Onderliggende mechanismen van de complicaties van SARS-Coronavirussen (2003-2020)
In deze serie ga ik in op de mechanismen die bijdragen aan de ernst van COVID (en het vorige SARS-Coronavirus, SARS-CoV-1 uit 2003). Eerder besprak ik de rol van het RAAS-, trombose en schade aan het centraal zenuwstelsel in gevallen van SARS-CoV-2. Het immuunsysteem, ontstekingsmechanismen en het complementsysteem zijn sterk met elkaar verweven mechanismen. De rol van het complementsysteem is het op gang brengen van een immuniteits- en onstekingsreactie. Zoals ik in dit bericht zal bespreken, zorgt dit mechanisme voor schade aan het endotheel weefsel en obstructie van de bloedvaten.
In deze serie ga ik in op de mechanismen die bijdragen aan de ernst van COVID (en het vorige SARS-Coronavirus, SARS-CoV-1 uit 2003). Eerder besprak ik de rol van het RAAS-, trombose en schade aan het centraal zenuwstelsel in gevallen van SARS-CoV-2. Het immuunsysteem, ontstekingsmechanismen en het complementsysteem zijn sterk met elkaar verweven mechanismen. De rol van het complementsysteem is het op gang brengen van een immuniteits- en onstekingsreactie. Zoals ik in dit bericht zal bespreken, zorgt dit mechanisme voor schade aan het endotheel weefsel en obstructie van de bloedvaten.
1 Het complementsysteem: een belangrijke maar 'explosieve' schakel in de immuniteitsreactie
Het complementsysteem verwijst naar de activering van het adaptieve immuunsysteem van de gastheer in reactie op pathogenen, zoals virussen. Een belangrijke functie is lyse door het groepje complementeiwitten C56-9 (C5 tot 9 = C5bC6C7 tot C8 tot C9) dat met "Membrane Attack Complex" (MAC) wordt aangeduid. Een MAC maakt gaten in de ziekteverwekker ('lysing'), om de ziekteverwekker onschadelijk te maken. Opsonisatie is het proces waarbij antilichamen zich binden aan de ziekteverwekker. Fagocyten (witte bloedcellen) sluiten ziekteverwekkers in hun kern in, om zo een isolerend laagje te vormen. Het gezonde weefsel wordt op deze wijze beschermd tegen de ziekteverwekker. Het complementsysteem genereert ook anafylatoxinen. Anafylatoxinen die een heftige ontstekingsreactie op gang brengen, zijn C5a en C3a. Deze complementfactoren zorgen voor een 'explosieve' reactie op infecties.
Het complementsysteem verwijst naar de activering van het adaptieve immuunsysteem van de gastheer in reactie op pathogenen, zoals virussen. Een belangrijke functie is lyse door het groepje complementeiwitten C56-9 (C5 tot 9 = C5bC6C7 tot C8 tot C9) dat met "Membrane Attack Complex" (MAC) wordt aangeduid. Een MAC maakt gaten in de ziekteverwekker ('lysing'), om de ziekteverwekker onschadelijk te maken. Opsonisatie is het proces waarbij antilichamen zich binden aan de ziekteverwekker. Fagocyten (witte bloedcellen) sluiten ziekteverwekkers in hun kern in, om zo een isolerend laagje te vormen. Het gezonde weefsel wordt op deze wijze beschermd tegen de ziekteverwekker. Het complementsysteem genereert ook anafylatoxinen. Anafylatoxinen die een heftige ontstekingsreactie op gang brengen, zijn C5a en C3a. Deze complementfactoren zorgen voor een 'explosieve' reactie op infecties.
Het is een normale reactie van het lichaam op ziekteverwekkers om een complementcascade, ofwel een waterval van complementfactoren, op te wekken en zo het immuunsysteem op gang te brengen. De complementcascade kan echter nadelig uitpakken als deze overdreven actief is. In het geval van COVID reageert het complementsysteem hyperactief op de infectie met het virus en raken de gezonde weefsels beschadigd. Specifiek zijn de complementfactoren C5a en C5b-9 (de MAC) betrokken bij beschadiging van de gezonde weefsels van de geïnfecteerde.
2 Hoe het complementsysteem bijdraagt aan de ernstige complicaties van COVID-19
2.1 Door het complementsysteem geïnduceerde acute longschade (ALI) en ARDS (Acute ademhalingsstoornis
Door het genereren van anafylatoxinen C3a en C5a, de vorming van de amplificatielus waarbij een grote hoeveelheid complementfactoren vrijkomt en de vorming van de MAC via C3- en C5-convertases, ontstaat immuungerelateerde schade. C5a wekt een ontstekingsreactie op door neutrofielen, monocyten, eosinofielen, fagocytische cellen, op granulaat gebaseerde enzymen en T-lymfocyten aan te trekken.
Wat typerend is voor SARS-Coronavirussen, is een snelle progressie naar ARDS. Zoals het geval is met vogelgriepvirussen, worden veranderingen in het longweefsel 11 dagen na het begin van de symptomen waargenomen, met een snelle ontwikkeling van acuut longletsel (ALI). Verhoogde niveaus van C5a worden gevonden in het vocht in de longblaasjes (BALF). Dit is niet het geval bij seizoensgebonden influenza A (IVA), ofwel de A-variant van het griepvirus. SARS-CoV-1 en SARS-CoV-2 zijn totaal verschillend van griepvirussen. Niet alleen omdat ze geen voorouder delen met griepvirussen, maar ook omdat acuut longletsel geassocieerd met overmatige C5a-activering typerend is voor SARS-Coronavirussen, MERS-Coronavirussen en vogelgriep.
2.2 Aanvulling op anafylatoxine C5a en IL-8 inductie van reactieve zuurstofspecies (ROS)
Zowel C5a als interleukine IL-8 wordt gesynthetiseerd door longepitheelcellen, macrofagen, endotheelcellen en neutrofielen. C5a is in staat om IL-8 te versterken om de longdysfunctie te verhogen. Na activering van neutrofielen en monocyten door C5a, wordt een oxidatieve uitbarsting gegenereerd, gevolgd door het vrijkomen van Reactive Oxygen Species (ROS). Grote hoeveelheden ROS worden waargenomen in fibrotische longen.
2.3 Wisselwerking tussen het complementsysteem en de NETs
C5a is in combinatie met granulocyt-macrofaag kolonie-stimulerende factor (GM CSF) in staat om de afgifte van NET's (neutrofiele extracellulaire vallen) te induceren en om macrofagen en endotheelcellen te activeren om vaatlekkage en de afgifte van NETs te bevorderen. NETs verhogen de doorlaatbaarheid van de longvaatjes. NETs en hypoxie dragen verder bij aan de ontsteking van het endotheel weefsel. Terwijl component-opsonisatie NETs bevordert, remt blokkade van complementreceptoren CR1 en CR3 NETosis (geprogrammeerde celdood). Neutrofielen en NETs bevatten C3, Factor B en Factor P (Properdin), die essentieel zijn voor het genereren en stabiliseren van C3 en de complementcascade. NETs activeren het stollingsproces.
3 Complementgerelateerde schade bij SARS-CoV-2-patiënten
Narsoplimab - menselijk antilichaam gericht tegen MASP-2;
2.1 Door het complementsysteem geïnduceerde acute longschade (ALI) en ARDS (Acute ademhalingsstoornis
Door het genereren van anafylatoxinen C3a en C5a, de vorming van de amplificatielus waarbij een grote hoeveelheid complementfactoren vrijkomt en de vorming van de MAC via C3- en C5-convertases, ontstaat immuungerelateerde schade. C5a wekt een ontstekingsreactie op door neutrofielen, monocyten, eosinofielen, fagocytische cellen, op granulaat gebaseerde enzymen en T-lymfocyten aan te trekken.
Wat typerend is voor SARS-Coronavirussen, is een snelle progressie naar ARDS. Zoals het geval is met vogelgriepvirussen, worden veranderingen in het longweefsel 11 dagen na het begin van de symptomen waargenomen, met een snelle ontwikkeling van acuut longletsel (ALI). Verhoogde niveaus van C5a worden gevonden in het vocht in de longblaasjes (BALF). Dit is niet het geval bij seizoensgebonden influenza A (IVA), ofwel de A-variant van het griepvirus. SARS-CoV-1 en SARS-CoV-2 zijn totaal verschillend van griepvirussen. Niet alleen omdat ze geen voorouder delen met griepvirussen, maar ook omdat acuut longletsel geassocieerd met overmatige C5a-activering typerend is voor SARS-Coronavirussen, MERS-Coronavirussen en vogelgriep.
2.2 Aanvulling op anafylatoxine C5a en IL-8 inductie van reactieve zuurstofspecies (ROS)
Zowel C5a als interleukine IL-8 wordt gesynthetiseerd door longepitheelcellen, macrofagen, endotheelcellen en neutrofielen. C5a is in staat om IL-8 te versterken om de longdysfunctie te verhogen. Na activering van neutrofielen en monocyten door C5a, wordt een oxidatieve uitbarsting gegenereerd, gevolgd door het vrijkomen van Reactive Oxygen Species (ROS). Grote hoeveelheden ROS worden waargenomen in fibrotische longen.
2.3 Wisselwerking tussen het complementsysteem en de NETs
C5a is in combinatie met granulocyt-macrofaag kolonie-stimulerende factor (GM CSF) in staat om de afgifte van NET's (neutrofiele extracellulaire vallen) te induceren en om macrofagen en endotheelcellen te activeren om vaatlekkage en de afgifte van NETs te bevorderen. NETs verhogen de doorlaatbaarheid van de longvaatjes. NETs en hypoxie dragen verder bij aan de ontsteking van het endotheel weefsel. Terwijl component-opsonisatie NETs bevordert, remt blokkade van complementreceptoren CR1 en CR3 NETosis (geprogrammeerde celdood). Neutrofielen en NETs bevatten C3, Factor B en Factor P (Properdin), die essentieel zijn voor het genereren en stabiliseren van C3 en de complementcascade. NETs activeren het stollingsproces.
3 Complementgerelateerde schade bij SARS-CoV-2-patiënten
Afzettingen van MAC (C5b-9), C4d en MASP-2 werden waargenomen in het vaatstelsel bij SARS-CoV-2-patiënten. Patiënt 1 vertoonde ernstige hemorragische pneumonitis (longontsteking met bloedingen) met afzetting van fibrine in het vaatweefsel, celnecrose en trombotisch nectrotiserend letsel-syndroom. Naast fibrine werd C3d in het vaatweefsel aangetroffen. Uitgebreide C4d- en MAC-afzetting werd waargenomen in het vaatweefsel van de longblaasjes. MAC-afzetting werd ook gezien in normaal lijkende huidvaatjes. Patiënt 2 vertoonde een vergelijkbaar letsel, hemorragische pneumonitis, afzetting van fibrine en dominante afzetting van MAC-formaties in het fijne vaatweefsel. Opmerkelijk is dat MAC-afzettingen werden gevonden in normaal ogend longweefsel, terwijl C4d alleen werd gevonden in de beschadigde vaten. Patiënt 1 en 2 vertoonden geen diffuse alveolaire schade (DAD); er werden geen hyalinemembranen aangetroffen.
Patiënt 3 had blauwpaarse billen, trombogene vaatonsteking met necrose, afbraak van witte bloedcellen en uitgebreide MAC-afzettingen in het vaatweefsel. Bij patiënt 4 werden paarse plekken gezien op voetzolen en handpalmen. Occlusieve trombi werden gevonden in een slagader, inclusief uitgebreide afzettingen van MAC-formaties, C3d en C4d. Op CT werden herseninfarcten gezien. Net als patiënt 3 en 4 vertoonde patiënt 5 blauwpaarse plekken over het lichaam. Lymfocytische infiltraten en trombi gingen gepaard met MAC en C4d (Complement associated microvascular injury and thrombosis in the pathogenesis of severe COVID-19: A report of five cases, Translational Research, June 2020, Vol. 220).
Patiënt 3 had blauwpaarse billen, trombogene vaatonsteking met necrose, afbraak van witte bloedcellen en uitgebreide MAC-afzettingen in het vaatweefsel. Bij patiënt 4 werden paarse plekken gezien op voetzolen en handpalmen. Occlusieve trombi werden gevonden in een slagader, inclusief uitgebreide afzettingen van MAC-formaties, C3d en C4d. Op CT werden herseninfarcten gezien. Net als patiënt 3 en 4 vertoonde patiënt 5 blauwpaarse plekken over het lichaam. Lymfocytische infiltraten en trombi gingen gepaard met MAC en C4d (Complement associated microvascular injury and thrombosis in the pathogenesis of severe COVID-19: A report of five cases, Translational Research, June 2020, Vol. 220).
4 Farmaceutische interventie gericht tegen de complementcascade in COVID-19
Therapeutische opties voor remming van de complementcascade zijn:
Therapeutische opties voor remming van de complementcascade zijn:
Narsoplimab - menselijk antilichaam gericht tegen MASP-2;
Avdoralimab - monoklonaal antilichaam voorkomt de binding van C5a aan zijn receptor C5aR
Eculizumab - anti-C5 monoklonaal antilichaam dat splitsing van C5 in C5a voorkomt
Ravulizumab-antilichaam tegen C5
C1-INH- C1 klassieke pathway-remmer, goedgekeurd voor de behandeling van erfelijk angio-oedeem
IFX - monoklonaal antilichaam gericht tegen C5a
AMY-101- C3-remmer, voorkomt splitsing van C3, vorming van C3 en C5 en vervolgens voorkomt vorming van C3a, C5a en MAC
Eculizumab - anti-C5 monoklonaal antilichaam dat splitsing van C5 in C5a voorkomt
Ravulizumab-antilichaam tegen C5
C1-INH- C1 klassieke pathway-remmer, goedgekeurd voor de behandeling van erfelijk angio-oedeem
IFX - monoklonaal antilichaam gericht tegen C5a
AMY-101- C3-remmer, voorkomt splitsing van C3, vorming van C3 en C5 en vervolgens voorkomt vorming van C3a, C5a en MAC
(Complement Inhibition in COVID-19: A neglected therapeutic option,
Frontiers in Immunology, July 2020, Volume 11, Article 1661; see also Complement
System I: molecular mechanisms of activation and regulation, Frontiers
in Immunology, June 2015, Volume 6 Article 262).
