also prevents Nrf2 downregulation (Mitoquinone ameliorates pressure overload-induced cardiac
fibrosis and left ventricular dysfunction in mice, Redox Biology 21, 101100 (2019)).

2.5.2 Mitophagy impairment in spite of enhanced PINK1/Parkin
Infection with SARS-CoV-2 causes mitochondrial lesion. In spite of PINK1/Parkin activation and mitochondrial P62 accumulation, the normal process of mitophagy of damaged mitochondria was inhibited. SARS-CoV-2 was found to inhibit P62 and LC3 binding. The mitochondrial outer membrane protein Tom20 was found to be used by SARS-CoV-2 to provide SARS-CoV-2 dsRNA entry. Interestingly, Chaperonin HSP60 remained high following SARS-CoV-2 infection, indicative of impaired clearance.

Knockdown of Tom20 and application of Cyclosporin D inhibitor Cyclosporin A, each decrease viral replication, indicating that loss of loss of mitochondrial membrane integrity and MPTP opening are vital in progression towards COVID (SARS-CoV-2 causes Mitochondrial Dysfunction and Mitophagy Impairment, Frontiers in Microbiology Vol. 12 (ahead of print)).

2.6 Mitochondrial damage leading to mismatched ventilation/perfusion (V/Q) in COVID
SARS-CoV-2 damages airway epithelial mitochondria (AEC) and pulmonary artery smooth muscle cells (PASMC), thereby triggering apoptosis and impairing hypoxic pulmonary vasoconstriction (HPV).

The M protein of SARS-CoV-2 was found to depolarize the mitochondrial membrane potential and increase the opening of the mitochondrial permeability transition pore (mPTP). Nsp7, Nsp9 and the M protein induced apoptosis of airway epithelial cells. While Ca2+ levels rise in response to hypoxia, M and Nsp9 were found to inhibit the rise of Ca2+, reducing an accurate HPV under hypoxic circumstances.

Increased Drp1-mediated fission and Nsp7-induced inhibition of ETC electron transport chain Complex I oxidative metabolism by SARS-CoV-2, contribute to mitochondrial dysfunction in COVID. Through expression of Caspase7 and Annexin V, apoptosis is induced. These factors contribute to impairment of oxygen-sensing. As a result, impaired HPV leads to mismatched ventilation/perfusion (V/Q) and leakage into the capillary (SARS-CoV-2 mitochondriopathy in COVID pneumonia exacerbates hypoxemia, Redox Biology 58 (2022) 102508).

3. Mitchondrial DNA and TLR-9 contribute to SARS-endothelial damage
SARS-CoV-2 was found to infect HUVECs, endothelial cells, through their expression of ACE2 and TMPRSS2. The sera of COVID patients evidenced release of mitochondrial cytochrome B and NAD dehydrogenase. Mitochondrial Complex I protein levels were significantly decreased in COVID. Complex I is necessary to maintain healthy ROS levels. A reduction of Complex I levels induces mitochondrial damage. Abnormal levels of intracellular Ca2+ concentrations indicate endothelial and mitochondrial dysfunction. Reduction of Ca2+ disrupts vasodilation and induces endothelial damage.

From SARS-CoV-1 (2003), it was known that the mitochondrial antiviral signaling protein (MAVS) was disabled in order to manipulate mitochondrial function.
The E-ORF and ORF10 of SARS-CoV-2 activates TLR-9 through multiple cells.

TLR-9 activates a hyperinflammatory state. Through an increase of mtDNA release in HUVECs, TLR-9 becomes activated, which increases the inflammatory pathways My88 and NF-kB, decreases eNOS and induces the release of high levels of cytokine IL-6, thus creating a feedback loop into endothelial damage and thrombosis (Mitochondrial DNA and TLR-9 activation contribute to SARS-CoV-2 induced endothelial cell damage, Vascular Pharmacology 142(2022)). 

Coronamoeheid?

Weet u wat ik beu ben? Dat sinds begin 2020 nooit is geprobeerd om het coronavirus in te dammen. Dat overheden juist géén sterke maatregelen hebben getroffen, maar alles op z'n beloop hebben gelaten tot het de spuigaten op alle fronten uitliep met deze pandemie. Dat die lethargische houding en gebrek aan regie het virus alle gelegenheid hebben gegeven om succesvol te muteren. Een overheid die weigert om de regie te nemen, geeft zo'n stukje RNA ruim baan om misbruik te maken van de laconieke houding van veel mensen.

De consequentie van het niet ingrijpen maar dat vreselijke "afwachten, afwachten, aankijken, brandjes blussen en weer op laten laaien" is dat er maar geen einde komt aan deze situatie. De wetenschap is er, de middelen zijn er, maar bestuur ontbreekt en niet iedere burger is in staat om de verantwoordelijkheid te dragen om anderen niet in gevaar te brengen. Alsof de etterende wond van het slappe "beleid" nog niet erg genoeg was, verloopt het vaccinatieprogramma tergend traag, loopt het "bestuur" weer achter de feiten aan en wordt het gevaar dat de vaccins niet langer toereikend zijn, werkelijkheid.

De slappelingen die deze situatie hebben veroorzaakt, gaat het wel erg gemakkelijk af om nu te zeggen "We moeten ons er maar bij neerleggen, want het gaat nooit meer weg" en de consequenties bij de bevolking neer te leggen. Het is een cirkelredenering om niet uit te hoeven spreken:"We hebben niets gedaan en het is uit de hand gelopen, stik er nu maar in". Bij een deel van de bevolking gaat het er inderdaad lekker in, dat zijn de mensen die zich altijd laten manipuleren. De opgevers. De struisvogels, die doen alsof er niets aan de hand is, totdat ze zelf ergens mee worden geconfronteerd. Tot het zover is, zijn de gevolgen steevast voor de ander.

Ik ben het spuugzat. Ik ben het zat dat er onnodig veel ellende is veroorzaakt in dit land en dat nog altijd niets daadwerkelijk wordt ondernomen om deze situatie aan te pakken. Dat het vaccinatieprogramma het zoveelste (voorspelbare) fiasco is en dat de macht niet in handen is van competente mensen. Het ergst, meest kwalijk van dit alles, het meest onvergeeflijk: dat het roulette is geworden om ziekenhuiszorg te  krijgen. Je zult in deze tijd maar als patiënt geopereerd moeten worden of voor behandeling op een ziekenhuisafdeling komen te liggen. Het is een regelrechte vloek, dat mensen niet eens normaal voor spoedeisende situaties behandeld kunnen worden, omdat hun leven dan gevaar loopt. Zo'n samenleving is echt afschuwelijk en moet niet geaccepteerd worden.

 

The COVID's thrombosis pandemic: A stubborn challenge. Is the endothelial glycocalyx overlooked?

The COVID's thrombosis pandemic: A stubborn challenge. Is the endothelial glycocalyx overlooked?
An insight into eGC damage, thrombosis and glycocalyx restoration (Nov 2020, update 2021)

An unrolled thread by: Мэрсэдэ́с Bouter LL.M
@Mercedes_Bouter

Part 1:
1.
COVID is characterized by ongoing thrombosis in spite of thromboprophylaxis and thrombolysis (= breaking down clots). When thrombolysis is applied, new clots will form due to ongoing endothelial damage + inflammation and other pro-thrombotic factors.

2.
Observations of an untreated COVID patient
In an untreated COVID patient, severe edema of the lungs, fibrin particles, hyaline membranes and pyroptosis of large alveolocytes were observed. Epithelial damage was accompanied by surfactant networks, macrophages and neutrophils in the alveoli.Seven autopsies found accumulation of fluid with surfactant, damaged epithelium, alveolar macrophages, neutrophils and pyroptosis in the alveoli (lung sacs). Hyaline membranes were found in the alveolar space, some alveolar septa were sclerotic. Capillaries were fibrotic.

3.
In the MYSTIC cohort study, COVID patients showed a 90% reduction in vascular density in the small capillaries. Loss of glycocalyx thickness of the endothelium is associated with severity (Microvascular dysfunction in COVID-19: the MYSTIC study, Angiogenesis 2021; 24(1): 145-157).

4. C
Angiopoeitin-2 : Tie2- ratio
The vascular leakage-increasing Angiopoietin-2 (Angpt-2) was significantly increased in mechanically ventilated COVID patients. A 2019 study reports the therapeutic potential of Tie2 activation to promote endothelial glycocalyx restoration in human sepsis.

This 2019 study/observation on Tie2 to treat patients to reduce Angiopoietin-2 in COVID might hold up well today: "Tie2 Activation promotes protection and reconstruction of the Endothelial Glycocalyx in Human Sepsis", Journal of Thrombosis and Haemostasis 2019 Nov;119(11).

5.
The vasodilator and permeability factor VEGF-A is found to correlate with severity of COVID. ADAMTS13 levels (ADAMTS13 is the protease that cuts Ultra Large Von Willebrand Factor Multimers to protect against thrombosis) were significantly decreased in severe COVID. Thrombomodulin (TM) and levels of shed ACE2 were markedly high. Plateletcrit (PCT = blood volume occupied by platelets) and Tumor Necrosis Factor-Alpha (TNF-α) were high in ventilated patients, while CRP, IL-6 and ferritin did not stand out as markers of severity.

6
What can be gathered from the MYSTIC study, is:
- markers such as TNF-alpha, and elevation of plateletcrit should be monitored to estimate the severity of COVID-19;
- the VWF/ADAMTS13 ratio is a marker for severity = increasing imbalance of VWF (elevation) to ADAMTS13 (loss);
- loss of glycocalyx is an outstanding marker for deterioration in COVID, associated with the loss of endothelial integrity;
- a therapeutic target to explore in COVID-19 is prevention of the heparanase-mediated loss of glycocalyx through a non-coagulant heparin fragment.

7.
Markers for unmatched perfusion due to loss of anticoagulant function in COVID

Inflammatory infiltration of the vascular wall consists of CD45 lymphocytes, CD68 macrophages, CD61 megakaryocytes, CD3-, CD4- and CD8+ T-cells and CD15 neutrophils. Thrombosis of pulmonary artery branches is observed less frequently than thrombosis of the microvasculature.
It is hypothesized that loss of anticoagulant function is key in unmatched perfusion. This is a plausible explanation: erratic pulmonary perfusion is consistent with persistence of thrombotic activity and failing thrombolytic therapies. A therapy targeting perfusion is proposed.

8.

Inflammatory markers

The cytokine cascade in COVID/Cytokine Release Syndrome (COVID-CRS)/hypercytokinemia follows a path similar to hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) and Castleman. These hematologic syndromes share with COVID a tendency for thrombosis, hypercoagulation, hypotension and hypoxia

9.
What is known since 2003

Since SARS-CoV-1 (2003), it's known that epithelial cell proliferation and macrophage induction in the lungs mark inflammation that contributes to severity. An increased IL-6/IFN-γ ratio can be predictive of disease severity. Procalcitonin and CRP should be measured. Procalcitonin levels were observed to be significantly elevated in severe SARS-CoV-2. Severe cases can be marked by dyspnea, lymphopenia, hypoalbuminemia, elevated alanine aminotransferase (ALA), lactate dehydrogenase, higher levels of IL-2R, IL-6, IL-10 and TNF-alpha.

10.
Erythropoeitin (EPO)

Erythropoietin is known to regulate inflammatory cytokines and hepcidin, allowing iron absorption in the bone marrow. Iron redistribution could impair viral replication. As of April 2020, EPO has been shown to alleviate ARDS and to reduce damage through inhibition of NF-kB.  More on recombinant Erythropoietin (EPO) in COVID: "Does recombinant human EPO administration in critically ill COVID-19 have miraculous therapeutic effects?", Journal of Medical Virology Vol. 92, Issue 7, July 2020. EPO has a potential negative effect, nevertheless, as this agent increases the risk of thrombosis in COVID-patients who are already at risk of developing thrombosis.

11.
Why glycocalyx restoration and maintenance are treatment options in COVID

It has been well known for + 20 years that the endothelium is key in maintaining homeostasis in order to prevent sepsis and thrombosis. Thrombosis is an acknowledged complication of SARS-Coronaviruses (SARS-CoV-1, 2003 and SARS-CoV-2, 2019) and other highly thrombotic pathogens.

12.
Given the fact that endothelial damage marks the turnover to disease progression in COVID, glycocalyx integrity should be included in therapeutic treatment of COVID-19. Performing a search in PubMed, I used the keywords "Glycocalyx" an "EGx". The 2017 study "Therapeutic Restoration of Endothelial Glycocalyx in Sepsis, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2017 Apr; 361(1): 115-121", proposes administration of Sulodexide (SDX), a heparin sulfate-like agent to restore endothelial integrity in sepsis.

Part II of the "Quest for solutions to COVID's thrombosis pandemic": Endothelial glycocalyx dysfunction and mitochondrial dysfunction are starting points.

13.
COVID coagulation depends on the interplay of endothelial cells, platelet-endothelium interaction and leukocytes. Elevated Von Willebrand Factor (VWF) levels, Plasmin activator inhibitor-1 (PAI-1 or SERPINE1) and angiopoietin 2 are markers of severity in COVID-19 coagulopathy.

14.
The interplay of megakaryocytes, platelets, endothelial cells and mitochondria in COVID
IL-6 and IL-beta correlate with fibrinogen upregulation. Platelets are involved in autophagy and programmed cell death. Platelets mediate between endothelial cells and leukocyte recruitment and release of inflammatory factors, contributing to thrombotic activity. Coronaviruses also have a propensity to bind acetylated sialic acid residues on megakaryocytes and endothelial cells (Diagnosis, Management and Pathophysiology of Arterial and Venous Thrombosis in COVID-19, JAMA 2020;324(24)).

15.
Thrombocytopenia in COVID: result of overcompensation (platelet aggregation, hyperactivation and exhaustion)

Thrombocytopenia occurs in COVID-19 and has a progressive tendency, which is reconcilable with the observation of early platelet aggregation followed by depletion. Platelet apoptosis (death of platelets) shifts platelet activation towards hyperactivation of remaining platelets. This means: while blood platelets are heavily recruited early on in COVID, this process will exhaust platelets eventually. This was already observed in SARS-CoV-1 (2003) (Thrombocytopenia in patients with SARS, Immune Hematology, April 2005; 10(2)).

16.

Why is platelet aggregation relevant for this discussion of endothelial glycocalyx health? Activated platelets express P-selectin and recruit alpha-granules, CCL2, CCL3, CCL7, IL-1beta, IL-7 and IL-8. IL-1beta ⬆️endothelial permeability, which makes the glycocalyx vulnerable.

17.
Platelet health, megakaryocytes and mitochondrial health: intertwined!
Platelet health depends on megakaryocyte health. The intrinsic pathways of BAK/BAX-mediated and FasL extrinsic apoptosis are downregulated in order to allow megakaryocytes to mature and to produce platelets from megakaryocytes. Bcl-xL mediates platelet survival. Platelet activation requires calcium through the mitochondrial cyclophilin D. Hypoxia and Reactive Oxygen Species/oxidative stress affect mitochondrial homeostasis. Hypoxia induces platelet hyperactivation, while antiphospholipid antibodies induce platelet destruction. Thus: platelets are derived from megakaryocytes, which are affected by SARS-Coronavirus infection directly and will stimulate hyperactivity of platelets ultimately. When the production of platelets becomes inapt, megakaryocytes will hyperactivate platelets (= overcompensation!).

18.
Hypoxia and (auto)antibodies complicate platelet activation

Hypoxia and antiphospholipid antibodies & anticardiolipin antibodies (antibodies mistakenly targeting one's own body) further complicate the platelet activation and eventual depletion process.

To make it worse, SARS-Coronavirus-2 RNA is found to interact with platelets, which means that virus is able to contribute to platelet hyperactivation. In severe COVID cases, lung megakaryocytes and platelet formations obstruct cardiopulmonary microvasculature.

19.

This is indicative of megakaryocytes hyperactivating surviving platelets to compensate for the loss of platelets (Apoptosis in megakaryocytes and platelets: the life and death of a lineage, Blood spotlight Vol. 131, Issue 6, February 8, 2018). Furthermore, SARS-CoV-2 is hypothesized to induce the release of IL-1 macrophages, acting on adhesion molecules and endothelial cells to provoke hypotension and septic shock through IL-6, TNF, arachidonic acid products thromboxane A2 and prostaglandin.

20.
How the endothelium should maintain its integrity

The endothelium sits in a 'gel-like' layer, the endothelial glycocalyx. Endothelial cells are protected by pericytes. The function of the endothelium is to maintain vascular homeostasis through release of relaxation factors and contractile factors.

Relaxation factors are Nitric Oxide (NO), Prostaglandin I2 (PGI2 or prostacyclin), contractile factors are endothelin, Reactive Oxygen Species (ROS), Angiotensin II (Ang II) and Thromboxane.

Anti-inflammatory and anti-thrombotic factors are thrombomodulin, tissue factor pathway inhibitor (TFPI), antithrombin and protein C. NO suppresses cytokines and adhesion molecules such as VCAM in order to prevent blood vessel permeability. NO also acts as an antiplatelet agent.

The endothelium is protected by tightly regulated High-Density Lipoproteins (HDL), which help maintain endothelial integrity by inhibition of blood cell adhesion to the vascular endothelium, reduction of platelet aggregation and coagulation and by promotion of fibrinolysis.

This 2003 study on HDL protection of the endothelium is of relevance today, amidst the COVID pandemic: "Endothelial Protection by High-Density Lipoproteins: From Bench to Bedside", Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology Vol. 23, Issue 10, October 2003.

21.
Mitochondrial function

The one main point in life is protection of mitochondrial function. Mitochondria regulate metabolism of energy and Nitric Oxide, as well as in- and output of Reactive Oxygen Species (ROS) and Oxidative Stress. Oxidative Stress is needed to give off "signals" under circumstances.

But accumulation of ROS/Oxidative Stress and impairment of outflow and antioxidant, will harm cells and exert detrimental action on regeneration of cells. Also, impairment of healthy Nitric Oxide (NO) transmission will kill endothelial cells.

22.
Oxidative Stress

Note: homeostasis and metabolism require adaptation to constant changes in cell signaling. Every factor involved in the process following SARS-coronavirus infection need be conducted tightly. If one of these factors fail, others will try to (over)compensate.

During infection, accumulation of Reactive Oxygen Species (ROS) and mitochondrial oxidative stress enhances production of IL-1beta, IL-6 and Tumor Necrosis Factor, which contribute to the inflammatory state. The decrease of NO and prostacyclin induce endothelial cell death. Activation of Adenosine Diphosphate (ADP) through P2Y purinoreceptors contributes to platelet aggregation and subsequent thrombus formation.

23.
Impairment of Nrf2 antioxidant function
Impairment of the intrinsic antioxidant NRF2 increases inflammation.

Removal of sialic acid from the endothelial glycocalyx impairs the antioxidant properties of Nrf2. Nrf2 exerts antioxidant properties on mitochondria and Nitric Oxide (eNOS) phosphorylation (OXPHOS) required to downregulate mitochondrial Oxidative Stress.

When imbalances are detected, platelets and endothelial cells release vasoconstrictors thromboxane, ADP, PAI-1 and serotonin. Von Willebrand Factors (VWFs) and thrombin act pro-thrombotic. When restoration of the vasculature is done, fibrin and thrombi need to be cleared.

To aggregate platelets in response to SARS-Coronavirus infection, megakaryocytopoiesis is induced by thrombopoietin, erythropoietin, IL-6 and other cytokines.

The final step in the process, following platelet production, is to remove the naked nuclei of megakaryocytes (NK-MK) through phagocytosis in the bone marrow and periphery. Thus, naked megakaryocytes are result of exhaustion for platelet production following endothelial injury.

SARS-CoV-2 infection of alveolar cells type II causes pneumocyte deficiency and disruptive hyaline membranes responsible for hypoxemia (Diffuse Alveolar Damage). IL-6 excess is hypothesized to stimulate megakaryocytopoiesis and platelet production in COVID-19.

Everything might seem chaotic and the processes underlying COVID's thrombosis, endothelial dysfunction and mitochondrial impairment are indeed chaotic.

To make it look less chaotic, I've summarized the COVID processes in these slides:

Verkiezingsdeceptie? Steek de hand in eigen boezem

Op de laatste avond van de Tweede Kamerverkiezingen 2021 was de onvrede duidelijk te merken. Wéér dezelfde regeringspartijen die de grootste verkiezingswinst hebben behaald, ondanks talloze affaires, waaronder de Huurtoeslagenaffaire, Kinderopvangtoeslagaffaire, afstraffing-van-gemaakte-overuren-in-de-zorg-affaire en dreigende Ondernemerstoeslagaffaire, fraude door partijleden en de onvrede over de onevenredigheid van de Wachtgeldregeling voor voormalig Kamerleden ten opzichte van WW-gerechtigden.

Het verbaast mij volstrekt niet dat de geschiedenis zich herhaalt. Oproepen als #StemZeWeg en "De toekomst van Nederland gaat echt veranderen als u op deze partij stemt" zijn ijdele pogingen. De praktijk is altijd "Stem ze terug". Niet zonder reden. Het is niet dat de tevredenheid over het regeringsbeleid groot was, het is ook niet dat de lijsttrekkers die de winst hebben binnengesleept zo charismatisch worden gevonden. Het voordeel van de zittende coalitie is dat deze stabiel lijkt ten opzichte van de partijen die geen vaste identiteit, geen stevige achterban en geen stabiel partijprogramma hebben, maar vooral geen stabiele koers binnen de eigen gelederen varen. Opportunisme brengt maar kortstondig voordeel. De opportunisten die nu zetels hebben binnengesleept, zullen binnen afzienbare tijd weer op onvrede onder de achterban stuiten.

Het nieuwste cliché luidt dat de slachtoffers van de Toeslagenaffaire een trap na hebben gekregen. Waarom zijn niet meer stemmen naar Pieter Omtzigt en Renske Leijten gegaan? Een stem op Pieter Omtzigt is een stem op het CDA, de partij die door de kiezer verantwoordelijk wordt gehouden voor het afleveren van ministers die lethargisch coronabeleid hebben gevoerd. Een stem op Omtzigt is óók een stem op Wopke Hoekstra, die het in de weken voor de verkiezingen als een heuglijk feit presenteerde dat de WW drastisch zou worden verkort naar één jaar. De werknemers die toch al niet arbeidsrechtelijk werden beschermd en door de crisis hun baan zijn kwijtgeraakt, moeten zo snel mogelijk worden doorgeschoven naar een bijstandsuitkering. Omdat de vader van Hoekstra bij wijze van hobby "Nog één dag per week als huisarts werkt, is het voor mensen goed als ze zo snel mogelijk aan het werk gaan". Een ordinaire bezuinigingsmaatregel wordt dus verpakt als "stimulans om werk te vinden", waarbij de werknemer die door de crisis op straat komt te staan, wordt gezien als profiteur die graag in de WW vertoeft.

Waarom de kleine (oppositie)partijen niet meer stemmen hebben weten binnen te sprokkelen? De reden is m.i. níet dat de kiezer slachtoffers van Belastingaffaires graag een trap na geeft. De lijsttrekker van de SP toont zich al minstens 8 jaar niet bereid om de kritiek op het lijsttrekkerschap en de koers van de partij ter harte te nemen. De "Yessias" van GL wil er niets van weten dat hij de band met zijn achterban kwijtraakt en de lijsttrekker van 50Plus heeft tot overmaat van ramp in de dagen voor de verkiezingen nog openlijk ruzie gezocht met een kandidaat die beweert wél trouw te blijven aan de partijprincipes. Het is niet dat deze partijen onzichtbaar zijn en het zijn ook geen nieuwkomers die als excuus kunnen aanvoeren dat ze "nog maar net zijn begonnen". De lijsttrekkers die zich niets van kritiek van de achterban hebben aangetrokken, hebben het volledig aan zichzelf te danken dat de kiezer ze links liet liggen. Gekibbel tussen partijleden, vereeuwigd op internet, is voor de kiezer al helemaal niet overtuigend.

Alles blijft dus zoals het was, zo gaat het altijd. Dat heeft ook voordelen: de publieksfavorieten in de oppositie blijven in hun rol van opponent, de coalitie kan wederom verantwoordelijk worden gehouden voor de voortzetting van het lethargische coronabeleid, de Calimero's krijgen niet de taak om bestuurstaken op zich te nemen, maar mogen in de rol van gebeten hond blijven hangen. Politici die werkelijk voor de winst gingen en door hun eigen koppigheid met zetelverlies werden beloond, mogen de hand in eigen boezem steken.

,

[pharmacovigilance] Addressing the causality question of thrombosis and thrombocytopenia and the AstraZeneca COVID vaccine is necessary

Causality matters: comparative research cannot address the relationship between a vaccine and adverse events in certain individuals
First, do not harm. Anecdotically, about 17 million of Astrazeneca's COVID-19 vaccines have been administered, of which a relatively low number of severe cases of thrombosis and thrombocytopenia have been reported. It is not clear yet (as of March 18, 2021) whether there is causality between the vaccine and thrombotic events in patients who have recently developed thrombosis after receiving the vaccine. However, some very specific and rare events could possibly be attributed to the vaccine in some patients, who might have had unknown (genetic) predispositions which might be unreconcilable with the vaccine's effect.

Nevertheless, comparative research cannot address causality questions by design. The EMA and national governments have stated earlier this week that "There is no reason to assume that the AZ vaccine is responsible for causing thrombosis and thrombotic thrombocytopenia, because these events occur in coronavirus infection and because millions of people have received the vaccine without adverse events". The latter cannot explain why rare adverse events have occurred in some individuals who have developed thrombotic events within one day to 14 days after receiving the COVID vaccine.

Pharmacovigilance: medical predispositions should be addressed in the instruction folder
To be able to draw conclusions on the relation between the AstraZeneca COVID vaccine and adverse events, it is of the highest necessity to provide insight into the case reports. These should be published in the PubMed database to provide data on patient-specific factors. As a matter of fact, AstraZeneca has warned that caution is warranted with regards to individuals with a history of thrombotic events and individuals with pro-thrombotic predispositions.

Why is it necessary to address the causality question? For one main, foremost principle reason: factors that may contribute to adverse events and therefore put individuals at risk of severe disease or injury, need be included in the manufacturers' instructions folder. No, we need not speculate whether AZ is "dangerous", what is needed is that pharmacovigilance is ensured. Everything should be done to make sure that individuals might become victim of inoculation in conflict with contra-indications.

Vaccine-associated disease is an actual phenomenon. A variety of possible routes is known as "Vaccine-associated enhanced disease", abbreviation: "VAED" (Vaccine-associated enhanced disease: Case definition and guidelines for data collection, analysis and presentation of immunization safety data, Vaccine 2021 Feb 23).

Thrombocytopenia and thrombosis: antibody response, ITP, HIT and COVID
A few reports of individuals who have developed thrombotic events following inoculation with AstraZeneca's COVID vaccine have made headlines. These reported events are thrombotic thrombocytopenia and cerebral thrombotic events. Both thrombosis and thrombocytopenia are typically associated with SARS-coronavirus infection (as summarized in the following slides, from my message from 6 May 2020), but these thrombotic events might also occur when antibodies are directed against one's platelets. Idiopathic Thrombocytopenia or Immune Thrombocytopenia (ITP) refers to bleeding disorders that might be caused by pathogens or administration of pharmaceuttical agents and vaccines. This is when the body mistakenly attacks its own platelets, as sometimes happens in autoimmune diseases. 

Antiphospholipid antibodies, anticardiolipin antibodies and Heparine-induced thrombocytopenia (HIT) are known to occur in COVID-19. In spite of its noun, HIT is not always a consequence of heparin administration, but a consequence of formation of antiplatelet antibodies as a failed response to pathogens. This is why a redefinition of "HIT" to cover differentiations is welcomed since 2004. Typically, HIT is characterized by the occurrence of thrombosis and thrombocytopenia. This is what sets HIT apart from other etiologies involving thrombocytopenia.

Typically, heparin administration is avoided following a HIT diagnosis, even in the light of HIT occuring without any prior heparin administration. In a 2004 report I have discussed in abovementioned May 2020 message, patients with differential diagnoses of HIT and thrombocytopenia with antiplatelet antibodies were (succesfully) placed on Enoxaparin, Danaparoid, unfractioned heparin and Warfarin (Thrombocytopenia due to Acute Venous Thromboembolism and its role in expanding the differential diagnosis of Heparin-Induced Thrombocytopenia, American Journal of Hematology 76:69-73 (2004)).

Thrombocytopenia as an adverse reaction to vaccines could be caused by development of platelet-targeting antibodies, occurring independently of previous coronavirus infection. Another explanation is that patients who have developed adverse events following inoculation with AstraZeneca, have been infected prior to administration of the vaccine. In that case, a detrimental inflammatory response might be strengthened by the vaccine.

Causality questions involving VAES need be addressed with urgence
The EMA has updated their viewpoint on the AstraZeneca COVID vaccine on 18 March 2021. The EMA maintains its view that "No significant thrombosis and thrombocytopenia risks are associated with the vaccine". This view is "proved" by the argument that "Benefits outweigh risks of the AstraZeneca vaccine", which is no evidence at all. Its statement does not address whether the events are actual VAES, a topical issue with regards to pharmacovigilance. The causality question remains unanswered. Still, no conclusions can be drawn as long as the case reports are not available.

COVID and thrombocytopenia: a progressive picture

[Pharmacovigilance 1] Over het causaal verband tussen de AstraZeneca-vaccins en trombose kan pas iets zinnigs worden gezegd, als de case reports worden gepubliceerd

De EMA berichtte dit weekend dat "Er geen aanleiding was om aan te nemen dat de recente trombotische gevallen die waren opgetreden ná vaccinatie met AstraZeneca, het gevolg waren van dit COVID-vaccin".

Over welgeteld twee minuten zal de EMA een nieuwe verklaring afgeven nadat op zondag bekend was geworden dat een persoon zonder bekend medisch lijden binnen een etmaal na toediening van AstraZeneca was komen te overlijden met het beeld van trombocytopenie (een laag gehalte aan witte bloedplaatjes). In totaal heeft AstraZeneca 37 gevallen van trombose-activiteit doorgegeven. In perspectief: 17 miljoen vaccins van AZ zijn inmiddels gezet.

Trombose en trombocytopenie (een te laag niveau bloedplaatjes): typerend voor COVID
COVID zelf wordt gekenmerkt door trombotische gebeurtenissen die volgen op infectie met het SARS-Coronavirus-2 (SARS-CoV-2). Sinds 2003 is het een algemeen beeld dat zowel trombose als cytopenie kunnen optreden bij infectie met het SARS-coronavirus. Gedurende de ontwikkeling van de ziekte verschuift de toestand van trombose-activiteit naar een te laag niveau bloedplaatjes. Aan het begin van de infectie wordt de bloedplaatjesproductie opgeschroefd. Bloedplaatjes trekken vervolgens trombi en fibrine aan om microtrombi te vormen in het weefsel van de longen en andere organen. Dit is een poging van het lichaam om beschadigingen te repareren. Een deel van de bloedplaatjes wordt opgeslokt door microtrombose. Bij gebrek aan voldoende bloedplaatjes worden de resterende bloedplaatjes hyperactief gemaakt. Dit is een vorm van overcompensatie die tot totale uitputting van de bloedplaatjesproductie leidt. Het beeld van trombose met hyperactieve bloedplaatjes, gevolgd door een ziekelijk laag niveau van bloedplaatjes, is progressieve trombocytopenie. In zeldzame gevallen kan TTP optreden, trombotische trombocytopenie. Een patiënt met TTP zal paarse plekken op het lichaam en aan de extremiteiten vertonen.

De causaliteitsvraag uit oogpunt van "Pharmacovigilance": het voorzorgsprincipe
De belangrijkste vraag is: is er een causaal verband tussen de toediening van het AstraZeneca-vaccin en de trombosegevallen die bij AstraZeneca zijn gemeld?

De antwoorden die ik tot nu toe heb gehoord, alsmede de verklaring van de EMA die tot gisteren op hun pagina stond, trekken relativerend bedoelde vergelijkingen: "Het virus veroorzaakt trombose, er is geen aanwijzing dat AZ in deze gevallen voor trombose heeft gezorgd" en "17 miljoen vaccins van AZ zijn al toegediend, dus het aantal trombosegevallen onder de AZ-populatie is erg laag".

Mogelijke verklaringen
Vergelijkend onderzoek geeft echter geen antwoord op de causaliteitsvraag. Om iets zinnigs over het verband tussen de AstraZeneca-vaccins en trombose te kunnen zeggen, is het noodzakelijk dat eerst de case reports van de getroffen personen worden gepubliceerd. Het kan namelijk zijn - en dat is iets waarvoor AstraZeneca al een waarschuwing gaf in de bijsluiter - dat de mensen die ernstige trombose of trombocytopenie ontwikkelden ná ontvangst van het vaccin, (aangeboren) trombotische factoren hebben die maken dat dít vaccin niet geschikt voor ze was. Onderaan dit bericht heb ik de waarschuwing van AstraZeneca geplaatst.

Een tweede verklaring is dat een deel van deze personen reeds was geïnfecteerd met het SARS-coronavirus en in de periode ná toediening van het vaccin ernstige trombotische klachten ontwikkelden. Een derde, zéér plausibele verklaring, is dat deze personen recentelijk een infectie met het coronavirus hebben gehad (of nog onder de leden hebben) en dat het vaccin de immuunreactie nog eens een extra stimulans geeft. Vaccinoloog John J.L. Jacobs waarschuwde er in november 2020 al voor: als iemand die het vaccin krijgt, recentelijk besmet is geweest met het coronavirus, kan het vaccin een ongewenste reactie van het immuunsysteem op gang brengen ('boost').

Vooralsnog zullen relativeringen en vergelijkingen geen antwoord bieden. Dat 22 gevallen op 17 miljoen vaccins "relatief laag" is, is geen bewijs voor het causaal verband tussen het vaccin en de gemelde trombosegevallen. De klinische casus moeten eerst bekend worden gemaakt.

Over de bijsluiter
Op de Nederlandstalige webpagina van AstraZeneca, COVID-19, zijn de bijsluiter, informatie voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg (Z4-29107) en SmPC (NL-6654/exp.02-2023) te vinden. De bijsluiter maakt duidelijk dat bij mensen met een voorgeschiedenis van trombotische activiteit en trombocytopenie voorzichtigheid is geboden, maar opvallend genoeg gaat het om het risico op blauwe plekken (zie afbeelding). Over de veiligheid van het AZ-vaccin voor mensen met een ernstige immuunstoornis is geen informatie beschikbaar, omdat mensen met ernstige immuunziekten werden uitgesloten van de trial. Ook mensen met ernstige cardiovasculaire, metabole en endocriene aandoeningen werden in de testfase uitgesloten van onderzoek. Opvallend is dat in de SmPC-bijlage wordt gemeld dat mensen met een bekende voorgeschiedenis van een SARS-CoV-2-infectie zijn uitgesloten bij alle onderzoeken in de trials van het AstraZeneca-vaccin.

Het was bij aanvang van het vaccinatieprogramma dus nog helemaal niet duidelijk hoe de AstraZeneca-vaccins zouden uitpakken bij immunogecompromitteerde personen en personen met een voorgeschiedenis van corona-infectie.

Voorzichtigheid geboden met trombose en trombocytopenie, vanwege het risico op blauwe plekken

Geen nadere informatie over contra-indicaties bij het inenten van reeds met SARS-CoV-2 besmette personen

Trojaanfuncties van het coronavirus: hoe SARS-CoV-2 ook een goed functionerend immuunsysteem omzeilt

Het is een populaire volkswijsheid: jongeren en mensen met een uitstekend functionerend immuunsysteem zouden niet ernstig te lijden hebben onder het coronavirus. Dit is per definitie wensdenken: het coronavirus is zo geavanceerd, dat het over allerlei technieken beschikt om een perfect immuunsysteem te misleiden. Het virus is een Trojaan: het weet in de cellen van de besmette persoon te infiltreren, omdat het de tijd en mogelijkheden heeft om zich aan te passen aan de mens. Door het virus niet in te dammen maar te laten verspreiden op de huidige grote schaal, leert het virus het immuunsysteem nog beter in de maling te nemen.

Het komt op het volgende neer: Interferon-I (IFN-I) is een belangrijke factor in de afweer tegen virussen. Het detecteert virussen bij binnenkomst en voorkomt dat virussen zich met succes in het lichaam van een besmette persoon vermenigvuldigen. Het huidige coronavirus, SARS-CoV-2, maakt zich onherkenbaar. Het gebruikt bijvoorbeeld mutsen ("caps") om de virale lading RNA te verbergen en zo succesvol de cellen van een gastheer binnen te dringen. Het virus maakt ook gebruik van eiwitten (Nsp's, niet-structurele eiwitten) die zich hechten aan de mitochondria, de "energievoorziening" van de cellen (SARS-Coronavirus Open Reading Frame-9b (ORF9b) Suppresses Innate Immunity by Targeting Mitochondria and the MAVS/TRAF3/TRAF6 Signalosome, Journal of Immunology 2014; 193:3080-3089). Door deze mitochondria te kapen, kan het virus zich ongemerkt vermeerderen. 

Ondertussen komt het genetisch materiaal van het virus, bestaande uit deeltjes RNA, vrij in het lichaam van een besmette persoon. Deze deeltjes RNA, die PAMP worden genoemd (Pathogen-Associated Molecular Patterns) worden wél herkend. De schade die door deze PAMP aan het weefsel wordt veroorzaakt, heet DAMP (Damage-Associated Molecular Patterns). PAMP en DAMP brengen een heftige immuunreactie teweeg. Deze immuunreactie zet alle processen tegelijk in gang: er wordt een ontstekingsreactie op gang gebracht, het complementsysteem wordt geactiveerd, het RAAS-KKS (Renin-Angiotensine-Aldosteron/Kallikrein-Kinine)-systeem raakt uit balans.

Long COVID awareness #2 ! [Nederland, ontwikkel een richtlijn voor de behandeling van Long COVID]

Eerdere berichtgeving over Long COVID:
1. Long COVID Awareness #1 (Post-COVID-19 syndroom)/ COVID Long haulers (19 december 2020);
2. Long COVID Awareness #1 (Long COVID Syndrome/ Post-COVID-19 long haulers) (23 december 2020);
3. Long COVID awareness #2 ! (Assessment of post COVID-19 Syndrome and recovery options) (8 januari 2021);

De studies over Long COVID/ Post COVID-19-Syndroom/ Post Acute COVID-19 zijn 'levende documenten'. Per geval van Long COVID zal moeten worden beoordeeld wat de oorzaak is, om de behandeling daarop af te kunnen stemmen. In onderstaande bericht ga ik in op de verschillende syndromen die onder "Long COVID" vallen. Van de eerste corona-epidemie (SARS-CoV-1) uit 2003 zijn de langetermijngevolgen bekend, daarvoor kan worden gekeken naar de in 2020 afgeronde evaluatie die bijna 20 jaar aan opvolgingsonderzoeken telt. In 2020 is overigens ook een evaluatie van de langetermijngevolgen voor de eerste COVID-overlevers gepubliceerd.

Enkele ontstekingssyndromen/systemische syndromen zoals MIS zijn niet nieuw, maar zijn (terecht!) recentelijk weer in de belangstelling komen te staan. Het is vooral niet nodig dat Nederland opnieuw het wiel uitvindt voordat de ontwikkeling van een richtlijn voor behandeling van Long COVID gestalte krijgt. Artsen en verwijzers kunnen patiënten met symptomen van Long COVID o.m. laten testen op markers voor aanhoudende infectie en/of ontstekingsmarkers, markers voor cardiologische problemen.

Overzicht
1.    Wat is Long COVID? Een kort overzicht van te onderscheiden syndromen en oorzaken;
2.    Lessen uit de eerste corona-epidemie (2003-2005): een centrale plaats voor revalidatie en behandeling;
2.1  Langetermijnevaluaties van SARS-1;
3.    Over de grenzen: leidraden en modules voor de beoordeling van Long COVID (voor huisartsen en verwijzers);
4.    Etiologie: "Long COVID" als verzamelterm voor specifieke syndromen: Mogelijke syndromen en onderliggende oorzaken van Long COVID;
4.1  Persistente infectie en persistente ontstekingssyndromen: verschillende behandelingen;
4.2  Chronisch Neuro-COVID-Syndroom;
4.3  Autonome Dysfunctie;
4.4  Multisystem Inflammatory Syndrome in Adults (MIS-A);
4.5  Myocarditis en pericarditis na COVID-19 (mogelijk i.v.m. MIS-A): verwijs door;
5     Longrevalidatie en conditieopbouw;
6     Nader te onderzoeken kwesties met betrekking tot Long COVID

1. Wat is Long COVID?
Long-COVID is geïntroduceerd door mensen die COVID-19 hebben gehad en na weken of maanden nog met gezondheidsklachten te maken hebben. Het kan gaan om vermoeidheid, om uitputting bij matige inspanning, afname van longcapaciteit, een aanhoudende hoest, pijn op de borst, terugkerende koorts en andere ziekteverschijnselen. De officiële term is "Post acute COVID-19" of "Post-COVID-19 syndroom". De Long Alliantie Nederland gebruikt de term "COVID-19 Associated Syndrome", CAS.

Aanhoudende klachten ná SARS-CoV-2-infectie worden onder de noemer "Long COVID", "Post Acute COVID-19", of "Post COVID Syndrome" gebracht. Of Long COVID bij iemand optreedt, heeft níet te maken met de ernst van het verloop van het coronavirus. Het kan zijn dat iemand die COVID heeft gehad, niet of nauwelijks ziek is geweest. Grofweg gaat het bij "Long COVID" om de volgende verschijnselen:

a. persistente ontstekingen: het kan zijn dat het lichaam nog steeds ontstekingsfactoren aanmaakt, waardoor de persoon met Long COVID zich ná infectie met het coronavirus, klachten als koorts of een ziek gevoel krijgt;
b. trombose of fibrose als gevolg van infectie met het coronavirus;
c. aanhoudende infectie met het virus, waardoor het virus langdurig in het lichaam aanwezig blijft;
d. MIS-A.

2. Lessen uit de eerste corona-epidemie (2003-2005): een centrale plaats voor revalidatie en behandeling
Om meer te weten te komen over Long COVID, moet worden gekeken naar de eerste corona-uitbraak, de SARS-corona-epidemie van 2003, die Nederland en de meeste Europese landen nooit heeft bereikt. SARS-CoV-1 is een directe verwante van het huidige coronavirus en de complicaties zijn gelijk. Met het oog op die epidemie, waarschuwde ik in maart 2020 voor de mogelijke langetermijncomplicaties van het huidige SARS-coronavirus (neurologische gevolgen, fibrose en trombose).

De les die uit de SARS-CoV-1-epidemie (2003-2005) kan worden getrokken ten aanzien van "Long COVID", is dat revalidatie en behandeling een centrale plaats in moeten nemen. De uitkomsten van de langetermijnevaluaties van SARS-CoV-1-overlevers zijn dat de totale longcapaciteit in 15 jaar níet is verbeterd, maar tijdige behandeling van longontstekingen tijdens de SARS-epidemie hadden die prognose kunnen verbeteren. De kans op herstel van de conditie is deels te beïnvloeden. Er is nooit een 100%-garantie op herstel, maar de vooruitzichten kunnen echt verbeterd worden door een juiste beoordeling en (long)revalidatie.

2.1 Langetermijnevaluaties van SARS-1
In een studie uit 2010 wordt bij 52% van de SARS-overlevers een verslechtering van de diffusiecapaciteit van de longen geconstateerd (DLCO). Bij ARDS heeft 76% van de patiënten na 5 jaar een beperking in DLCO. Op de CT-scans werden matglasvlekken in de longen (ground glass opacities), matglasvlekken tussen de longen en verstoring van de druk in de longen (air trapping) gezien (Pulmonary sequelae in convalescent patients after SARS: evaluation with thin-section CT, Radiology, 1 september 2005). Beschadiging van het epitheel weefsel en longfibrose verklaren deze aanhoudende beperkingen van de longcapaciteit, terwijl gebrek aan conditietraining de toestand verergert. De gemiddelde prestatie op de 6-minuten-looptest (6MWT) blijft ondermaats  (The long-term impact of SARS on pulmonary function, exercise and health status, Respirology april 2010; 15(3): 543-550).

In februari 2020 werd een evaluatie van 15 jaar gepubliceerd, die gaat over voormalig SARS-patiënten die tussen 2003 en 2005 zijn behandeld. De longfunctie (totale longcapaciteit, TLC en koolmonoxidediffusie, DCLO) is over de afgelopen 15 jaar niet significant verbeterd in SARS-patiënten met longfibrose. Directe behandeling van een longontsteking kan voorkomen dat de longfunctie van SARS-/COVID-overlevers verslechtert.

In 15 van de 71 geëvalueerde patiënten is necrose in de heup opgetreden (femoral head necrosis) door een stootkuur corticosteroïden, maar opmerkelijk genoeg (gunstig gesproken) kan deze heupnecrose afnemen. Met gecontroleerde dosering van corticosteroïden kan dit risico bovendien worden verkleind (Long-term bone and lung consequences associated with hospital-acquired SARS: a 15-year-follow-up from a prospective cohort study. Bone Research 2020; 8:8).

3. Over de grenzen: leidraden en modules voor de beoordeling van Long COVID (voor huisartsen en verwijzers)
Nederland moet niet opnieuw het wiel uit willen vinden om Long COVID aan te pakken. Om meer te weten te komen over de langetermijngevolgen van het coronavirus, kunnen de evaluaties van SARS-Coronavirus-1 worden geraadpleegd.

Sommige landen, zoals Schotland, zetten direct aan het begin van deze coronapandemie in op het serieus nemen en behandelen van Long COVID. De eerste stap is erkenning: Long COVID is niet psychologisch, maar kan een duidelijk, soms zelfs scherp afgebakend fysiek syndroom zijn, waarbij niet-erkenning en de langetermijncomplicaties uiteraard wel psychologische gevolgen hebben voor de betrokkenen.

De Royal College of Practitioners heeft een speciale module gelanceerd voor artsen en verwijzers die met mogelijke Long COVID/Post COVID Syndrome worden geconfronteerd: "RCGP Course on Long COVID-19". Het Hopkins Instituut heeft richtlijnen en leidraden voor het verwijzen en behandelen van Long COVID/ Post COVID: "COVID-19 Resources for Practitioners". De RCOT heeft leidraden voor het behandelen van Long COVID-patiënten ontwikkeld: "Recovering from COVID-19". Let wel: de laatste leidraad gaat uit van "Post viral fatigue". De huisarts/verwijzer dient wel eerst uit te sluiten of het virus nog in het lichaam aanwezig is of dat er sprake is van een persistente ontstekingsreactie.

4. Etiologie: "Long COVID" als verzamelterm voor specifieke syndromen: Mogelijke syndromen en onderliggende oorzaken van Long COVID
De term "Long COVID" is een verzamelnaam voor niet-nader gedefinieerde syndromen. Het maken van een onderscheid op grond van de onderliggende oorzaak is wel belangrijk: MIS-A (Multisystem Inflammatory Syndrome in Adults) is weer anders dan fibrose of klachten door de gevolgen van COVID-trombose en COVID-coagulatiestoornissen.

4.1 Persistente infectie en persistente ontstekingssyndromen: verschillende behandelingen
Een eerste, belangrijke stap in de beoordeling van Long COVID, is het uitsluiten van persistente infectie met het coronavirus. Ook dienen aanhoudende ontstekingsreacties te worden beoordeeld (markers voor persistente ontstekingen zijn o.a. IL-6 of sCD25, C-reactief proteïne (CRP), ferritine en Lactate Dehydrogenase (LDH)). Waar de huisarts/verwijzer op kan laten testen, heb ik niet-uitputtend in de slides gezet. Het maken van het onderscheid tussen persistente virusinfectie en persistente ontstekingsreacties is van groot belang: aanhoudende infectie vraagt om de gewenste reactie met  virusinhibitoren/virusremmers of Type I Interferonen (IFN), terwijl aanhoudende ontstekingsreacties of systeemsyndromen mogelijk gebaat zijn bij corticosteroïden of NSAIDs.

4.2 Chronisch Neuro-COVID-Syndroom
Het coronavirus kan direct het centrale zenuwstelsel infecteren (zie ook "Neuroinvasie van het Centraal Zenuwstelsel door SARS-CoV-2: een bespreking van klinische casus en neuroinvasieve mechanismen van het virus", 27 juli 2020). Zelfs na een "mild" verloop van infectie met het coronavirus, kunnen cognitieve beperkingen (problemen met het geheugen en de concentratie) optreden (Frequent neurocognitive deficits after recovery from mild COVID-19, Brain Communications Vol. 2, Issue 2, 2020). De TICS-M-diagnostiek voor dementie wordt gebruikt om de aard en intensiteit van cognitieve problemen ná COVID vast te stellen, maar er is behoefte aan een specifiek diagnostisch middel voor de vaak jonge groep Long COVID-patiënten. De Cambridge Automated Test Battery wordt daarvoor aangewezen ter verificatie (Frequent neurocognitive deficits after recovery from mild COVID-19, Brain Communications Vol. 2, Issue 2, 2020).

Directe virale infectie van het zenuwstelsel resulteert in o.a. encefalitis, meningitis en endotheliitis geassocieerd met necrose. Inflammatoire encefalitis, encefalopathie, ischemische beroerte zijn het gevolg van systemische ziekten in reactie op het virus. ADEM, ANE en Kawasaki-achtige verschijnselen zijn immuungerelateerde problemen die optreden ná infectie met het virus. Om in beeld te brengen wat de oorzaak precies is van neurologische klachten tijdens of na infectie met het coronavirus, kan het ruggenmergvocht worden getest op de aanwezigheid van SARS-CoV-2 en kan een MRI worden afgenomen (Deleterious Outcomes in Long-Hauler COVID-19: The Effects of SARS-CoV-2 on the CNS in Chronic COVID Syndrome, ACS Chemical Neuroscience, 2020 Dec 16; 11(24): 4017-4020).

Als Chronisch Neuro-COVID-Syndroom het gevolg is van verlies van neuronen door infectie van de hersencellen met het coronavirus, dan is verbetering niet mogelijk. Wordt de hersenstam aangetast door infectie met SARS-CoV-2 (N.B. de hersenstam is rijk aan de receptor ACE2), dan kunnen kenmerken van dysfunctie van het autonome zenuwstelsel optreden, zoals problemen met de ademhaling, bloeddrukregulering en chronische hoofdpijn (Persistent Brainstem Dysfunction in Long COVID: a hypothesis, ACS Chemical Neuroscience 2021 Feb 17; 12(4): 573-580). Microscopische infarcten in de hersenstam worden geassocieerd met microtrombose en embolie als gevolg van SARS-CoV-2-infectie, met een rol voor de ACE2-receptor als een mechanisme voor het letsel (Neuropathology of COVID-19: a spectrum of vascular and acute disseminated encephalomyelitis (ADEM)-like pathology, Acta Neuropathologica (2020): 140:1-6) 

4.3  Autonome dysfunctie
Autonome dysfunctie als gevolg van COVID kan worden beoordeeld aan de hand van criteria voor orthostatische intolerantie (door het te ongecontroleerd vrijkomen van epinefrine en norepinefrine). Kenmerken zijn problemen met tachycardie en adrenerge spanning van het hartweefsel. Hoge cathecholamineniveaus zorgen voor een plotselinge lage bloeddruk. Als gevolg van de activering van auto-antilichamen ná infectie met het coronavirus, kan POTS optreden (Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome). Long COVID-symptomen die overeenkomsten vertonen met POTS (tachycardie bij het opstaan, met een significante versnelling van de polsslag) worden dus hoogstwaarschijnlijk veroorzaakt door autoimmuunaandoeningen ná COVID. Om de diagnose te stellen en longembolie, myocarditis (ontsteking van het hart) en aanhoudende longontsteking uit te sluiten, moeten ECG, bloedonderzoek, CT en een kieptest worden uitgevoerd (Autonomic Dysfunction in "Long COVID": rationale, physiology and management strategies, Royal College of Physicians, January 2021, ClinMed).

Behandelmogelijkheden
Behandeling van ernstige COVID-19-encefalitis met corticosteroïden en plasma (TPE) kan in sommige gevallen verbetering geven (Severe COVID-19-related encephalitis can respond to immunotherapy, Brain Vol. 143, Issue 12, December 2020). In een geval van ADEM (Acute Disseminated Encefalo-Myelitis) werden de ernstige symptomen bestreden met Methylprednisolon (Acute disseminated encephalomyelitis after SARS-CoV-2 infection, Neuroimmunology & Neuroinflammation, 1 June 2020). Bij meningoencefalitis als gevolg van COVID heeft toediening van hydroxychloroquine aanzienlijke verbetering gebracht Meningoencephalitis without respiratory failure in a young female with COVID-19 infection in Downtown LA, early April 2020, Brain, Behavior and Immunity, 2020 Jul; 87: 33).

4.4  Multisystem Inflammatory Syndrome in Adults (MIS-A)
MIS-A is een ontstekingssyndroom: het lichaam blijft verkeren in een staat, waarin het probeert om een infectie op te ruimen. Deze ontstekingsreactie verschilt van ontstekingen en verstoorde werking van de organen die toe te schrijven zijn aan hypoxie. In de schaarse literatuur over MIS-A wordt een variatie aan symptomen vermeld. Patiënten kunnen zich melden met aanhoudende keelpijn, koorts, zwakte, algehele malaise, stijfheid, diarree, uitslag, shock, nierfalen, eetproblemen, druk, palpitaties van het hart ("overslagen"), oorsuizen, hemofilie, een zwakke pols, lage bloeddruk, misselijkheid, zeer donkere urine, pijn bij het slikken en een brandend gevoel bij het plassen.

Om te bepalen of het MIS-A is, moeten een RT-PCR en antigeentest worden afgenomen, aangevuld met een meting van de ontstekingsmarkers en trombosemarkers CRP (C-reactief proteïne), ferritine, D-dimeer, alanine aminotransferase (leverfunctie), absolute aantal lymfocyten (ALC) en troponine (hartfunctie). Het onderzoek wordt aangevuld met CT-scans om de organen te beoordelen, een thoraxfoto om eventuele matglasvlekken op de longen te ontdekken, een echo van het hart (TTE), ECG van het hart en ejectie-fractieonderzoek van het hart (Multisystem inflammatory syndrome in children and adults, vgl. de ISARIC Case Report Form, een 20 pagina's tellend document van de WHO). 

Behandeling met onder meer corticosteroïden, heparine, fenylefrine, dobutamine, Remdesivir, tocilizumab, midodrine, norepinefrine en vasopressine brachten verbetering (Case Series of MIS-A Associated with SARS-CoV-2 Infection-- United Kingdom and United States, March-August 2020, Morbidity and Mortality Weekly Report CDC, 9 oktober 2020; 69(40): 1450-1456).

4.5  Myocarditis en pericarditis na COVID-19 (mogelijk i.v.m. MIS-A): verwijs door
In herstelde COVID-patiënten kunnen ontstekingen aan de hartspier optreden. Een MRI-onderzoek onder 100 patiënten die hersteld zijn van COVID, toonde dat 78% hartproblemen had en 60% een aanhoudende ontsteking aan het hart. In de patiëntgroep werden aanwezigheid van LGE (Late Gadolinium Enhancement, een marker voor fibrose en oedeem door ontsteking van het hartzakje) en een duidelijke verhoging van troponine (Outcomes of Cardiovascular MRI in Patients Recently Recovered from COVID-19, JAMA Cardiology 2020;5(11):1265-1273). Artsen moeten COVID-19-verdenking betrekken in nieuwe cardiologische klachten van patiënten die zich bij hen melden (Myocardial injury and COVID-19: Possible mechanisms, Life Sciences 2020, 15 juli 2020; 253).

In een onderzoek onder competitiesporters en duursporters werden bij 15% afwijkingen gevonden op de Cardio-MR, die op myocarditis duiden, terwijl bij 30,8% LGE aanwezig is. Ook bij deze groep traden fibrose en oedeem door ontsteking van het hartweefsel als gevolg van COVID op (Cardiovascular Magnetic Resonance Findings in Competitive Athletes Recovering from COVID-19 Infection, JAMA Cardiology, 11 september 2020).

5.  Longrevalidatie en conditieopbouw
Er is thans geen richtlijn die terugkeer naar competitiesport en duursport ná COVID-19 reguleert. De afname van troponine, ECG en een echo wordt in alle gevallen (van asymptomatische COVID-19 tot COVID met ernstige klachten) aanbevolen. Minimaal wordt 2 weken rust na de infectie aangeraden. In geval van myocarditis (ontsteking van de hartspier) kan 3 tot 6 maanden rust worden aanbevolen. Als er "milde" COVID-19-infectie is geweest, kan het sporten worden hervat volgens het "50/30/20/10-principe": in de eerste week worden de normale intensiteit en duur gehalveerd, tot in de vierde week nog maar 10% van de intensiteit en duur van de sportactiviteiten wordt verminderd (Considerations for Return to Exercise Following Mild-to-Moderate COVID-19 in the Recreational Athlete, Muscoskeletal Journal of Hospital for Special Surgery 2020 nov;16(Suppl 1): 102-107).

Patiënten die beademd zijn, kunnen post-IC-syndroom vertonen. In patiënten die voor COVID-19 op de IC zijn opgenomen en mechanisch beademd zijn, kan ook post-IC-syndroom (PICS) optreden. Het verdient aanbeveling om een speciaal rehabilitatiecentrum in te richten om patiënten na ontslag uit van de ziekenhuisafdeling op te vangen. Patiënten die zijn beademd, dienen te worden onderzocht op barotrauma en afzetting van melkzuur door uitputting van de ademhaling. Het is een algemeen beeld dat COVID-patiënten die van de IC komen, ondermaats scoren op de 6-minuten-looptest (6MWT).

Revalidatiespecialisten dienen te controleren op neuropathie, myopathie (ontsteking van de spieren), op cognitieve en neurologische functies, op de ademhaling, de werking van het hart en spier-skeletfuncties. Neuromotorische oefeningen moeten worden gedaan om ziekte en verslechtering van de lichaamsfuncties door inactiviteit te voorkomen (Early Rehabilitation in post-acute COVID-19 patients: data from an Italian COVID-19 Rehabilitation Unit and proposal of a treatment protocol, Edizioni Minerva Medica 2020 oktober;56(6):633-41).

Een recente evaluatie van 145 COVID-19 patiënten na 100 dagen wordt geconcludeerd dat de cardiopulmonaire schade (schade aan longen en hart) is afgenomen en geen belemmering meer oplevert. Hoewel de CT-scans erop lijken te duiden dat géén sprake is van longfibrose, is het onderscheid tussen ontstekingen in het longweefsel en beginnende longfibrose moeilijk te maken (Cardiopulmonary recovery after COVID-19-- an observational prospective multi-center trial, European Respiratory Journal 2020 december 10).

6. Nader te onderzoeken kwesties met betrekking tot Long COVID
In één van de slides hieronder heb ik informatie gezet over onbeantwoorde kwesties. Deze kwesties waren ook ná SARS-CoV-1 (2003-2005) nog niet voldoende duidelijk en verdienen tijdens deze pandemie opheldering. Het gaat om de vraag, of langetermijngevolgen van het coronavirus worden veroorzaakt door (niet-uitputtend!):

* Verstoring van het vetmetabolisme;
* Verandering van de ijzerhuishouding;
* Overactieve groeifactor (EGFR);
* Pericarditis. Een ontsteking van het hartzakje kan optreden bij COVID;

* Schade aan mitochondria/beperking mitochondriale gezondheid (verbetering mogelijk door fysieke activiteit en anti-oxidatieve voedingsstoffen). Mitochondria worden direct aangevallen door het coronavirus, SARS-CoV-2. Dit heeft op de korte en langere termijn invloed op de stofwisseling van de cel. Met aanpassingen in leefstijl en voedingspatroon kan de mitochondriale gezondheid worden verbeterd. Wat de ideale omstandigheden zijn voor het beschermen van mitochondria (preventie), moet nog nader worden onderzocht. Duidelijk is wel dat lichamelijke activiteit, Vitamine B, Vitamine D3, Vitamine C, Vitamine K, selenium, zink, quercetine en resveratrol onmisbaar zijn voor een gezonde cyclus van de cellen;

* "Molecular mimicry" van het coronavirus. Molecular mimicry betekent dat de code van de eiwitten van het virus sterke overeenkomst vertonen met de eiwitten van de mens (en andere dieren die vatbaar zijn voor ernstige besmetting met het coronavirus). Dit lastige gegeven is nog nooit "hard bewezen" en is dus deels hypothetisch. Het kan zijn dat het lichaam van de mens de eiwitten van het coronavirus aanziet voor lichaamseigen stoffen. Is dat het geval, dan wordt het virus opgenomen in de cellen van de mens en bestaat het risico dat ná COVID auto-immuunstoornissen optreden. Het lichaam valt dan de eigen cellen aan. Antifosfolipide antilichamen zouden het gevolg kunnen zijn van "molecular mimicry" van SARS-CoV-2.