In mijn bericht van 7 maart 2020 besprak ik het neuro-invasieve potentieel van SARS-CoV-1 en andere coronavirussen, een onderwerp dat sinds 2003 flink bestudeerd wordt (zie "Verspreiding en complicaties van coronavirussen", 7 maart 2020 ). Het neuro-invasieve potentieel van SARS-CoV-2 wordt echter sinds het begin van deze pandemie onderschat. Redelijkerwijs wordt de vraag gesteld of neurologische manifestaties het gevolg zijn van directe neuro-invasie door SARS-CoV-2, of een gevolg van door SARS-CoV-2 geïnduceerde trombo-inflammatoire verschijnselen.
Vanwege een gebrek aan autopsiemonsters kan virale replicatie van SARS-CoV-2 in het centrale zenuwstelsel (CZ) in veel gevallen niet worden bevestigd. Dat is geen reden om het bewustzijn over het risico op invasie van het CZ en perifere zenuwstelsel door SARS-CoV-2 te laten varen. Afgezien van directe neuro-invasie van het CZ, moeten neurologische manifestaties die worden opgewekt door ontstekingen en stollingsstoornissen (trombose en embolie) nauwlettend worden gemonitord.
In deze bespreking zal ik ingaan op het neuro-invasieve potentieel van coronavirussen en neurologische manifestaties en mechanismen achter CoV-CZ-infectie. Waarom is het belangrijk om onderscheid te maken tussen neurologische manifestaties als gevolg van directe invasie van het CZ of manifestaties van het CZ die worden veroorzaakt door een ontsteking in de periferie (buiten het CZ)? Het belang is erin gelegen om de juiste therapeutische opties en timing van medische interventie te kunnen bepalen. Ik heb een selectie van casus gemaakt door via de database PubMed en de Wiley Library op "SARS-CoV-2" in combinatie met "Encephalopathy", "Encephalitis", "CNS", "Neuroinvasion", "ADEM", "ANE" en "Encephalomyelitis" te zoeken. Ik beschouw alles in de context: als neurologische klachten door onderliggende medische factoren kunnen worden verklaard, dan vermeld ik dat in de bespreking van de casus. Daarbij staat voorop dat infecties van het zenuwstelsel met grote zekerheid kunnen worden aangetoond, door het hersenruggenmergvocht (CSF) op pleiocytose, eiwitten en de aanwezigheid van SARS-CoV-2 te testen.
1. Over het neuro-invasieve potentieel van coronavirussen (2016-2020)
Net als ademhalingsvirussen in het algemeen kunnen SARS-CoV's schade aan het centrale zenuwstelsel veroorzaken. Coronavirussen kunnen encefalitis veroorzaken. De snelle replicatie van SARS-CoV-2 is een risicofactor voor het initiëren van overreactie van het menselijke immuunsysteem; als gevolg hiervan kan onder meer virale meningitis optreden (Human Coronaviruses and other respiratory viruses: Underestimated opportunistic pathogens of the Central Nervous System?, Viruses 2020, 12 (1), 14, gepubliceerd op 20 december 2019). In een jonge patiëntengroep met CoV werd een lichte ophoping van interleukinen IL-6, IL-8 en MCP-1 in de hersenvloeistof waargenomen. MCP-1 is betrokken bij het initiëren van ontstekingsreacties in de hersenen (Coronavirus infections in the Central Nervous System and respiratory tract show distinct features in hospitalized children, Intervirology 2016, vol. 59, no. 3, gepubliceerd in februari 2017).
In deze studie uit 2016 werd onderscheid gemaakt tussen infectie met het coronavirus en het centraal zenuwstelsel (CoV-CNS) en een infectie met de luchtwegen met coronavirussen (CoV-respiratoir). Het serumniveau van Granulocyte macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) was hoger bij CoV-CNS geïnfecteerde patiënten. GM-CSF heeft pro-inflammatoire eigenschappen en speelt een rol bij auto-immuun-encefalopathie (hersenontsteking door een auto-immuunreactie). De niveaus van interleukinen IL-6, IL-8, MCP-1 en GM-CSF waren significant verhoogd in monsters van hersenvocht van de CoV-CNS-patiëntengroep. Het aantal lymfocyten en eosinofielen was verlaagd in de CoV-CNS-groep, terwijl CoV-luchtwegpatiënten een significant lager aantal neutrofielen hadden. Het aantal monocyten in CoV-CNS-patiënten was verhoogd. Het serumgehalte van de granulocytkolonie-stimulerende factor (G-CSF) was significant verhoogd bij zowel CoV-CNS-patiënten als CoV-respiratoire patiënten.
Autopsies uitgevoerd tijdens de SARS-CoV-1-epidemie toonden viraal RNA in het cytoplasma van hypothalamische en cerebrale corticale neuronen, evenals hersenoedeem en focale neuronale degeneratie en neuronale necrose, uitgebreide hyperplasie van de gliacellen en cellulaire infiltraten. Dit betekent dat coronavirussen in het centrale zenuwstelsel binnendringen. Er werd in de autopsierapporten van de SARS-CoV-1-groep geen demyelinisatie, ofwel verlies van het isolerende merg om zenuwvezels, vermeld. Expressie van Interferon-gamma was te zien in glia. Infiltratie van CD68 + macrofagen en CD3 + T-cellen werd waargenomen in hersenneuronen en glia, wat duidt op het binnendringen van immuuncellen in de zenuwcellen (The neurology of COVID-19 revisited: A proposal from the Environmental Neurology Specialty Group of the World Federation of Neurology to implement international neurological registries, Journal of Neurological Sciences 414 (2020) 116884).
In een test met ACE2-transgene muismodellen werd het falen van de ademhaling toegeschreven aan medullaire infectie (infectie van de hersenstam) met SARS-CoV. De reukzenuw bleek de ingang voor virale infectie van de hersenen te zijn. Een rapport over COVID-19-encefalitis onthult hemorragische laesies in de thalami (bloedingen), mediale temporale kwabben en de insula ("eilandjes", betrokken bij walging als gradatie van smaak). De mogelijkheid van door virussen veroorzaakte vasculitis (vaatontstekingen) via ACE2-receptoren in de hersenen, verhoogt het risico op cerebrovasculaire aandoeningen (COVID-19 and the nervous system, Journal of Neurovirology, 2020 May 23).
11 patiënten kwamen in aanmerking voor hersen-MRI vanwege een ongebruikelijke, aanhoudend depressieve mentale toestand. Hersenstamreflexen waren normaal, maar de respons in extremiteiten nam af. Geen van de patiënten had duidelijke gedissemineerde intravasculaire coagulatie. Hersenruggenmergvocht was beschikbaar bij slechts 1 patiënt en was negatief voor meningitis en encefalitis en negatief voor SARS-CoV-2. Van 11 patiënten vertoonden 4 patiënten diffuse leuko-encefalopathie, 1 met microbloedingen en 6 met zowel microbloedingen als leuko-encefalopathie. Patiënten met leuko-encefalopathie hadden symmetrische hyperintensiteiten in beide zijdelingse diepe en subcorticale witte stof. Er werden afwijkingen waargenomen die zich uitstrekten van de precentrale gyrus tot aan het centrum semiovale en corona radiata. Bij de temporale en occipitale hoorns was de posterieure cerebrale witte stof bij alle patiënten afwijkend. De grijze kernen waren gespaard gebleven van leuko-encefalopathie. Afgezien van de pre-centrale gyrus en achterhoofdskwabben, bleef ook de juxtacorticale witte stof gespaard van leuko-encefalopathie.
Deze bevindingen komen overeen met Delayed Posthypopoxic Leukoencephalopathy (DPHL), die 10-14 dagen na hypoxie optreedt en vergelijkbaar is met het ziektebeeld van slachtoffers van koolmonoxidevergiftiging. Acute hypoxische ischemie is uitgesloten, omdat de bij dat ziektebeeld aangedane hersengebieden in dit geval juist onaangedaan zijn. DPHL is waarschijnlijk gerelateerd aan celdood en daaropvolgende demyelinisatie. Waargenomen milde beperkte diffusie in dit onderzoek kan verband houden met acute demyelinisatie. Mogelijke etiologieën voor de waargenomen leuko-encefalopathie zijn: sepsis-geassocieerde, post-infectieuze demyelinisatie of hemorragische encefalitis en posterieur reversibel encefalopathiesyndroom.
In de juxtacorticale witte stof en het corpus callosum (de hersenbalk), met name het splenium, werden puntbloedingen waargenomen. Soortgelijke bloedingen zijn gemeld in gevallen van hoogteziekte en verwonding van de bloed-hersenbarrière. De waargenomen microbloedingen doen denken aan axonaal letsel. Er worden twee verschillende aandoeningen gediagnosticeerd: demyelinisatie en verstoring van de bloed-hersenbarrière. Beide aandoeningen zijn gerelateerd aan hypoxie veroorzaakt door SARS-CoV-2 (COVID-19-associated Diffuse Leukoencephalopathy and Microhemorrhages, RSNA Radiology, 21 May 2020).
2.1.6 Acute necrotiserende encefalopathie (ANE)
Een eerste studie naar vermoedelijke COVID-19-geassocieerde acute necrotiserende encefalopathie (ANE) gaat over een geval waarbij het hersenvocht niet op SARS-CoV-2 kon worden getest. CT-beelden onthullen symmetrische hypoatuatie binnen de bilaterale mediale thalami; hersen-MRI-beeldvorming onthult hemorragische laesies in de bilaterale thalami, mediale temporale lobben (ter hoogte van de slapen) en subinsulaire regio's. ANE is een zeldzame complicatie van influenza en andere virale infecties, die wordt toegeschreven aan cytokinestormen die leiden tot schade aan de bloed-hersenbarrière, zonder dat sprake is van directe virale invasie van de hersenen of postvirale demyelinisatie (COVID-19-associated Acute Hemorrhagic Necrotizing Encephalopathy: CT and MRI Features, RSNA Public Health Emergency Collection, Radiology 2020 Mar 31: 201187). .
Een patiënt had een voorgeschiedenis van aplastische anemie met intermitterende transmissie van rode bloedcellen en bloedplaatjes. De patiënt had recent geen middelen gekregen om het immuunsysteem te onderdrukken. De patiënt vertoonde episodes van staren, spraakstilstand, flexie van beide schouders en een korte tonische clonische aanval. Een CT toonde een vroege zwelling van de hersenstam. Nieuwe lymfopenie werd waargenomen. Trombocytopenie in overeenstemming met aplastische anemie werd behandeld met humane leukocyten-antigeen-bloedplaatjes. De tweede CT-scan toonde zwelling van de hersenstam, nieuwe corticale en subcorticale hypodensiteit in de occipitale kwab en progressie van zwelling van de hersenstam met pontinebloeding en afwijkingen in de grijze stof, bestaande uit symmetrische hypodensiteiten, die ook in beide amygdalae te zijn waren.
Het hersenruggenmergvocht vertoonde een eiwitverhoging, maar een normaal aantal witte bloedcellen. CSF-PCR voor SARS-CoV-2 was negatief. MRI vertoonde progressie van een uitgebreid abnormaal signaal en bloeding in een symmetrische verdeling binnen de dorsolaterale putamina (gelegen in de basale ganglia), thalamische kernen, subinsulaire regio's, splenium van het corpus callosum, cingulate gyri en perirolandische regio's. Er was een vermindering van ventriculi, basale stortbakken, temporale niet-hernia en matige celebellaire hernia. Ernstige trombocytopenie droeg bij tot de hemorragische componenten van encefalopathie. De patiënt was niet lymfopenisch vóór SARS-CoV-2-infectie. Testen op interleukines was niet mogelijk. Directe invasie (neurotroop) van het zenuwstelsel door SARS-CoV-2 is in dit geval onwaarschijnlijk, omdat de CSF-PCR negatief was. Een immunostorm is een zeer plausibele verklaring voor dit medische beeld van ANE (COVID-19-related acute necrotizing encephalopathy with brain stem involvement in a patient with aplastic anemia, Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation, 26 May 2020).
2.1.7 Acute necrotiserende hersenontsteking (ANE), succesvol behandeld met steroïden
Een geval van acute necrotiserende encefalopathie bij een 51-jarige COVID-19-patiënt zonder een voorgeschiedenis van neurologische aandoeningen wordt mogelijk teweeggebracht door antilichamen. De patiënt reageerde niet, werd comateus, kreunde en vertoonde ritmische bewegingen van het rechterbovenbeen op dag 21 van de ziekte. Subtiele hyperintensiteiten bij bilaterale thalami werden waargenomen. Bloed en hersenvocht onthulden trombopenie, lymfopenie en ontsteking, CSF-albumine-cytologische dissociatie met verhoogde IgG-antilichamen en veranderde bloed-hersenbarriere. MRI vertoonde progressieve laesies met diffuse hyperintensiteit in de thalami, cerebellum, hersenstam en supratentoriale grijze en witte stof. Gebieden van het vezelnetwerk, als ventrale hippocampus commissuur, brachium van de colliculus en stria medullaris leken sterk gekleurd. Bilaterale distributie van afwijkingen aan de hersenstam, thalami, kleine hersenen en witte stof, hyperintensiteiten en schade aan bilaterale thalami is duidelijk te onderscheiden in ANE. Dit is anders bij klinische beelden van ADEM, die worden gedefinieerd door asymmetrische laesies met slecht afgetekende marges, voornamelijk te zien in periventriculaire gebieden en basale ganglia.
Vroege behandeling met steroïden en polyvalente immunoglobuline was in deze casus zeer effectief. De vermoedelijke oorzaak is de reactie van de gastheer op SARS-CoV-2, geassocieerd met IgG gericht op een neuronaal antigeen. Celvernietiging en de afgifte van grote hoeveelheden auto-antigenen stimuleren zelf-reactieve cellen en kunnen leiden tot zelf-reactieve antilichamen. Ontsteking draagt bij aan de productie van IgG en aantasting van de bloed-hersenbarrière (COVID-19-associated Acute Necrotizing Encephalopathy successfully treated with steroids and polyvalent immunoglobulin with unusual IgG targeting the cerebral fibre network, Postscript Letter, Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 10 July 2020).
2.1.8 Meningitis / encefalitis geassocieerd met SARS-CoV-2-infectie van het centrale zenuwstelsel
Een rapport uit februari 2020 beschrijft een eerste geval van een 24-jarige bewusteloze patiënt met vermoedelijke meningitis / encefalitis geassocieerd met SARS-CoV-2-infectie. Nekstijfheid en toevallen werden waargenomen. MRI vertoonde abnormale bevindingen van mediale temporale kwab, inclusief hippocampus, wat wijst op encefalitis. Daarnaast werd significante paranasale sinusitis waargenomen, een bevinding die het verdient aandacht te schenken aan retrograde synaptische transmissie van SARS-CoV-2 (transmissie van de neus naar de hersenen, zonder het ademhalingsstelsel). Hoewel SARS-CoV-2 niet werd gedetecteerd in het nasofaryngeale monster, was het hersenvocht positief voor SARS-CoV-2. Het aantal lymfocyten in het hersenruggenmergvocht was licht verhoogd (pleiocytose). Bloedlymfocyten waren verlaagd, het aantal witte bloedcellen was toegenomen, neutrofielen waren dominant en C-reactief proteïne was verhoogd. FLAIR-beeldvorming wees op rechter laterale ventriculitis en encefalitis op de rechter mesiale kwab en hippocampus (A first case of meningitis/encephalitis associated with SARS-CoV-2, International Journal of Infectious Diseases, Vol. 94, May 2020). In het geval van een 41-jarige patiënte met meningoencefalitis is géén RT-PCR van het ruggenmergvocht afgenomen, maar toediening van Hydroxychloroquine (HCQ) heeft opmerkelijke verbetering gebracht (Meningoencephalitis without respiratory failure in a young female with COVID-19 infection in Downtown LA, early April 2020, Brain, Behavior and Immunity, 2020 Jul; 87: 33).
2.1.9 ADEM, acute encefalomyelitis, verbeterd door methylprednisolon
Acute encefalomyelitis (ADEM) is een auto-immuunziekte van het zenuwstelsel, een zeldzame ziekte die voorkomt na virale infecties en die vooral kinderen treft. Er worden echter gevallen van ADEM gemeld die volwassenen treffen na een SARS-CoV-2-infectie. In één geval waarbij een 64-jarige betrokken was, meldde de patiënt een verlies van geur en smaak, dat zich snel ontwikkelde naar totale anosmie en ageusie, gevolgd door bilaterale slechtziendheid en gevoelsverlies aan het rechterbeen. Relatief afferent pupil defect werd gedetecteerd en gezichtsveldtesten vertoonden aan weerszijden defecten. Verder werden prikkelbaarheid, hoofdpijn, aangedaan sensorisch niveau van de rechter buik en linker hyperreflexie van de onderste ledematen gedetecteerd. MRI van de hersenen en de wervelkolom weergaf hersenletsel en één laesie op de achtste thoracale wervel (T8) en bilaterale oogzenuwversterking. Het hersenvocht vertoonde lymfotische pleiocytose, voornamelijk bestaand uit CD3 + CD4 + -T-cellen en milde proteïnorrachie (verhoogde eiwitten in CSF). Identieke immunoglobuline G oligoklonale banden waren aanwezig in CSF en serum. SARS-CoV-2 werd gedetecteerd in het hersenvocht. Serum onthulde anti-SARS-CoV-2 IgG. Het serum was negatief voor antiaquaporine-4 (AQ4) -antilichaam en antimyeline-oligodendrocytglycoproteïne (MOG), waardoor een neuromyelitis optica-spectrumsyndroom minder waarschijnlijk is. Behandeling met methylprednisolon verbeterde geleidelijk de symptomen geassocieerd met ADEM (Acute disseminated encephalomyelitis after SARS-CoV-2 infection, Neuroimmunology & Neuroinflammation, 1 June 2020).
Een 54-jarige kreeg een episode van bewustzijnsverlies en langdurige reuk- en smaakstoornissen. RT-PCR voor SARS-CoV-2 was positief. Röntgen toonde interstitiële longontsteking. Bloedonderzoek toonde matige lymfocytopenie en lichte verhoging van inflammatoire indices (witte bloedcellen, C-reactief proteïne, fibrinogeen). Bij plotselinge verslechtering werd een bloedgastest uitgevoerd om ernstige hypoxie aan het licht te brengen. Een EEG toonde aan dat er twee aanvallen waren gestart vanuit het rechter frontotemporale gebied, diffuus in homologe contralaterale hemisfeer. Bij MRI werden meerdere hyperintense laesies van de periventriculaire witte stof waargenomen, zonder beperking of diffusie of verbetering. Soortgelijke laesies werden gevonden in de bulbo-medullaire overgang, het cervicale merg en het ruggenmerg. CSF RT-PCR voor SARS-CoV-2 keerde negatief terug. In dit geval wordt aangenomen dat de demyelinisatie wordt veroorzaakt door een vertraagde immuunrespons na de viremie.
Systemische ontstekingsreactiesyndromen (SIRS) of SIRS-achtige syndromen bij SARS-CoV-2-patiënten kunnen optreden als gevolg van een cytokinestorm, waarbij IL-1, IL-6 en tumornecrosefactor-alfa (TNF-α) verantwoordelijk kunnen zijn voor overactivering van gliacellen, met daaropvolgende demyelinisatie. Er wordt verondersteld dat longontsteking met hypoxie leidt tot een verhoogd anaëroob metabolisme dat neurologische schade veroorzaakt. Het virus kan als alternatief de aanmaak van antilichamen tegen gliacellen veroorzaken, na infectie, die wordt geassocieerd met Guillain-Barré. Toediening van Dexamethason maakte een progressief herstel van de longfunctiestoornis mogelijk (SARS-CoV-2 can induce brain and spine demyelating lesions, Acta Neurochirurgica 162, 1491-1494 (2020), 4 May 2020).
Een niet-typische ADEM werd gezien bij een 71-jarige man, van wie de autopsie milde zwelling van de hersenen en hemorragische laesies verspreid door de witte stof van de hersenhelft aan het licht bracht. Een dag voordat de bevestiging van SARS-CoV-2 binnenkwam, ontwikkelde de patiënt acuut nierletsel, waarschijnlijk secundair aan shocktoestand en ademhalingsfalen in combinatie met een reactie op contrasttoediening. Niveaus van C-reactief proteïne, ferritine en IL-6 waren significant verhoogd. De hersenletsels bestonden uit brandpunten van intraparenchymaal bloed die de witte stof verstoorden, met macrofagen aan de rand van de laesies. Gegeneraliseerde reactieve gliosis was wijdverbreid in de witte stof. Beschadigde axonen markeerden de randen van de bloedingen. Er werd een verlies van myeline vastgesteld, met macrofagen en gefragmenteerde axonale processen binnen de laesies en oligodendrocyt-apoptose rond de laesies.
Nabij hemorragische laesies was het weefsel relatief bespaard gebleven. Subtiele gebieden van subcorticale witte stof werden gezien met een variabele perivenulaire verdeling. Perivasculaire infiltraten bleken macrofagen te zijn en bijbehorend myeline-verlies was zichtbaar. De laesies vertoonden een bereik van axonaal letsel, tot matig axonaal letsel. Extra laesies in de witte stof vertoonden destructieve laesies met centraal fibrine geassocieerd met geforceerde rode bloedcellen, wat het verlies van myeline rond vaten uitstraalde. Axonaal letsel was gemarkeerd bij deze microscopisch geïdentificeerde laesies. Microscopische corticale infarcten werden geïdentificeerd met astrogliose rond de infarcten. Necrotiseerde neuronen waren verspreid in de neocortex, CA1 hippocampale regio en Purkinje-cellen in het cerebellum, wat wijst op hypoxisch-ischemisch letsel. Er werden weinig perivasculaire T-cellen gezien, maar er werd geen activering van B-cellen waargenomen. Immunokleuring van de hersenstam benadrukte perivasculaire macrofagen geassocieerd met aderverkalking. De laesies van de witte stof zijn hypothetisch vasculair. Microscopische neocorticale infarcten worden waarschijnlijk geassocieerd met microtrombo-embolie als gevolg van SARS-CoV-2-infectie, met een rol voor de ACE2-receptor als een mechanisme voor het letsel (Neuropathology of COVID-19: a spectrum of vascular and acute disseminated encephalomyelitis (ADEM)-like pathology, Acta Neuropathologica (2020): 140:1-6).
3.2 Verspreiding via het neurale reuknetwerk
Er wordt verondersteld dat de invasie van het zenuwstelsel door SARS-CoV-2 de ademhalingsfunctie beïnvloedt door beschadiging van het medullaire cardiorespiratoire centrum (gelegen in de hersenstam). In knaagdiermodellen bleek SARS-CoV zich via de reukweg te verspreiden naar subcorticale en corticale hersengebieden. De door SARS-CoV geïnfecteerde hersenstam werpt licht op de mogelijkheid dat de aanvoerende hersenzenuwen bij de invasie betrokken zijn. Aangezien er geen SARS-CoV is gedetecteerd buiten de neuronen van geïnfecteerde hersenweefsels, lijkt het waarschijnlijk dat de infectie uit verdergelegen (perifere) zenuwen wordt ontvangen, door synaptische transmissie tussen de zenuwcellen. SARS-CoV-2 zou de reukweg kunnen binnendringen door epitheelcellen in het slijmvlies te infecteren. Olfactorische axonen, de uitlopers van reukreceptoren, passeren het zeefbeen om te eindigen in de hersenen. Dit mechanisme, waarbij een virus neuronen in de periferie infecteert om axonaal transport te gebruiken om het zenuwstelsel binnen te dringen, wordt retrograde (axonaal) transport genoemd. Opmerkelijk is de bevinding dat grote hoeveelheden ACE2 en TMPRSS2 tot expressie komen in de steuncellen van het reukweefsel, wat verklaart dat het virus zich met succes aan dit weefsel bindt.
Bulbus olfactorius-hypothalamus-hippocampus-thalamus-corticale-PAG-amygdala
De reukbol verspreidt zich naar de reukkern, amygdala, piriforme cortex, peri-amygdaloïde cortex, insula en het voorste uiteinde van de parahippocampale gyrus (Anatomy of the olfactory nerves, Nerves and nerve injuries, Chapter 18, Vol. 1: 2015, p. 273-276). De entorhinale cortex van het reukcomplex heeft uitlopers over de gehele lengte van de hippocampus. Het reuksysteem stuurt vezels rechtstreeks naar corticale gebieden, zoals de frontale kwab (Cranial Nerve I: Olfactory Nerve, Textbook of Clinical Neurology, 2007, p. 99-112). De amygdala maakt deel uit van een breed hersencomplex dat de hypothalamus, hippocampus, orbitofrontale cortex en periaqueductale grijze stof (PAG) omvat. De amygdala heeft wederzijdse verbindingen met de hypothalamus via de fornix en stria terminalis en met de PAG. Het ontvangt projecties van de prefrontale cortex (Amygdala and hypothalamus: historical overview with focus on aggression, Neurosurgery Vol. 85, Issue 1, July 2019).
De corticomediale (midden van de cortex gelegen) amygdala is verbonden met de anterieure preoptische en ventromediale kern van de hypothalamus (opmerking: de POA bevat PGD2 (prostaglandine) synthase tot expressie brengende neuronen). De centrale kern van de amygdala is verbonden met de laterale hypothalamus (zie Grey's Anatomy 2e editie, 2008 en 2010). De piriforme cortex bevat feedbackcircuits binnen de cortex en centrifugale axonen naar de ipsilaterale (zelfde zijde) reukbol, evenals verbindingen met de contralaterale (tegenoverliggende) reukweg (Olfaction and Taste, Architecture of the Olfactory Bulb, in: The Senses: a comprehensive reference vol. 4, 2008). Met name ACE2 blijkt sterk tot expressie te komen in de piriforme cortex, evenals in hypothalamische kernen, ventrikels, substantia nigra, amygdala, hippocampi en de frontale cortex
("Angiotensin-converting enzyme 2 in the brain: properties and future directions", Journal of Neurochemistry, 2008 Dec; 107(6)).
Nervus trigeminus en de neurale weg naar het autonome systeem
De grootste hersenzenuw is de nervus trigeminus (nervus trigeminus, V (= vijfde)), die onderkaak-, maxillaire en oftalmische vertakkingen heeft. Het dient als sensorische en motorische zenuw. De trigeminuskernen bevinden zich in de hersenstam. Trigeminusneuronen ontvangen sensorische informatie van het gezichtsslijmvlies. De afferente sensorische vezels van de trigeminuszenuw zijn afkomstig van cellichamen in het ganglion van Gasser. De sensorische primaire afferenten synapsen bij het Trigeminus Brainstem Nuclear Complex (VBNC) dat door de hersenstam loopt. De vezels eindigen in de ventrale posteromediale kern (VPM) van de thalamus.
Het solitaire kanaal, gelegen in de medulla, wordt gevormd door het ganglion van de nervus vagus, glossofaryngeale en geniculaire zenuw. De solitaire kanaalkern (NST) wordt beschreven als de viscerale kern van de hersenstam. De zenuwvezels vertrokken van de NST-synaps in de laterale en paraventriculaire hypothalamische kernen om naar de insula te projecteren. De nucleus ambiguus (NA) is betrokken bij de motorische functies van slikken en spreken. Zowel de NST als de VBNC bevinden zich dicht bij het cardiovasculaire centrum in de medulla oblongata, die de hartslag reguleert door middel van zenuw- en endocriene controle.
Conclusie
Evenals SARS-CoV-2 (2003) heeft SARS-CoV-2 neuroinvasieve capaciteiten. Het bewijs van de invasie van het centrale zenuwstelsel is aanwezig, maar er zal meer materiaal uit autopsies en biopten (afname weefsel), van beeldvormende technieken (CT-scans en MRI) moeten worden geanalyseerd om de aangerichte schade in het zenuwstelsel specifiek te beoordelen. In een aantal gevallen is er bewijs voor directe invasie van het huidige coronavirus in het zenuwstelsel; dat wordt bevestigd door detectie van SARS-CoV-2 in het hersenruggenmergvocht met RT-PCR (CSF of liquor cerebrospinalis). Het gaat bij directe CNS-invasie door het coronavirus om virale encefalitis, virale meningitis en virale endothelialitis (ontsteking endotheel weefsel, resulterend in onder meer microbloedingen in de hersenen). In andere, gevallen worden door systemische ontstekingsmechanismen of een "cytokinestorm" in reactie op SARS-CoV-2-infectie, encefalopathie, encefalitis en Kawasaki-achtige manifestaties veroorzaakt. Inflammatoire encefalitis, een hersenontsteking die wordt veroorzaakt door de ontstekingsreactie van het lichaam op SARS-CoV-2, wordt bevestigd door het hersenruggenmergvocht op pleiocytose en verhoging van eiwitten te testen. Manifestaties van het zenuwstelsel die ná infectie optreden, zijn ADEM (Acute encefalmyelitis, met verlies van de witte stof), ANE (Acute Necrotiserende Encefalopathie, hersenontsteking met necrose (wegrotten) van het hersenweefsel) en Guillain-Barré.
Waarom het onderscheid tussen directe neuroinvasie van SARS-CoV-2 of neurologische manifestaties veroorzaakt door inflammatoire mechanismen en immunologische mechanismen in reactie op SARS-CoV-2? Directe neuroinvasie, bijvoorbeeld virale meningitis, moet worden behandeld met antivirale therapie. In één geval van SARS-CoV-2-meningoencefalitis werd een patiënte succesvol behandeld met hydroxychloroquine (HCQ). Als neurologische manifestaties worden veroorzaakt door immunologische reacties, kan bijvoorbeeld Tocilizumab (IL-6-blokker) of Anakinra verbetering geven.
Vanwege een gebrek aan autopsiemonsters kan virale replicatie van SARS-CoV-2 in het centrale zenuwstelsel (CZ) in veel gevallen niet worden bevestigd. Dat is geen reden om het bewustzijn over het risico op invasie van het CZ en perifere zenuwstelsel door SARS-CoV-2 te laten varen. Afgezien van directe neuro-invasie van het CZ, moeten neurologische manifestaties die worden opgewekt door ontstekingen en stollingsstoornissen (trombose en embolie) nauwlettend worden gemonitord.
In deze bespreking zal ik ingaan op het neuro-invasieve potentieel van coronavirussen en neurologische manifestaties en mechanismen achter CoV-CZ-infectie. Waarom is het belangrijk om onderscheid te maken tussen neurologische manifestaties als gevolg van directe invasie van het CZ of manifestaties van het CZ die worden veroorzaakt door een ontsteking in de periferie (buiten het CZ)? Het belang is erin gelegen om de juiste therapeutische opties en timing van medische interventie te kunnen bepalen. Ik heb een selectie van casus gemaakt door via de database PubMed en de Wiley Library op "SARS-CoV-2" in combinatie met "Encephalopathy", "Encephalitis", "CNS", "Neuroinvasion", "ADEM", "ANE" en "Encephalomyelitis" te zoeken. Ik beschouw alles in de context: als neurologische klachten door onderliggende medische factoren kunnen worden verklaard, dan vermeld ik dat in de bespreking van de casus. Daarbij staat voorop dat infecties van het zenuwstelsel met grote zekerheid kunnen worden aangetoond, door het hersenruggenmergvocht (CSF) op pleiocytose, eiwitten en de aanwezigheid van SARS-CoV-2 te testen.
1. Over het neuro-invasieve potentieel van coronavirussen (2016-2020)
Net als ademhalingsvirussen in het algemeen kunnen SARS-CoV's schade aan het centrale zenuwstelsel veroorzaken. Coronavirussen kunnen encefalitis veroorzaken. De snelle replicatie van SARS-CoV-2 is een risicofactor voor het initiëren van overreactie van het menselijke immuunsysteem; als gevolg hiervan kan onder meer virale meningitis optreden (Human Coronaviruses and other respiratory viruses: Underestimated opportunistic pathogens of the Central Nervous System?, Viruses 2020, 12 (1), 14, gepubliceerd op 20 december 2019). In een jonge patiëntengroep met CoV werd een lichte ophoping van interleukinen IL-6, IL-8 en MCP-1 in de hersenvloeistof waargenomen. MCP-1 is betrokken bij het initiëren van ontstekingsreacties in de hersenen (Coronavirus infections in the Central Nervous System and respiratory tract show distinct features in hospitalized children, Intervirology 2016, vol. 59, no. 3, gepubliceerd in februari 2017).
In deze studie uit 2016 werd onderscheid gemaakt tussen infectie met het coronavirus en het centraal zenuwstelsel (CoV-CNS) en een infectie met de luchtwegen met coronavirussen (CoV-respiratoir). Het serumniveau van Granulocyte macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) was hoger bij CoV-CNS geïnfecteerde patiënten. GM-CSF heeft pro-inflammatoire eigenschappen en speelt een rol bij auto-immuun-encefalopathie (hersenontsteking door een auto-immuunreactie). De niveaus van interleukinen IL-6, IL-8, MCP-1 en GM-CSF waren significant verhoogd in monsters van hersenvocht van de CoV-CNS-patiëntengroep. Het aantal lymfocyten en eosinofielen was verlaagd in de CoV-CNS-groep, terwijl CoV-luchtwegpatiënten een significant lager aantal neutrofielen hadden. Het aantal monocyten in CoV-CNS-patiënten was verhoogd. Het serumgehalte van de granulocytkolonie-stimulerende factor (G-CSF) was significant verhoogd bij zowel CoV-CNS-patiënten als CoV-respiratoire patiënten.
Autopsies uitgevoerd tijdens de SARS-CoV-1-epidemie toonden viraal RNA in het cytoplasma van hypothalamische en cerebrale corticale neuronen, evenals hersenoedeem en focale neuronale degeneratie en neuronale necrose, uitgebreide hyperplasie van de gliacellen en cellulaire infiltraten. Dit betekent dat coronavirussen in het centrale zenuwstelsel binnendringen. Er werd in de autopsierapporten van de SARS-CoV-1-groep geen demyelinisatie, ofwel verlies van het isolerende merg om zenuwvezels, vermeld. Expressie van Interferon-gamma was te zien in glia. Infiltratie van CD68 + macrofagen en CD3 + T-cellen werd waargenomen in hersenneuronen en glia, wat duidt op het binnendringen van immuuncellen in de zenuwcellen (The neurology of COVID-19 revisited: A proposal from the Environmental Neurology Specialty Group of the World Federation of Neurology to implement international neurological registries, Journal of Neurological Sciences 414 (2020) 116884).
In een test met ACE2-transgene muismodellen werd het falen van de ademhaling toegeschreven aan medullaire infectie (infectie van de hersenstam) met SARS-CoV. De reukzenuw bleek de ingang voor virale infectie van de hersenen te zijn. Een rapport over COVID-19-encefalitis onthult hemorragische laesies in de thalami (bloedingen), mediale temporale kwabben en de insula ("eilandjes", betrokken bij walging als gradatie van smaak). De mogelijkheid van door virussen veroorzaakte vasculitis (vaatontstekingen) via ACE2-receptoren in de hersenen, verhoogt het risico op cerebrovasculaire aandoeningen (COVID-19 and the nervous system, Journal of Neurovirology, 2020 May 23).
2. Neurologische manifestaties van virale infectie
Er zijn ten minste drie categorieën neurologische manifestaties die verband houden met virale infectie. Encefalopathie, inflammatoire encefalitis, hemorragische en ischemische beroerte zijn complicaties van systemische ziekten, zoals multi-orgaanfalen, ontsteking en coagulatie. Directe virale invasie van het centrale zenuwstelsel resulteert in encefalitis, meningitis en endotheliitis geassocieerd met celnecrose en hersendysfunctie. Acute gedissemineerde encefalomyelitis (ADEM), acute necrotiserende encefalopathie (ANE), het Guillain-Barré-syndroom en Kawasaki-achtige manifestaties zijn immuun-gemedieerde post-infectieuze manifestaties, dat wil zeggen dat zij pas ná virale infectie optreden en worden veroorzaakt door een reactie van het immuunsysteem.
2.1 Neurologische manifestaties bij SARS-CoV-2-patiënten
In een casestudy onder 214 patiënten met SARS-CoV-2 werden neurologische symptomen gezien bij 36,4% van de patiënten. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 52 jaar. Van alle gemelde patiënten met manifestaties van het zenuwstelsel had 24,8% manifestaties van het centrale zenuwstelsel (hierna: CZ-manifestaties), 8,9% had perifere zenuwstelsel-manifestaties en 10,7% had skeletspierletsel. Typische symptomen van het perifere zenuwstelsel zijn anosmie (verlies van reuk) en ageusie (verlies van smaak). Met name 58,9% van de patiënten met CZ-manifestaties had een niet-ernstige infectie. Neurologische manifestaties traden op binnen 1-2 dagen na de infectie. 2 patiënten werden in het ziekenhuis opgenomen met door SARS-CoV-2 geïnduceerde hemiparese (halfzijdige verlamming), van wie geen koorts, hoest of diarree had. Van CZ-manifestaties werden hoofdpijn, verminderd bewustzijn, acute cerebrovasculaire ziekte, coma, delirium, ischemische beroerte en hersenbloeding gemeld.
Er zijn ten minste drie categorieën neurologische manifestaties die verband houden met virale infectie. Encefalopathie, inflammatoire encefalitis, hemorragische en ischemische beroerte zijn complicaties van systemische ziekten, zoals multi-orgaanfalen, ontsteking en coagulatie. Directe virale invasie van het centrale zenuwstelsel resulteert in encefalitis, meningitis en endotheliitis geassocieerd met celnecrose en hersendysfunctie. Acute gedissemineerde encefalomyelitis (ADEM), acute necrotiserende encefalopathie (ANE), het Guillain-Barré-syndroom en Kawasaki-achtige manifestaties zijn immuun-gemedieerde post-infectieuze manifestaties, dat wil zeggen dat zij pas ná virale infectie optreden en worden veroorzaakt door een reactie van het immuunsysteem.
2.1 Neurologische manifestaties bij SARS-CoV-2-patiënten
In een casestudy onder 214 patiënten met SARS-CoV-2 werden neurologische symptomen gezien bij 36,4% van de patiënten. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 52 jaar. Van alle gemelde patiënten met manifestaties van het zenuwstelsel had 24,8% manifestaties van het centrale zenuwstelsel (hierna: CZ-manifestaties), 8,9% had perifere zenuwstelsel-manifestaties en 10,7% had skeletspierletsel. Typische symptomen van het perifere zenuwstelsel zijn anosmie (verlies van reuk) en ageusie (verlies van smaak). Met name 58,9% van de patiënten met CZ-manifestaties had een niet-ernstige infectie. Neurologische manifestaties traden op binnen 1-2 dagen na de infectie. 2 patiënten werden in het ziekenhuis opgenomen met door SARS-CoV-2 geïnduceerde hemiparese (halfzijdige verlamming), van wie geen koorts, hoest of diarree had. Van CZ-manifestaties werden hoofdpijn, verminderd bewustzijn, acute cerebrovasculaire ziekte, coma, delirium, ischemische beroerte en hersenbloeding gemeld.
2.1.1 Encefalopathie
In een onderzoek onder 58 patiënten had 69% agitatie, 67% had diffusieve tekenen van het corticospinale kanaal en 33% had het dysexecutief syndroom bestaande uit aandachtsproblemen, desoriëntatie en slecht georganiseerde responsbewegingen. Bij 8 patiënten werd verbetering in leptomeningeale ruimtes opgemerkt; bij 11 patiënten werd bilaterale frontotemporale hypoperfusie opgemerkt. 1 van de 8 patiënten had diffuse bifrontale vertraging, consistent met encefalopathie; bij 2 patiënten waren oligoklonale banden ("patronen" van antilichamen) aanwezig, eiwit- en immunoglobuline G-spiegels (antistoffen) waren verhoogd bij 1 patiënt. RT-PCR-reeksen van het hersenruggenmergvocht waren negatief voor SARS-CoV-2. Pleiocytose (toename van het aantal cellen) werd in geen van de gevallen waargenomen. Deze studie concludeert dat encefalopathie wordt geassocieerd met ARDS als gevolg van SARS-CoV-2-infectie, met ergernis en verwarring als kenmerkende klachten. Er kunnen geen conclusies worden getrokken met betrekking tot een ontstekingsreactie als oorzaak van de encefalopathie, aangezien er geen cytokinetests zijn uitgevoerd (Neurologic Features in Severe SARS-CoV-2 Infection, NEJM, 4 June 2020).
2.1.2 MRI-bevindingen bij afwezigheid van specifieke hersenruggenmergvocht-bevindingen: niet-specifieke encefalitis
Een studie waarin 50 COVID-patiënten werden onderzocht, meldt dat de meest voorkomende bevinding corticale signaalafwijkingen bij Fluid-Attenuated Inversion Recovery (FLAIR) waren. Bij 3 patiënten waren subcorticale (onder de hersenschors) en signaalstoornissen van de witte stof aanwezig; afwijkingen bij de frontale kwab waren aanwezig bij 4 patiënten; pariëtale lob in 3; achterhoofdskwab in 4; temporaalkwab in 1; insulaire schors bij 3 en cingulate gyrus bij 3 patiënten. Het hersenruggenmergvocht van 5 patiënten toonde een totaalbeeld van verhoogde eiwitwaarden bij 4 patiënten. Het aantal cellen, albumine, glucosespiegels en immunoglobuline G-index lagen binnen het normale bereik, er werden geen oligoklonale banden waargenomen. Acute intracraniële bevindingen bij afwezigheid van afwijkingen in het corticale signaal waren te zien bij 1 patiënt met acute transversale sinus trombose en 1 patiënt met acuut infarct in het rechter middengebied van de hersenslagader.
Van de 2 gevallen zonder intracraniële bevindingen werd een verhoogd eiwit gevonden in het hersenruggenmergvocht. De belangrijkste differentiële (niet-specifieke) diagnose van deze bevindingen is infectieuze of auto-immuunencefalitis met toevallen, hypoxie en hypoglykemie. De gevallen van bilaterale frontale afwijkingen worden geassocieerd met hypoxie, omdat ARDS en frontotemporale perfusie gerelateerde factoren zijn. Microbloedingen in de hersenschors en afbraak van de bloed-hersenbarrière vergezeld van hypoxie zouden leiden tot het waargenomen beeldvormingspatroon. Over het algemeen kunnen er geen conclusies worden getrokken met betrekking tot virale of immuniteitsgemedieerde encefalitis (Brain MRI Findings in Patients in the ICU with COVID-19 Infection, RSNA Radiology, 8 May 2020).
In een onderzoek onder 58 patiënten had 69% agitatie, 67% had diffusieve tekenen van het corticospinale kanaal en 33% had het dysexecutief syndroom bestaande uit aandachtsproblemen, desoriëntatie en slecht georganiseerde responsbewegingen. Bij 8 patiënten werd verbetering in leptomeningeale ruimtes opgemerkt; bij 11 patiënten werd bilaterale frontotemporale hypoperfusie opgemerkt. 1 van de 8 patiënten had diffuse bifrontale vertraging, consistent met encefalopathie; bij 2 patiënten waren oligoklonale banden ("patronen" van antilichamen) aanwezig, eiwit- en immunoglobuline G-spiegels (antistoffen) waren verhoogd bij 1 patiënt. RT-PCR-reeksen van het hersenruggenmergvocht waren negatief voor SARS-CoV-2. Pleiocytose (toename van het aantal cellen) werd in geen van de gevallen waargenomen. Deze studie concludeert dat encefalopathie wordt geassocieerd met ARDS als gevolg van SARS-CoV-2-infectie, met ergernis en verwarring als kenmerkende klachten. Er kunnen geen conclusies worden getrokken met betrekking tot een ontstekingsreactie als oorzaak van de encefalopathie, aangezien er geen cytokinetests zijn uitgevoerd (Neurologic Features in Severe SARS-CoV-2 Infection, NEJM, 4 June 2020).
2.1.2 MRI-bevindingen bij afwezigheid van specifieke hersenruggenmergvocht-bevindingen: niet-specifieke encefalitis
Een studie waarin 50 COVID-patiënten werden onderzocht, meldt dat de meest voorkomende bevinding corticale signaalafwijkingen bij Fluid-Attenuated Inversion Recovery (FLAIR) waren. Bij 3 patiënten waren subcorticale (onder de hersenschors) en signaalstoornissen van de witte stof aanwezig; afwijkingen bij de frontale kwab waren aanwezig bij 4 patiënten; pariëtale lob in 3; achterhoofdskwab in 4; temporaalkwab in 1; insulaire schors bij 3 en cingulate gyrus bij 3 patiënten. Het hersenruggenmergvocht van 5 patiënten toonde een totaalbeeld van verhoogde eiwitwaarden bij 4 patiënten. Het aantal cellen, albumine, glucosespiegels en immunoglobuline G-index lagen binnen het normale bereik, er werden geen oligoklonale banden waargenomen. Acute intracraniële bevindingen bij afwezigheid van afwijkingen in het corticale signaal waren te zien bij 1 patiënt met acute transversale sinus trombose en 1 patiënt met acuut infarct in het rechter middengebied van de hersenslagader.
Van de 2 gevallen zonder intracraniële bevindingen werd een verhoogd eiwit gevonden in het hersenruggenmergvocht. De belangrijkste differentiële (niet-specifieke) diagnose van deze bevindingen is infectieuze of auto-immuunencefalitis met toevallen, hypoxie en hypoglykemie. De gevallen van bilaterale frontale afwijkingen worden geassocieerd met hypoxie, omdat ARDS en frontotemporale perfusie gerelateerde factoren zijn. Microbloedingen in de hersenschors en afbraak van de bloed-hersenbarrière vergezeld van hypoxie zouden leiden tot het waargenomen beeldvormingspatroon. Over het algemeen kunnen er geen conclusies worden getrokken met betrekking tot virale of immuniteitsgemedieerde encefalitis (Brain MRI Findings in Patients in the ICU with COVID-19 Infection, RSNA Radiology, 8 May 2020).
2.1.3 Ongebruikelijke microbloedingen
MR-beelden van 9 patiënten met ongebruikelijke verschijnselen werden geanalyseerd. Alle patiënten leden aan ernstige hypoxemie secundair aan ARDS, met een vertraagd herstel van het bewustzijn. Geen van de patiënten had diffuse intravasculaire coagulatie (DIC); alle patiënten vertoonden een hyperfibrinemische toestand evenals septische of inflammatoire coagulatie. Microbloedingen werden waargenomen, specifiek bij het corpus callosum (de hersenbalk). Andere locaties van microbloedingen waren de achterste of voorste delen van de interne capsule en de hersensteel. Bij de meerderheid van de patiënten werden subcorticale regio's aangetast. Deze bevindingen worden níet geassocieerd met hypertensie en amyloïde angiopathie (beschadiging van de kleine bloedvaten van de hersenen). De betrokkenheid van de hersenbalk is niet consistent met hypertensie en amyloïde angiopathie; korte episodes van hypertensie kwamen voor bij slechts 2 van de 9 patiënten, die reeds met succes waren behandeld met antihypertensiva.
Er wordt verondersteld dat directe schade aan het endotheel weefsel en de bloedvaten verklarend zou kunnen zijn, aangezien directe interactie tussen SARS-CoV-2 en de ACE2-receptor zou kunnen leiden tot beschadiging van de bloed-hersenbarrière en bloeding in het hersenweefsel. Van sommige van de op MR waargenomen laesies werd gemeld dat ze een lineaire vorm hadden die leek op een bloedvat, overeenkomend met het beeld dat wordt waargenomen bij hypercoagulatiestoornissen en microthrombi in longvaten van andere patiënten. Diffuus axonaal letsel (schade aan zenuwvezels) of lipidenembolie (afsluiting van een bloedvat door vet) onderzocht als mogelijke verklaringen (Unusual Microbleeds in Brain MRI of COVID-19 Patients, Journal of Neuroimaging, 8 July 2020).
2.1.4 Systemische hyperinflammatoire dysfunctie van het centrale zenuwstelsel: een mogelijke rol voor anakinra en tocilizumab
1 patiënt zonder comorbiditeiten kreeg linkszijdige verlammingen. Hoofdpijn en een verlamming ontwikkelden zich binnen 12 uur tot verwarring en opwinding. Het hersenruggenmergvocht vertoonde lymfatische pleiocytose (abnormale toename van immuuncellen) en verhoogde eiwitten. PCR van SARS-CoV-2 in het hersenvocht was negatief, maar het monster uit de keelneusholte bevestigde een SARS-CoV-2-infectie. Een tweede patiënt werd opgenomen met onrust, moeite bij het benoemen van objecten, desoriëntatie en verwarring. Het hersenvocht vertoonde ook bij deze patiënt lymfatische pleiocytose en verhoogde eiwitten. Bij beide patiënten was IL-6 verhoogd, bij één patiënt was IL-1β significant verhoogd. Bovendien vertoonde het hersenruggenmergvocht bij beide patiënten verhoogde ACE-spiegels. Er wordt verondersteld dat deze gevallen van encefalitis worden veroorzaakt door een cytokinestorm. Behandelingen gericht op IL-6 (tocilizumab) en IL-1 (anakinra) kunnen nuttig zijn om CZ-dysfunctie te behandelen (Increased CSF levels of IL-1β, IL-6 and ACE in SARS-CoV-2-associated encephalitis, Neuroimmunology & Neuroinflammation, 1 July 2020).
MR-beelden van 9 patiënten met ongebruikelijke verschijnselen werden geanalyseerd. Alle patiënten leden aan ernstige hypoxemie secundair aan ARDS, met een vertraagd herstel van het bewustzijn. Geen van de patiënten had diffuse intravasculaire coagulatie (DIC); alle patiënten vertoonden een hyperfibrinemische toestand evenals septische of inflammatoire coagulatie. Microbloedingen werden waargenomen, specifiek bij het corpus callosum (de hersenbalk). Andere locaties van microbloedingen waren de achterste of voorste delen van de interne capsule en de hersensteel. Bij de meerderheid van de patiënten werden subcorticale regio's aangetast. Deze bevindingen worden níet geassocieerd met hypertensie en amyloïde angiopathie (beschadiging van de kleine bloedvaten van de hersenen). De betrokkenheid van de hersenbalk is niet consistent met hypertensie en amyloïde angiopathie; korte episodes van hypertensie kwamen voor bij slechts 2 van de 9 patiënten, die reeds met succes waren behandeld met antihypertensiva.
Er wordt verondersteld dat directe schade aan het endotheel weefsel en de bloedvaten verklarend zou kunnen zijn, aangezien directe interactie tussen SARS-CoV-2 en de ACE2-receptor zou kunnen leiden tot beschadiging van de bloed-hersenbarrière en bloeding in het hersenweefsel. Van sommige van de op MR waargenomen laesies werd gemeld dat ze een lineaire vorm hadden die leek op een bloedvat, overeenkomend met het beeld dat wordt waargenomen bij hypercoagulatiestoornissen en microthrombi in longvaten van andere patiënten. Diffuus axonaal letsel (schade aan zenuwvezels) of lipidenembolie (afsluiting van een bloedvat door vet) onderzocht als mogelijke verklaringen (Unusual Microbleeds in Brain MRI of COVID-19 Patients, Journal of Neuroimaging, 8 July 2020).
2.1.4 Systemische hyperinflammatoire dysfunctie van het centrale zenuwstelsel: een mogelijke rol voor anakinra en tocilizumab
1 patiënt zonder comorbiditeiten kreeg linkszijdige verlammingen. Hoofdpijn en een verlamming ontwikkelden zich binnen 12 uur tot verwarring en opwinding. Het hersenruggenmergvocht vertoonde lymfatische pleiocytose (abnormale toename van immuuncellen) en verhoogde eiwitten. PCR van SARS-CoV-2 in het hersenvocht was negatief, maar het monster uit de keelneusholte bevestigde een SARS-CoV-2-infectie. Een tweede patiënt werd opgenomen met onrust, moeite bij het benoemen van objecten, desoriëntatie en verwarring. Het hersenvocht vertoonde ook bij deze patiënt lymfatische pleiocytose en verhoogde eiwitten. Bij beide patiënten was IL-6 verhoogd, bij één patiënt was IL-1β significant verhoogd. Bovendien vertoonde het hersenruggenmergvocht bij beide patiënten verhoogde ACE-spiegels. Er wordt verondersteld dat deze gevallen van encefalitis worden veroorzaakt door een cytokinestorm. Behandelingen gericht op IL-6 (tocilizumab) en IL-1 (anakinra) kunnen nuttig zijn om CZ-dysfunctie te behandelen (Increased CSF levels of IL-1β, IL-6 and ACE in SARS-CoV-2-associated encephalitis, Neuroimmunology & Neuroinflammation, 1 July 2020).
2.1.5 Leuko-encefalopathie en microbloedingen
Deze bevindingen komen overeen met Delayed Posthypopoxic Leukoencephalopathy (DPHL), die 10-14 dagen na hypoxie optreedt en vergelijkbaar is met het ziektebeeld van slachtoffers van koolmonoxidevergiftiging. Acute hypoxische ischemie is uitgesloten, omdat de bij dat ziektebeeld aangedane hersengebieden in dit geval juist onaangedaan zijn. DPHL is waarschijnlijk gerelateerd aan celdood en daaropvolgende demyelinisatie. Waargenomen milde beperkte diffusie in dit onderzoek kan verband houden met acute demyelinisatie. Mogelijke etiologieën voor de waargenomen leuko-encefalopathie zijn: sepsis-geassocieerde, post-infectieuze demyelinisatie of hemorragische encefalitis en posterieur reversibel encefalopathiesyndroom.
In de juxtacorticale witte stof en het corpus callosum (de hersenbalk), met name het splenium, werden puntbloedingen waargenomen. Soortgelijke bloedingen zijn gemeld in gevallen van hoogteziekte en verwonding van de bloed-hersenbarrière. De waargenomen microbloedingen doen denken aan axonaal letsel. Er worden twee verschillende aandoeningen gediagnosticeerd: demyelinisatie en verstoring van de bloed-hersenbarrière. Beide aandoeningen zijn gerelateerd aan hypoxie veroorzaakt door SARS-CoV-2 (COVID-19-associated Diffuse Leukoencephalopathy and Microhemorrhages, RSNA Radiology, 21 May 2020).
2.1.6 Acute necrotiserende encefalopathie (ANE)
Een eerste studie naar vermoedelijke COVID-19-geassocieerde acute necrotiserende encefalopathie (ANE) gaat over een geval waarbij het hersenvocht niet op SARS-CoV-2 kon worden getest. CT-beelden onthullen symmetrische hypoatuatie binnen de bilaterale mediale thalami; hersen-MRI-beeldvorming onthult hemorragische laesies in de bilaterale thalami, mediale temporale lobben (ter hoogte van de slapen) en subinsulaire regio's. ANE is een zeldzame complicatie van influenza en andere virale infecties, die wordt toegeschreven aan cytokinestormen die leiden tot schade aan de bloed-hersenbarrière, zonder dat sprake is van directe virale invasie van de hersenen of postvirale demyelinisatie (COVID-19-associated Acute Hemorrhagic Necrotizing Encephalopathy: CT and MRI Features, RSNA Public Health Emergency Collection, Radiology 2020 Mar 31: 201187). .
Een patiënt had een voorgeschiedenis van aplastische anemie met intermitterende transmissie van rode bloedcellen en bloedplaatjes. De patiënt had recent geen middelen gekregen om het immuunsysteem te onderdrukken. De patiënt vertoonde episodes van staren, spraakstilstand, flexie van beide schouders en een korte tonische clonische aanval. Een CT toonde een vroege zwelling van de hersenstam. Nieuwe lymfopenie werd waargenomen. Trombocytopenie in overeenstemming met aplastische anemie werd behandeld met humane leukocyten-antigeen-bloedplaatjes. De tweede CT-scan toonde zwelling van de hersenstam, nieuwe corticale en subcorticale hypodensiteit in de occipitale kwab en progressie van zwelling van de hersenstam met pontinebloeding en afwijkingen in de grijze stof, bestaande uit symmetrische hypodensiteiten, die ook in beide amygdalae te zijn waren.
Het hersenruggenmergvocht vertoonde een eiwitverhoging, maar een normaal aantal witte bloedcellen. CSF-PCR voor SARS-CoV-2 was negatief. MRI vertoonde progressie van een uitgebreid abnormaal signaal en bloeding in een symmetrische verdeling binnen de dorsolaterale putamina (gelegen in de basale ganglia), thalamische kernen, subinsulaire regio's, splenium van het corpus callosum, cingulate gyri en perirolandische regio's. Er was een vermindering van ventriculi, basale stortbakken, temporale niet-hernia en matige celebellaire hernia. Ernstige trombocytopenie droeg bij tot de hemorragische componenten van encefalopathie. De patiënt was niet lymfopenisch vóór SARS-CoV-2-infectie. Testen op interleukines was niet mogelijk. Directe invasie (neurotroop) van het zenuwstelsel door SARS-CoV-2 is in dit geval onwaarschijnlijk, omdat de CSF-PCR negatief was. Een immunostorm is een zeer plausibele verklaring voor dit medische beeld van ANE (COVID-19-related acute necrotizing encephalopathy with brain stem involvement in a patient with aplastic anemia, Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation, 26 May 2020).
2.1.7 Acute necrotiserende hersenontsteking (ANE), succesvol behandeld met steroïden
Een geval van acute necrotiserende encefalopathie bij een 51-jarige COVID-19-patiënt zonder een voorgeschiedenis van neurologische aandoeningen wordt mogelijk teweeggebracht door antilichamen. De patiënt reageerde niet, werd comateus, kreunde en vertoonde ritmische bewegingen van het rechterbovenbeen op dag 21 van de ziekte. Subtiele hyperintensiteiten bij bilaterale thalami werden waargenomen. Bloed en hersenvocht onthulden trombopenie, lymfopenie en ontsteking, CSF-albumine-cytologische dissociatie met verhoogde IgG-antilichamen en veranderde bloed-hersenbarriere. MRI vertoonde progressieve laesies met diffuse hyperintensiteit in de thalami, cerebellum, hersenstam en supratentoriale grijze en witte stof. Gebieden van het vezelnetwerk, als ventrale hippocampus commissuur, brachium van de colliculus en stria medullaris leken sterk gekleurd. Bilaterale distributie van afwijkingen aan de hersenstam, thalami, kleine hersenen en witte stof, hyperintensiteiten en schade aan bilaterale thalami is duidelijk te onderscheiden in ANE. Dit is anders bij klinische beelden van ADEM, die worden gedefinieerd door asymmetrische laesies met slecht afgetekende marges, voornamelijk te zien in periventriculaire gebieden en basale ganglia.
Vroege behandeling met steroïden en polyvalente immunoglobuline was in deze casus zeer effectief. De vermoedelijke oorzaak is de reactie van de gastheer op SARS-CoV-2, geassocieerd met IgG gericht op een neuronaal antigeen. Celvernietiging en de afgifte van grote hoeveelheden auto-antigenen stimuleren zelf-reactieve cellen en kunnen leiden tot zelf-reactieve antilichamen. Ontsteking draagt bij aan de productie van IgG en aantasting van de bloed-hersenbarrière (COVID-19-associated Acute Necrotizing Encephalopathy successfully treated with steroids and polyvalent immunoglobulin with unusual IgG targeting the cerebral fibre network, Postscript Letter, Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 10 July 2020).
2.1.8 Meningitis / encefalitis geassocieerd met SARS-CoV-2-infectie van het centrale zenuwstelsel
Een rapport uit februari 2020 beschrijft een eerste geval van een 24-jarige bewusteloze patiënt met vermoedelijke meningitis / encefalitis geassocieerd met SARS-CoV-2-infectie. Nekstijfheid en toevallen werden waargenomen. MRI vertoonde abnormale bevindingen van mediale temporale kwab, inclusief hippocampus, wat wijst op encefalitis. Daarnaast werd significante paranasale sinusitis waargenomen, een bevinding die het verdient aandacht te schenken aan retrograde synaptische transmissie van SARS-CoV-2 (transmissie van de neus naar de hersenen, zonder het ademhalingsstelsel). Hoewel SARS-CoV-2 niet werd gedetecteerd in het nasofaryngeale monster, was het hersenvocht positief voor SARS-CoV-2. Het aantal lymfocyten in het hersenruggenmergvocht was licht verhoogd (pleiocytose). Bloedlymfocyten waren verlaagd, het aantal witte bloedcellen was toegenomen, neutrofielen waren dominant en C-reactief proteïne was verhoogd. FLAIR-beeldvorming wees op rechter laterale ventriculitis en encefalitis op de rechter mesiale kwab en hippocampus (A first case of meningitis/encephalitis associated with SARS-CoV-2, International Journal of Infectious Diseases, Vol. 94, May 2020). In het geval van een 41-jarige patiënte met meningoencefalitis is géén RT-PCR van het ruggenmergvocht afgenomen, maar toediening van Hydroxychloroquine (HCQ) heeft opmerkelijke verbetering gebracht (Meningoencephalitis without respiratory failure in a young female with COVID-19 infection in Downtown LA, early April 2020, Brain, Behavior and Immunity, 2020 Jul; 87: 33).
2.1.9 ADEM, acute encefalomyelitis, verbeterd door methylprednisolon
Acute encefalomyelitis (ADEM) is een auto-immuunziekte van het zenuwstelsel, een zeldzame ziekte die voorkomt na virale infecties en die vooral kinderen treft. Er worden echter gevallen van ADEM gemeld die volwassenen treffen na een SARS-CoV-2-infectie. In één geval waarbij een 64-jarige betrokken was, meldde de patiënt een verlies van geur en smaak, dat zich snel ontwikkelde naar totale anosmie en ageusie, gevolgd door bilaterale slechtziendheid en gevoelsverlies aan het rechterbeen. Relatief afferent pupil defect werd gedetecteerd en gezichtsveldtesten vertoonden aan weerszijden defecten. Verder werden prikkelbaarheid, hoofdpijn, aangedaan sensorisch niveau van de rechter buik en linker hyperreflexie van de onderste ledematen gedetecteerd. MRI van de hersenen en de wervelkolom weergaf hersenletsel en één laesie op de achtste thoracale wervel (T8) en bilaterale oogzenuwversterking. Het hersenvocht vertoonde lymfotische pleiocytose, voornamelijk bestaand uit CD3 + CD4 + -T-cellen en milde proteïnorrachie (verhoogde eiwitten in CSF). Identieke immunoglobuline G oligoklonale banden waren aanwezig in CSF en serum. SARS-CoV-2 werd gedetecteerd in het hersenvocht. Serum onthulde anti-SARS-CoV-2 IgG. Het serum was negatief voor antiaquaporine-4 (AQ4) -antilichaam en antimyeline-oligodendrocytglycoproteïne (MOG), waardoor een neuromyelitis optica-spectrumsyndroom minder waarschijnlijk is. Behandeling met methylprednisolon verbeterde geleidelijk de symptomen geassocieerd met ADEM (Acute disseminated encephalomyelitis after SARS-CoV-2 infection, Neuroimmunology & Neuroinflammation, 1 June 2020).
Een 54-jarige kreeg een episode van bewustzijnsverlies en langdurige reuk- en smaakstoornissen. RT-PCR voor SARS-CoV-2 was positief. Röntgen toonde interstitiële longontsteking. Bloedonderzoek toonde matige lymfocytopenie en lichte verhoging van inflammatoire indices (witte bloedcellen, C-reactief proteïne, fibrinogeen). Bij plotselinge verslechtering werd een bloedgastest uitgevoerd om ernstige hypoxie aan het licht te brengen. Een EEG toonde aan dat er twee aanvallen waren gestart vanuit het rechter frontotemporale gebied, diffuus in homologe contralaterale hemisfeer. Bij MRI werden meerdere hyperintense laesies van de periventriculaire witte stof waargenomen, zonder beperking of diffusie of verbetering. Soortgelijke laesies werden gevonden in de bulbo-medullaire overgang, het cervicale merg en het ruggenmerg. CSF RT-PCR voor SARS-CoV-2 keerde negatief terug. In dit geval wordt aangenomen dat de demyelinisatie wordt veroorzaakt door een vertraagde immuunrespons na de viremie.
Systemische ontstekingsreactiesyndromen (SIRS) of SIRS-achtige syndromen bij SARS-CoV-2-patiënten kunnen optreden als gevolg van een cytokinestorm, waarbij IL-1, IL-6 en tumornecrosefactor-alfa (TNF-α) verantwoordelijk kunnen zijn voor overactivering van gliacellen, met daaropvolgende demyelinisatie. Er wordt verondersteld dat longontsteking met hypoxie leidt tot een verhoogd anaëroob metabolisme dat neurologische schade veroorzaakt. Het virus kan als alternatief de aanmaak van antilichamen tegen gliacellen veroorzaken, na infectie, die wordt geassocieerd met Guillain-Barré. Toediening van Dexamethason maakte een progressief herstel van de longfunctiestoornis mogelijk (SARS-CoV-2 can induce brain and spine demyelating lesions, Acta Neurochirurgica 162, 1491-1494 (2020), 4 May 2020).
Een niet-typische ADEM werd gezien bij een 71-jarige man, van wie de autopsie milde zwelling van de hersenen en hemorragische laesies verspreid door de witte stof van de hersenhelft aan het licht bracht. Een dag voordat de bevestiging van SARS-CoV-2 binnenkwam, ontwikkelde de patiënt acuut nierletsel, waarschijnlijk secundair aan shocktoestand en ademhalingsfalen in combinatie met een reactie op contrasttoediening. Niveaus van C-reactief proteïne, ferritine en IL-6 waren significant verhoogd. De hersenletsels bestonden uit brandpunten van intraparenchymaal bloed die de witte stof verstoorden, met macrofagen aan de rand van de laesies. Gegeneraliseerde reactieve gliosis was wijdverbreid in de witte stof. Beschadigde axonen markeerden de randen van de bloedingen. Er werd een verlies van myeline vastgesteld, met macrofagen en gefragmenteerde axonale processen binnen de laesies en oligodendrocyt-apoptose rond de laesies.
Nabij hemorragische laesies was het weefsel relatief bespaard gebleven. Subtiele gebieden van subcorticale witte stof werden gezien met een variabele perivenulaire verdeling. Perivasculaire infiltraten bleken macrofagen te zijn en bijbehorend myeline-verlies was zichtbaar. De laesies vertoonden een bereik van axonaal letsel, tot matig axonaal letsel. Extra laesies in de witte stof vertoonden destructieve laesies met centraal fibrine geassocieerd met geforceerde rode bloedcellen, wat het verlies van myeline rond vaten uitstraalde. Axonaal letsel was gemarkeerd bij deze microscopisch geïdentificeerde laesies. Microscopische corticale infarcten werden geïdentificeerd met astrogliose rond de infarcten. Necrotiseerde neuronen waren verspreid in de neocortex, CA1 hippocampale regio en Purkinje-cellen in het cerebellum, wat wijst op hypoxisch-ischemisch letsel. Er werden weinig perivasculaire T-cellen gezien, maar er werd geen activering van B-cellen waargenomen. Immunokleuring van de hersenstam benadrukte perivasculaire macrofagen geassocieerd met aderverkalking. De laesies van de witte stof zijn hypothetisch vasculair. Microscopische neocorticale infarcten worden waarschijnlijk geassocieerd met microtrombo-embolie als gevolg van SARS-CoV-2-infectie, met een rol voor de ACE2-receptor als een mechanisme voor het letsel (Neuropathology of COVID-19: a spectrum of vascular and acute disseminated encephalomyelitis (ADEM)-like pathology, Acta Neuropathologica (2020): 140:1-6).
2.2 Markers voor ernstige infectie
Patiënten met ernstige infectie hadden een hoger aantal witte bloedcellen, een neutrofielentelling, een lager aantal bloedplaatjes, een lager aantal lymfocyten, een verhoogd C-reactief proteïne-gehalte, een hoog D-dimeer-gehalte, MOF, een verhoogd lactaatdehydrogenase-, alanine-aminotransferase- en aspartaat-aminotransferase-gehalte, verhoogd ureumstikstof, verhoogde creatininespiegels en verhoogde creatininekinasespiegels. Patiënten met skeletspierletsel hadden een verlaagd aantal lymfocyten en ernstig leverletsel en nierletsel (Neurologic Manifestions of Hospitalized Patients with Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China, JAMA Neurology, April 10, 2020). Neurotrope infectie van het centrale zenuwstelsel (directe virusinvasie van het zenuwstelsel) moet worden bepaald met hersenruggenmergvocht-PCR. Postinfectieuze immuun-gemedieerde neurologische aandoeningen (zoals ADEM en Guillain-Barré) kunnen worden onderscheiden van encefalitis door de afwezigheid van hersenvocht-pleiocytose en verhoogd hersenvocht-eiwit.
Patiënten met ernstige infectie hadden een hoger aantal witte bloedcellen, een neutrofielentelling, een lager aantal bloedplaatjes, een lager aantal lymfocyten, een verhoogd C-reactief proteïne-gehalte, een hoog D-dimeer-gehalte, MOF, een verhoogd lactaatdehydrogenase-, alanine-aminotransferase- en aspartaat-aminotransferase-gehalte, verhoogd ureumstikstof, verhoogde creatininespiegels en verhoogde creatininekinasespiegels. Patiënten met skeletspierletsel hadden een verlaagd aantal lymfocyten en ernstig leverletsel en nierletsel (Neurologic Manifestions of Hospitalized Patients with Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China, JAMA Neurology, April 10, 2020). Neurotrope infectie van het centrale zenuwstelsel (directe virusinvasie van het zenuwstelsel) moet worden bepaald met hersenruggenmergvocht-PCR. Postinfectieuze immuun-gemedieerde neurologische aandoeningen (zoals ADEM en Guillain-Barré) kunnen worden onderscheiden van encefalitis door de afwezigheid van hersenvocht-pleiocytose en verhoogd hersenvocht-eiwit.
3. Mechanismen
3.1 Penetratie of vermijding van de Blood Brain Barrier en Blood Nerve Barrier
De ACE2-receptor (angiotensine-converterend enzym 2-receptor) is de gastheerreceptor voor SARS-CoV-2. De binding van SARS-CoV-2 omvat S-glycoproteïne-splitsing door Furin en priming door transmembraanprotease serine 2, TMPRSS2, gelokaliseerd in het celmembraan. ACE2 heeft ten minste twee verschillende functies. In de RAS, het renine-angiotensine-aldosteronsysteem dat de bloeddruk reguleert, klieft het angiotensine I tot ang 1-9 en angiotensine II tot ang 1-7, dat functioneert als een vaatverwijdend peptide. ACE2 reguleert ook de opname van aminonzuren in het endotheel van de darm. ACE2 wordt aangetroffen in het subfornische orgaan (SFO) in de hersenen, een gebied dat het cardiovasculaire systeem reguleert door middel van vochtbalans en hormoonsecretie. Het subfornische orgaan mist de bescherming van de bloed-hersenbarriere, dat maakt het orgaan gevoelig voor invloed van circulerende peptiden, de bouwstenen van eiwitten.
De bloed-hersenbarriere beschermt het centrale zenuwstelsel (hersenen en ruggenmerg) tegen directe interactie met de bloedsomloop. De laag bestaat uit endotheelcellen, een basaalmembraan, astrocyten en gladde cellen (Vascular Smooth Muscle Cells, VSMC). Twee belangrijke immuuncellen die interactie hebben met het zenuwstelsel, zijn perivasculaire macrofagen en microgliacellen. Door bloed overgedragen voorlopers steken de BBB over (The Blood-Brain Barrier, Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 2015 Jan; 7(1)). Het aanvallen van immuuncellen zorgt voor immunologische ontstekingsmechanismen die neurologische manifestaties veroorzaken. Virale replicatie en de afgifte van cytokinen verhogen de doorlaatbaarheid van de BBB (Potential of SARS-CoV-2 to cause CNS infection: Biologic Fundamental and Clinical Experience, Frontiers in Neurology, 18 June 2020).
SARS-CoV's zijn voornamelijk betrokken bij endotheliitis. Dit wordt in verband gebracht met het vermogen van SARS-CoV om het centrale zenuwstelsel rechtstreeks te infecteren door de bloed-hersenbarriere te ontregelen door infectie van het endotheelweefsel van de vaten. De belangrijkste route is de ACE2-receptor die tot expressie wordt gebracht op endotheelcellen. Het vermijden van de bloed-hersenbarriere of de Blood Nerve Barrier (BNB) om toegang te krijgen tot het centrale zenuwstelsel is ook mogelijk, wanneer een virus de dorsale wortelganglia en autonome ganglia binnendringt (The neurology of COVID-19 revisited: A proposal from the Environmental Neurology Specialty Group of the World Federation of Neurology to implement international neurological registries, Journal of Neurological Sciences 414 (2020) 116884).
3.1 Penetratie of vermijding van de Blood Brain Barrier en Blood Nerve Barrier
De ACE2-receptor (angiotensine-converterend enzym 2-receptor) is de gastheerreceptor voor SARS-CoV-2. De binding van SARS-CoV-2 omvat S-glycoproteïne-splitsing door Furin en priming door transmembraanprotease serine 2, TMPRSS2, gelokaliseerd in het celmembraan. ACE2 heeft ten minste twee verschillende functies. In de RAS, het renine-angiotensine-aldosteronsysteem dat de bloeddruk reguleert, klieft het angiotensine I tot ang 1-9 en angiotensine II tot ang 1-7, dat functioneert als een vaatverwijdend peptide. ACE2 reguleert ook de opname van aminonzuren in het endotheel van de darm. ACE2 wordt aangetroffen in het subfornische orgaan (SFO) in de hersenen, een gebied dat het cardiovasculaire systeem reguleert door middel van vochtbalans en hormoonsecretie. Het subfornische orgaan mist de bescherming van de bloed-hersenbarriere, dat maakt het orgaan gevoelig voor invloed van circulerende peptiden, de bouwstenen van eiwitten.
De bloed-hersenbarriere beschermt het centrale zenuwstelsel (hersenen en ruggenmerg) tegen directe interactie met de bloedsomloop. De laag bestaat uit endotheelcellen, een basaalmembraan, astrocyten en gladde cellen (Vascular Smooth Muscle Cells, VSMC). Twee belangrijke immuuncellen die interactie hebben met het zenuwstelsel, zijn perivasculaire macrofagen en microgliacellen. Door bloed overgedragen voorlopers steken de BBB over (The Blood-Brain Barrier, Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 2015 Jan; 7(1)). Het aanvallen van immuuncellen zorgt voor immunologische ontstekingsmechanismen die neurologische manifestaties veroorzaken. Virale replicatie en de afgifte van cytokinen verhogen de doorlaatbaarheid van de BBB (Potential of SARS-CoV-2 to cause CNS infection: Biologic Fundamental and Clinical Experience, Frontiers in Neurology, 18 June 2020).
SARS-CoV's zijn voornamelijk betrokken bij endotheliitis. Dit wordt in verband gebracht met het vermogen van SARS-CoV om het centrale zenuwstelsel rechtstreeks te infecteren door de bloed-hersenbarriere te ontregelen door infectie van het endotheelweefsel van de vaten. De belangrijkste route is de ACE2-receptor die tot expressie wordt gebracht op endotheelcellen. Het vermijden van de bloed-hersenbarriere of de Blood Nerve Barrier (BNB) om toegang te krijgen tot het centrale zenuwstelsel is ook mogelijk, wanneer een virus de dorsale wortelganglia en autonome ganglia binnendringt (The neurology of COVID-19 revisited: A proposal from the Environmental Neurology Specialty Group of the World Federation of Neurology to implement international neurological registries, Journal of Neurological Sciences 414 (2020) 116884).
3.2 Verspreiding via het neurale reuknetwerk
Er wordt verondersteld dat de invasie van het zenuwstelsel door SARS-CoV-2 de ademhalingsfunctie beïnvloedt door beschadiging van het medullaire cardiorespiratoire centrum (gelegen in de hersenstam). In knaagdiermodellen bleek SARS-CoV zich via de reukweg te verspreiden naar subcorticale en corticale hersengebieden. De door SARS-CoV geïnfecteerde hersenstam werpt licht op de mogelijkheid dat de aanvoerende hersenzenuwen bij de invasie betrokken zijn. Aangezien er geen SARS-CoV is gedetecteerd buiten de neuronen van geïnfecteerde hersenweefsels, lijkt het waarschijnlijk dat de infectie uit verdergelegen (perifere) zenuwen wordt ontvangen, door synaptische transmissie tussen de zenuwcellen. SARS-CoV-2 zou de reukweg kunnen binnendringen door epitheelcellen in het slijmvlies te infecteren. Olfactorische axonen, de uitlopers van reukreceptoren, passeren het zeefbeen om te eindigen in de hersenen. Dit mechanisme, waarbij een virus neuronen in de periferie infecteert om axonaal transport te gebruiken om het zenuwstelsel binnen te dringen, wordt retrograde (axonaal) transport genoemd. Opmerkelijk is de bevinding dat grote hoeveelheden ACE2 en TMPRSS2 tot expressie komen in de steuncellen van het reukweefsel, wat verklaart dat het virus zich met succes aan dit weefsel bindt.
Bulbus olfactorius-hypothalamus-hippocampus-thalamus-corticale-PAG-amygdala
De reukbol verspreidt zich naar de reukkern, amygdala, piriforme cortex, peri-amygdaloïde cortex, insula en het voorste uiteinde van de parahippocampale gyrus (Anatomy of the olfactory nerves, Nerves and nerve injuries, Chapter 18, Vol. 1: 2015, p. 273-276). De entorhinale cortex van het reukcomplex heeft uitlopers over de gehele lengte van de hippocampus. Het reuksysteem stuurt vezels rechtstreeks naar corticale gebieden, zoals de frontale kwab (Cranial Nerve I: Olfactory Nerve, Textbook of Clinical Neurology, 2007, p. 99-112). De amygdala maakt deel uit van een breed hersencomplex dat de hypothalamus, hippocampus, orbitofrontale cortex en periaqueductale grijze stof (PAG) omvat. De amygdala heeft wederzijdse verbindingen met de hypothalamus via de fornix en stria terminalis en met de PAG. Het ontvangt projecties van de prefrontale cortex (Amygdala and hypothalamus: historical overview with focus on aggression, Neurosurgery Vol. 85, Issue 1, July 2019).
De corticomediale (midden van de cortex gelegen) amygdala is verbonden met de anterieure preoptische en ventromediale kern van de hypothalamus (opmerking: de POA bevat PGD2 (prostaglandine) synthase tot expressie brengende neuronen). De centrale kern van de amygdala is verbonden met de laterale hypothalamus (zie Grey's Anatomy 2e editie, 2008 en 2010). De piriforme cortex bevat feedbackcircuits binnen de cortex en centrifugale axonen naar de ipsilaterale (zelfde zijde) reukbol, evenals verbindingen met de contralaterale (tegenoverliggende) reukweg (Olfaction and Taste, Architecture of the Olfactory Bulb, in: The Senses: a comprehensive reference vol. 4, 2008). Met name ACE2 blijkt sterk tot expressie te komen in de piriforme cortex, evenals in hypothalamische kernen, ventrikels, substantia nigra, amygdala, hippocampi en de frontale cortex
("Angiotensin-converting enzyme 2 in the brain: properties and future directions", Journal of Neurochemistry, 2008 Dec; 107(6)).
 |
| Schematische weergave van de medulla (hersenstam) |
Nervus trigeminus en de neurale weg naar het autonome systeem
De grootste hersenzenuw is de nervus trigeminus (nervus trigeminus, V (= vijfde)), die onderkaak-, maxillaire en oftalmische vertakkingen heeft. Het dient als sensorische en motorische zenuw. De trigeminuskernen bevinden zich in de hersenstam. Trigeminusneuronen ontvangen sensorische informatie van het gezichtsslijmvlies. De afferente sensorische vezels van de trigeminuszenuw zijn afkomstig van cellichamen in het ganglion van Gasser. De sensorische primaire afferenten synapsen bij het Trigeminus Brainstem Nuclear Complex (VBNC) dat door de hersenstam loopt. De vezels eindigen in de ventrale posteromediale kern (VPM) van de thalamus.
Het solitaire kanaal, gelegen in de medulla, wordt gevormd door het ganglion van de nervus vagus, glossofaryngeale en geniculaire zenuw. De solitaire kanaalkern (NST) wordt beschreven als de viscerale kern van de hersenstam. De zenuwvezels vertrokken van de NST-synaps in de laterale en paraventriculaire hypothalamische kernen om naar de insula te projecteren. De nucleus ambiguus (NA) is betrokken bij de motorische functies van slikken en spreken. Zowel de NST als de VBNC bevinden zich dicht bij het cardiovasculaire centrum in de medulla oblongata, die de hartslag reguleert door middel van zenuw- en endocriene controle.
 |
| Ligging van de drielingzenuw (nervus trigeminus) |
Conclusie
Evenals SARS-CoV-2 (2003) heeft SARS-CoV-2 neuroinvasieve capaciteiten. Het bewijs van de invasie van het centrale zenuwstelsel is aanwezig, maar er zal meer materiaal uit autopsies en biopten (afname weefsel), van beeldvormende technieken (CT-scans en MRI) moeten worden geanalyseerd om de aangerichte schade in het zenuwstelsel specifiek te beoordelen. In een aantal gevallen is er bewijs voor directe invasie van het huidige coronavirus in het zenuwstelsel; dat wordt bevestigd door detectie van SARS-CoV-2 in het hersenruggenmergvocht met RT-PCR (CSF of liquor cerebrospinalis). Het gaat bij directe CNS-invasie door het coronavirus om virale encefalitis, virale meningitis en virale endothelialitis (ontsteking endotheel weefsel, resulterend in onder meer microbloedingen in de hersenen). In andere, gevallen worden door systemische ontstekingsmechanismen of een "cytokinestorm" in reactie op SARS-CoV-2-infectie, encefalopathie, encefalitis en Kawasaki-achtige manifestaties veroorzaakt. Inflammatoire encefalitis, een hersenontsteking die wordt veroorzaakt door de ontstekingsreactie van het lichaam op SARS-CoV-2, wordt bevestigd door het hersenruggenmergvocht op pleiocytose en verhoging van eiwitten te testen. Manifestaties van het zenuwstelsel die ná infectie optreden, zijn ADEM (Acute encefalmyelitis, met verlies van de witte stof), ANE (Acute Necrotiserende Encefalopathie, hersenontsteking met necrose (wegrotten) van het hersenweefsel) en Guillain-Barré.
Waarom het onderscheid tussen directe neuroinvasie van SARS-CoV-2 of neurologische manifestaties veroorzaakt door inflammatoire mechanismen en immunologische mechanismen in reactie op SARS-CoV-2? Directe neuroinvasie, bijvoorbeeld virale meningitis, moet worden behandeld met antivirale therapie. In één geval van SARS-CoV-2-meningoencefalitis werd een patiënte succesvol behandeld met hydroxychloroquine (HCQ). Als neurologische manifestaties worden veroorzaakt door immunologische reacties, kan bijvoorbeeld Tocilizumab (IL-6-blokker) of Anakinra verbetering geven.
